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현석 반
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1 병원약사회지 (2013), 제 30 권제 5 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 30, No. 5, 471 ~ 478 (2013) 회원학술보고 비타민 B12 결핍성빈혈환자에서임상결과분석사례연구 목포대학교약학대학, 조선대학교병원내과 a Retrospective Analysis on Clinical Features of Vitamin B12 Deficiency Anemia Patients in Korea : Case Report Hong Seop Moon, Chi Young Park a College of Pharmacy, Mokpo National University, 1666 Yongsan-ro, Cheonggye-mgeon, Muan Guan, Jeonnam, , Korea Department of Internal Medicine Chosun University Hospital, 588 Seosuk-dong, Dong-gu, Gwangju, , Korea a Abstract : Vitamin B12 deficiency is a common cause of megaloblastic anemia with a variety of neuropsychiatric symptoms, and elevated serum homocysteine level in the elderly. Vitamin B12 deficiency anemia is an uncommon disease, therefore the causes and clinical findings have not been well documented in Korea since This study was to analyze the causes and clinical characteristics of vitamin B12 deficiency anemia. We retrospectively analyzed the clinical data in electronic medical records for 15 Korean patients with vitamin B12 deficiency anemia who were diagnosed during the period from January 2006 to December 2011 at the Regional University Hospital in Korea. For treatment, we gave an 투고일자 ; 심사완료일자 ; 게재확정일자 교신저자박치영 Tel: pcy@chosun.ac.kr 문홍섭 Tel: hbsmoon@mokpo.ac.kr

2 JKSHP, VOL.30, NO.5 (2013) intramuscular injection of hydroxycobalamin 1,000 μg(everyday for the first week, and once a week for the next 4 weeks, then once in 1~3 months), and used oral iron supplements for anemia with iron deficiency. Response to the therapy was evaluated by blood test and medical history hearing. The median age of the patients was 63.4 years and the male/female ratio was The initial symptoms on admission were dyspnea(80%), general weakness(80%), glossitis(47%) and neurologic symptoms(27%). Ten cases had undergone gastrectomy, one case a small bowel operation and three cases had pernicious anemia. The median hemoglobin level was 7.5 g/dl(4.9~12.1), Mean corpuscular volume fl(62.3~122.6), serum vitamin B12 level 74.9 pg/ml(54.5~96). Two case, which showed low serum ferritin level, were combined