12 Korean J Clin Lab Sci. 2011, 43(1) : ISSN Correlation Study Between Anemias with Higher MCV and Lower MCHC Woo-Soon Choi and Hee-Sa
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1 2 ISSN Correlation Study Between Anemias with Higher MCV and Lower MCHC Woo-Soon Choi and Hee-Sang Kim Departments of Laboratory Medicine, Daejeon St. Mary s Hospital, College of Medicine, the Catholic University, Daejeon , Korea The purpose of this study was to evaluate the significance of higher than normal mean corpuscular volume (MCV) and lower than normal mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC) in 20 patients. The hemoglobin (Hb), red blood cell indices (MCV, MCH, MCHC,), red cell distribution width (RDW), serum ferritin, serum iron (Fe) and total iron binding capacity (TIBC) were measured and the transferrin saturation were calculated. 8 (90.0%) cases were categorized as chronic diseases. Chronic renal failure, malignancy, and bleeding were all related to the cases. The mean values of hemoglobin was 9.5±2.4 g/dl; the MCV was 29.0±2.8 fl; the MCH was 30.9±.0 pg; the MCHC was 3.2±0.5%; the RDW was 7.0±3.6%; serum Fe was 39±2 μg/dl; the TIBC was 29.7±08.8 μg/dl; transferrin saturation was 9.2±9.9% and ferritin was 445.5±499.6 μg/l in the patients. The WHO criteria for hemoglobin of patients confirms anemia in 8 of the 20 (90.0%) cases. Anemia of chronic disease was shown in (73.3%) cases; acute gastric ulcer with hemorrhage in (6.7%) case; iron deficiency anemia in (6.7%) case; 2 patients (3.3%) were of normal cases. There were changes in the baseline Hb level results of the 9 (95.0%) cases while no change was shown in case. As a result, diseases associated with anemia and bleeding where the MCV is higher than the normal range and MCHC is lower than normal range are considered relevant findings. Key Words : Anemia, MCV, MCHC, Hemoglobin, Bleeding 서론 빈혈의진단이나원인을조사하기위한검사로이용되 는일반혈액검사로는자동분석기로측정한적혈구지수 인 mean corpuscular volume (MCV), mean corpuscular hemoglobin (MCH), mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC), red cell distribution width (RDW) 와 혈청철 (serum iron), 총철결합능 (total iron binding capacity, TIBC), 페리틴, 트랜스페린포화도와최근에는트랜스페린 Corresponding author: Choi, Woo-Soon. Departments of Laboratory Medicine, Daejeon St. Mary s Hospital, Daejeon , Korea. Tel : woojung2@hanmail.net Received : February 20 Return for modification : 4 March 20 Accepted : 7 March 20 수용체검사등이이용되고있다 (Worwood, 997). 그중에서적혈구지수를이용한빈혈의형택학적분류에서소구저색소성빈혈에는철결핍성빈혈이, 정구성빈혈에는급성실혈, 용혈빈혈, 골수형성이상증후군, 재생불량성빈혈, 만성염증에의한빈혈, 요독중에의한빈혈, 만성간질환에의한빈혈, 점액수종에의한빈혈이있고, 대구성빈혈은비타민 B2결핍, 엽산결핍, 항암제치료, 항경련제치료인경우나타난다 ( 김등, 992; Isselbacher 등, 994; Duffy, 2000). MCV 를상승시킬수있는원인으로는만성간질환, 갑상선기능저하증, 급성실혈, 용혈성빈혈, 재생불량성빈혈, 알코올증독증등이있다 ( 임등, 997 ; Means 와 Krantz, 992). 만성질환빈혈에서는 MCV가 78 fl 이하로감소하는경우가드물며, 정상범위이다. RDW가증가하지않고, 혈청철농도는 50 μg/dl이하이며총철결합능과함께감소또는정상이다. 혈청페리틴농도는 00 ng/ml 이상인점으로감별할수있으며, 2-60 ng/ml 군에서는만성질환성빈혈로부 2