with iron deficiency anemia. The symptoms and laboratory abnormalities were normalized in 1~2 months after hydroxycobalamin treatment. No adverse side effects related to intramuscular injection are observed. We found that the gastrectomy was the common cause of vitamin B12 deficiency anemia after 2006 in Korea. All patients, who were treated by intramuscular injection of hydroxycobalamin, showed the normalized hemoglobin levels within 2 months of treatment. Initial symptoms, including dyspnea, general weakness, glossitis and paresthesia, showed an improvement within a week and subsided in a month. [Key words] Vitamin B12 deficiency anemia, Gastrectomy, Pernicious anemia 비타민 B12 결핍성빈혈은골수와소화기상피세포의 DNA 합성장애로인한세포의거대화와세포분열장애현상을나타내는질환으로거대적혈모구성골수변화, 빈혈, 범혈구감소증등의조혈기관이상과혀, 구강, 위장관점막의이상과신경학적장애를초래할수있다. 1)-3) 또한비타민 B12 결핍은흡수장애, 섭취부족, 요구량증가및이용장애등에의해서발생할수있다. 이중흡수장애가가장흔한원인이며흡수장애는위점막에서분비되는당단백질인내인자의결핍에의해서오는것으로위절제술후나악성빈혈등이이에해당한다. 3) 외국의경우는악성빈혈이가장흔한원인으로되어있으나국내의경우는위전절 제술을포함한위절제술이가장흔한원인으로생각된다. 3),4) 최근내시경과소화성궤양치료제의발달로소화성궤양의합병증에의한위절제술을받는환자가줄어들고있어서국내에서비타민 B12 결핍의원인에대한연구가필요하게되었다. 뿐만아니라위절제술후나악성빈혈에의한거대적혈모구빈혈의경우철결핍빈혈과동반되는경우도있어서검사실소견, 치료에대한반응연구가필요하다. 그리고영양결핍성빈혈의종류에는철결핍성빈혈, 비타민 B12 결핍성빈혈, 엽산결핍성빈혈이있는데저자등은국내에서최근비교적드문빈혈인비타민 B12 결핍성빈혈에관한검사와치료연구로서비

3 문홍섭 : 비타민 B12 결핍성빈혈환자에서임상결과분석사례연구 타민 B12 결핍성빈혈의원인과치료에따른임상결과를분석하였다. 국내에서도이에대한연구들이이뤄졌으나최근에이루어진연구들이없어 4)-6) 저자들은조선대학교병원에서최근 6년간비타민 B12 결핍에의한빈혈로진단된 15명의환자를후향적으로분석하여원인및검사실소견, 치료에대한반응등에대해보고하고자한다. 대상환자 2006년 1월부터 2011년 12월까지조선대학교병원에서비타민 B12 결핍에의한빈혈로진단된환자 15 명의전자의무기록 (electronic medical record ; EMR) 을후향적으로분석하였다. 모든연구자료의수집은임상시험위원회 (# , 조선대학교병원 IRB) 를통과한후에이루어졌다. 연구방법대상환자는 15례였으며빈혈의원인, 내원시임상증상, 검사실소견및치료에대한반응등을평가하였다. 비타민 B12 결핍을확진하기위해자동화된화 학발광검사방법 (electrochemiiluminessience immunoassay; ECL) 으로혈청비타민 B12를측정하여 100 pg/ml 미만을비타민 B12 결핍빈혈로진단하였다. 치료로는 hydroxycobalamin(cyanocobalamin ) 1,000 ug을첫 1주일은매일, 다음 4주간은주 1회, 이후에는 1~3달간격으로근육주사하였으며, 철결핍성빈혈이동반된경우는경구용철분제를투여하였다. 치료에대한반응은 hydroxycobalamin 근육주사를위해내원했을때시행한혈액검사와병력청취를통해서평가하였다. 연구결과 1. 진단당시환자의특성대상환자는 15례였으며남자는 11례, 여자는 4례로남자가많았다. 진단시중간연령은 63.4세 (41~78세) 였다. 증상으로는호흡곤란이 12례 (80%), 전신쇠약 12례 (80%), 설염 7례 (47%) 였고사지저린감과같은신경학적증상을호소한경우는 4례 (27%) 였다 (Table 1). Table 1. Clinical characteristics of patients with vitamin B12 deficiency (N=15) Characteristics Number % Age, median(range) 63.4(41~78) Male : Female 11 : 4 Underlying disease Total gastrectomy 5 33 % Subtotal gastrectomy 5 33 % Pernicious anemia 3 20 % small bowel operation 1 7 % Unknown 1 7 % Symptoms Dyspnea % Weakness % Glossitis 7 47 % Paresthesia 4 27 %

4 JKSHP, VOL.30, NO.5 (2013) 2. 검사실검사소견혈액검사에서중간백혈구수치는 5,434/mm 3 (2,640~9,050) 이었고, 혈색소수치는 7.5g/dl (4.9~12.1), 혈소판수치는 /mm 3 (62~342) 이었다 (Table 2). Mean corpuscular volume( 이하, MCV) 의중간수치는 fl(62.3~122.6), Mean corpuscular hemoglobin( 이하, MCH) 는 34.6 pg(16.4~46.7), Mean corpuscular hemoglobin concentration( 이하, MCHC) 는 32.8 d/dl(26.1~39.5) 이었다. 15례중 2례는 MCV가각각 62.3, 67.4fL로소구성빈혈을보였으며, 혈청 ferritin은 2.46, 9.1 ng/ ml로감소되었다 (Table 3). 5례는정구성빈혈, 8례는대구성빈혈소견을보였다. 혈청 ferritin의중간값은 ng/ml(2.46~514), 혈청 vitamin B12 중간값 74.9 pg/ml(54.5~96) 이었다 (Table 2). 범혈구감소증을보였던환자들도 5례였다. 3. 비타민 B12 결핍빈혈의원인 15례중위전절제술과위아전절제술이각각 5례 (33%) 로가장많았으며, 위전절제술을받은경우 6~10년, 위아전절제술의경우는 10~15년경과후에 Table 2. Laboratory findings at the time of diagnosis White blood cell(/mm 3 ) 5,434 Hemoglobin(g/dL) 7.5 Platelet(*103/mm 3 ) Mean corpuscular volume(fl) Mean corpuscular Hemoglobin(pg) 34.6 Mean corpuscular Hemoglobin Concentration(g/dL) 32.8 Red cell distribution width(%) 22.9 Serum iron(mcg/dl) Total iron binding capacity(mcg/dl) Serum ferritin(ng/ml) Vitamin B12(pg/mL) 74.9 Folate(ng/L) 12.8 빈혈이발생되었다 (Table 1). 악성빈혈이 3례 (20%) 였으며, 3례모두에서위벽세포에대한자가항체양성을보였고, 1례에서만내인자에대한자가항체양성을보였다 (Table 4). 그외에도소장절제술 1례, 원인을알수없는경우도 1례있었다 (Table 1). Table 3. Two cases of vitamine B12 deficiency combined with iron deficiency Hemoglobin(g/dL) Mean corpuscular volume(fl) Ferritin(ng/mL) Vitamin B12(pg/mL) Table 4. Autoimmune antibody manifestation rate in three Pernicious anemia patients Anti-parietal cell antibody positive positive positive Anti-intrinsic factor antibody negative positive negative

5 문홍섭 : 비타민 B12 결핍성빈혈환자에서임상결과분석사례연구 (nomal level) (nomal level) (nomal level) Fig. 1 In pancytopenia case, the laboratory responses after hydroxycobalamin treatment 4. 치료에대한반응 15례중모두에서 hydroxycobalamin을스케줄대로근육주사하였으며, 철결핍성빈혈이동반되었던 2례에서는 feroba 1정씩을하루에두번식전복용하였다. 범혈구감소증을보였던 5례에서혈소판과백혈구는투여 1~2주사이에정상으로회복되었으며, 15례모두에서혈색소는 1~2달사이에정상으로회복되었다 (Fig. 1). 신경학적증상을포함한호흡곤란, 전신쇠약, 설염등도대부분 1주일내에호전을보이기시작해서 1달 내에는정상을보였으며 hydroxycobalamin 근육주사와관련된부작용은관찰되지않았다. 고찰국내에서결핍빈혈의종류별빈도는철결핍성빈혈이 96.1% 로가장많고, 거대적혈모구빈혈은 3.4% 로보고되었다. 7) 거대적혈모구빈혈의원인은주로비타민 B12와엽산의결핍에의한것이다. 3) 비타민 B12를섭취하게되면위내에서 R-binder와결합한후십이지장에서소화되어비타민 B12가분리되며위벽세포에서분비되는내인자와결합하여회장에서

6 JKSHP, VOL.30, NO.5 (2013) 흡수된다. 2),3) 비타민 B12 결핍의주된원인은비타민 B12 흡수과정에서중요한역할을하는내인자결핍에의한흡수장애이다. 3) 전세계적으로비타민 B12 결핍의가장흔한원인은악성빈혈로위장점막의위축이나자가면역질환에의해위벽세포가파괴되어결과적으로내인자가생산되지않아발생한다. 3),8),9) 북유럽과미국에서는비교적흔하게볼수있으나남유럽과아시아에서는드물게발생하는것으로알려져있다. 노인에서호발하며하시모토갑상선염, 그레이브스씨병, 백반증등과같은자가면역질환이동반될수도있다. 그외에위전절제술을시행하면내인자결핍이초래되어 2~10년사이에비타민 B12 결핍빈혈이발생하기때문에비타민 B12를보충해주어야한다. 5) 위아전절제술을시행하면장내세균의과증식에의해비타민 B12 결핍이올수있으며위전절제보다발생빈도가낮으나수술 5년이후에 10% 정도발생할수있다. 10) 국내에서비타민 B12 결핍에대한정확한통계는없으나 2004년송등 4) 의보고에따르면 45명의비타 민 B12 결핍빈혈환자중위절제술이 25 례로가장 많았으며악성빈혈은 8례였다. 본연구는 2006년부터진단된환자를대상으로했으며그럼에도여전히위절제술이가장많은원인이었으며, 악성빈혈은 3 명으로유병율은송등의보고와같이 20% 를보였다. 위절제술후 7.4년정도경과후비타민 B12 결핍빈혈이발생하였다. 다른 Song 등 12) 은15년동안지역의 5개대학병원에서악성빈혈 (pernicious anemia) 진단을받은 416명의환자들중엽산결핍으로인한거대아구성빈혈환자 11명을제외한비타민 B12 결핍증을앓고있는 405명의환자를대상으로한것으로, 405명의환자중 60% 인 243명의환자가위절제술을받은환자였으며 23% 에해당하는 97명의환자가악성빈혈환자라고보고하였다. 이결과는본논문의 15명의환자중각각 5명의환자가위전절제술과위아전절제술을받은환자이며 (total 66%) 3명의환자 (20%) 가악성빈혈환자였다는점과유사한결과이다. 국내에서비타민 B12 결핍빈혈의흔한원인은위절제술을받은경우였고, 서양의경우는악성 빈혈이었다. 하지만최근에위절제술이줄어들면서그보다는악성빈혈 (Pernicious anemia) 의빈도가늘어날것으로생각되기때문에원인을잘알수없는빈혈, 혹은범혈구감소증이있는환자들에있어서, 위절제술을받은병력이없다하더라도드물기는하지만악성빈혈의가능성을염두해두고비타민 B12 결핍에대한검사의필요성이대두될수있을것으로생각된다. 또한기존의연구와원인의빈도차이가없지만추후라도이런빈도가역전이된다면어떤질환의빈도를아는것도진단및치료에중요한부분이라고판단된다. 비타민 B12 결핍빈혈은대구성빈혈이있는경우 의심해볼수가있다. 3) Mean corpuscular volume(mcv) 이 100 fl 이상인경우의심할수있으며, 110 fl 이상이면가능성이높다. 그러나철결핍빈혈이동반되는경우에있어서는 MCV가감소되는소구성빈혈로발현할수도있다. 11) 본연구에서도 2 명에서소구성빈혈로발현했고, 모두에서혈청 ferritin 수치가 10 ng/ml 이하를보였다. 드물기는하지만비타민 B12 결핍과철결핍이같이발생할수있음을유념하는것이신속한진단및치료에도움이될것으로생각된다. 백혈구와혈소판은정상이거나감소될수있다. 또한말초혈액도말검사에서다분엽호중구가관찰되면의심할수있다. 확진은비타민B12의혈중농도를측정하여 100 pg/ml이하인경우를비타민 B12 결핍빈혈로확진할수있다. 3) 악성빈혈의경우는위벽세포와내인자에대한자가항체를측정하는것이진단에도움이된다. 비타민 B12 결핍빈혈의치료는부족한비타민을보충하는것으로치료용코발라민의가장흔한형태는 hydroxycobalamin이다. 이러한결핍은일반적으로내인자의결핍으로회장에서흡수장애로일어나기때문에보통비경구로투여하게되며, hydroxycobalamin 1,000 ug을첫 1주일은매일, 다음 4주간은주 1회, 이후에는 1~3달간격으로평생근주한다. 3) 일반적으로투여 1~2일후부터환자는증상이호전되면서 1~2개월내에빈혈이정상으로회복을보인다. 내인자가결핍된경우라도섭취된비타민

7 문홍섭 : 비타민 B12 결핍성빈혈환자에서임상결과분석사례연구 B12의 1~2% 정도는단순확산에의해흡수되기때문에근육주사를거부하거나금기가되는환자에서는경구용비타민 B12를투여할수도있다. 3),6),14) 본연구에서는모든환자에서 hydroxycobalamin을근주하였으며 1~2달후에혈색소는정상화되었다. 범혈구감소증을보였던 5례에서도혈색소는 2달내에정상을보였으며, 2주내에혈소판과백혈구도정상으로회복되었다. 본연구는단일기관, 후향적연구로환자군이 15 명으로비교적작다는단점이있지만, 최근에진단된환자들을대상으로한연구로여전히위절제술을받은환자가많았으며악성빈혈도 20% 를차지하였다. 결론본연구에서는 15명의환자들중 10명 (66%) 은위절제수술을시행받았고 3명 (20%) 은악성빈혈을가지고있었다. 환자들중위절제술이가장많았고빈혈은수술후 7.4년정도경과후발생하였다 년이전에진행되었던연구들과비교해서본연구에서도비타민 B12 결핍빈혈의원인은위절제술을시행받은경우가가장많아서기존자료와큰변화가없었다. Hydroxycobalamin을투여받은모든환자에서혈색소는 1~2개월내에정상으로회복되었으며, 혈소판과백혈구도 1~2주내에정상으로회복되었다. 본연구는후향적분석으로연구환자군이 15명으로비교적작다는단점이있지만, 이연구에서는악성빈혈환자들이 20% 에해당하여비타민 B12 결핍빈혈이과거처럼드물지는않는것으로사료된다. 이는우리나라에서내시경시술의발전으로위절제수술이줄어들고, 평균수명의연장으로노인인구가증가하고있으므로, 위절제외에도비타민 B12 결핍을유발가능한자가면역질환이나위염등의다른원인이증가할수있을것으로추정되며이에대한평가가필요하다고사료된다. 그러므로향후국내에서비타민 B12 결핍빈혈의원인과임상현상에대한다양한각도의제반연구가필요하리라생각된다. 감사의말씀본논문은 2012학년도목포대학교교내학술연구비의지원 ( ) 으로연구되었으며, 이에감사드립니다. 참고문헌 1) Herbert V., Zalusky R.: Interpretations of vitamin B12 and folic acid clearance studies. J Clin Invest., 41, (1962) 2) Carmel R., Green R., Rosenblatt D.S. et al.: Update on cobalamin, folate, and homocysteine. Hematology(Am Soc Hematol Educ Program), (2003) 3) Babior B.M., Bunn H.F, Megaloblastic anemia. In: Kasper D.L., Braunwald E., Fauci A.S., et al.: Harrison's principles of internal medicine, 18th ed, New York: McGrqw Hill Co, (2012) 4) Song H.H., Kwon J.H., Kim J.H., et al.: Causes and clinical features of vitamin B12 deficiency megaloblastic anemia, Kor J Hematol, 39, (2004) 5) Chun J.M., Park N.S., Park N.H., et al., Pernicious anemia: A retrospective analysis of 22 cases, Korean J Hematol, 40, (2005) 6) Park M.R., Shim H., Oral mecobalamin treatment in cobalamin deficiency, Korean J Hematol, 39, (2004) 7) Ko Y.W., Hahn J.S., Paek C.Y., et al : A collective study on deficiency anemia in Korea. Korean J Hematol, 14, 3-40 (1979) 8) Toh B.H., van Driel I.R., Gleeson P.A : Pernicious anemia. N Engl J Med, 337, (1997) 9) Borch K., Liedberg G : Prevalence and incidence of pernicious anemia: An evaluation for gastric screening, Scand J Gastroentero,

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( )kjh066.hwp Korean J Hematol Vol. 40, No. 4, December, 2005 Original Article 악성빈혈의임상상 : 22 예의후향적분석 충남대학교의과대학 1 내과학교실, 2 진단검사의학교실 천재민 1 박남숙 1 박남환 1 윤각원 1 양영준 1 박상은 1 윤환중 1 조덕연 1 권계철 2 김삼용 1 Pernicious Anemia: A Retrospective