2 터철결핍성빈혈이동반되었을가능성이있다. 트랜스페린포화도는감소를보인다. 만성질환의빈혈에서혈색소 9.0 g/dl 이하는드물다. 철결핍성빈혈은 MCV 80 fl 이하이고, RDW 4.5 g/dl 이상, 혈청철이 50 μg/dl이하이며, 총철결합능은정상치보다증가하며, 혈청페리틴이보통 5 ng/ml미만이다, 혈청페리틴정상범위는 μg/dl이며남자에서여자보다높다. 급성기반응성물질로간질환및악성종양, 염증질환에서증가되므로이들질환과동반된철결핍빈혈에서는정상치를보일수있다. 트랜스페린포화도는감소한다. 트랜스페린수용체는철결핍빈혈에서증가를나타낸다. 철결핍성빈혈의가장흔한원인은출혈이며, 전연령대의남자와폐경기이후여자의철결핍성빈혈은장관계악성종양이나궤양에의한장내출혈인경우가가장많다 ( 박등, 200; 최, 2003). 철결핍성빈혈과만성질환성빈혈은검사상혈청철이낮다는공통점이있는반면, 만성질환에서발생하는빈혈은철대사장애뿐아니라적혈구생존기간단축, 적혈구조혈장애, 혈색소철분재사용의감소등다양한발병기전이있다 (Caro와 Erslev, 995; Daschner 등, 999). 원인이불분명한경우악성종양, 또는궤양으로인한장내출혈의첫징후일가능성이높다. 만성질환성빈혈은감염, 염증, 악성종양환자들에서다양한병리기전에의해발생하는빈혈로저장철이정상혹은증가하는점이특징인데, 신질환, 간질환, 내분비질환은이와는다른기전으로빈혈이발생한다 (Baer 등, 990; Baumann Kurer 등, 995). 이와같이빈혈의양상이다르며그지표중하나인적혈구지수에서 MCV가일반검사실에서이용하는정상치보다높은 96 fl이상이며, MCHC가 32% 이하인경우에대한임상증례가적고, 빈혈구분검사에이용하는적혈구형태학적관찰에어려움이있어빈혈과의상관성과그원인을알아보고자하였다. 재료및방법. 대상 2008년 0월부터 200년 3월까지가톨릭대학교대전성 모병원에의뢰된검체로 MCV 96 fl 이상, MCHC 32% 이하인환자 20례를대상으로하였다. 평균연령은남자 3명, 68 세, 여자 7명, 73세로나타났다. 정상대조군은종합검진센터수검자중 20명을대상으로후향적조사를실시하였다. 시험대상자의빈혈판정은 WHO의기준에따라혈색소가남자의경우 3 g/dl 이하, 여자의경우 2 g/dl 미만인경우로하였다. 철결핍성빈혈기준은저장철이고갈되었다고여겨지는수준을이용하였으며, 혈청페리틴이남자에서는 20 μg/l 미만, 여성인경우 0 μg/l 미만, 트랜스페린포화도가 5% 미만으로하였다. 만성질환빈혈은혈청철농도 50 μg/dl 이하, 페리틴 00 μg/l 이상, 트랜스페린포화도가 25% 미만으로선정하였다. 2. 방법모든환자에서혈색소, 헤마토크리트, 적혈구, 백혈구, 혈소판, RDW, MCV, MCH, MCHC는약 2 ml 혈액을 EDTA 튜브에채혈하여 Sysmex XE-200 (TOA Medical Electronics Co., Ltd., Kobe, Japan) 로측정하였다. 혈청철, 총철결합능은 MODULAR DPE (Hitachi Co., Tokyo, Japan), ferritin은 MODULAR E70 (Hitachi Co., Tokyo, Japan) 분석장비로 SST 튜브에채혈한혈액을검사당일원심분리하여혈청을분리한후검사하였다. 3. 대상환자의선별기준일전후결과의비교분석 MCV가높고 MCHC가낮게나타나는경우가지속적인지일시적경향인지분석하기위하여대상환자 20명의선별기준일을중심으로 3일전후내의혈액학적검사결과를비교하였다. 또한이기간중이들의수혈력을조사하여혈색소의변화와의관련성을조사하였다. 4. 통계처리통계분석은 Window용 SPSS 프로그램 (SPSS.0, SPSS Inc, Chicago, Illinoi, USA) 을이용하였다. 유의성검정은 paired T-test를이용하였다. 모든통계분석결과는유의수준 0.05 이하에서통계적으로유의하다고판정하였다. Correlation Study Between Anemias with Higher MCV and Lower MCHC 3
3 . 대상환자의기저질환 결과 대상자의기저질환을확인한결과, 만성신부전 4 례, 만성 신부전이며경막하출혈 2 례, 자궁및폐, 결장등악성종양 5 례, 뇌경색이며경막하출혈 2 례, 지주막하출혈 례, 사지 마비이며위장관출혈 례, 폐기종 례, 간경화 례, 당뇨이 며뇌경색 례, 당뇨병이며장폐색증 례, 철결핍성빈혈 례로나타났다. 전체적으로구분한결과만성질환 3 례, 만 성질환을가지고있으며출혈성질환 5 례, 출혈질환 례, 철 결핍성빈혈 례로나타났다 (Table ). 2. 정상대조군과의비교 정상대조군과의비교결과, 적혈구는환자군 7.2± /mm 3, 대조군 6.0± /mm 3 로환자군이약간높았 으나유의한차이를보이지않았다 (Table 2). 적혈구는환 자군 3.05± /mm 3, 대조군 4.67± /mm 3, 혈색소는환자군 9.5±2. g/dl, 대조군 4.3±.2 g/dl, 헤 마토크리트는환자군 30.4±6.6%, 대조군 4.6±3.%, 혈소 판은환자군 220.9± /mm 3, 대조군 253.7± /mm 3 으로모두환자군이낮은수치를보였고혈소 Table. Summery of underlined diseases of analyzed patients in this study Disease Malignant neoplasm of rectum Malignant neoplasm of cervix uteri Malignant neoplasm of colon Malignant neoplasm of bronchus and lung Intracerebral hemorrage Traumatic subdural hemorrhage, CRF Acute gastric ulcer with hemorrhage, Diplegia Cerebral infaction, DM Cerebral infaction, Traumatic subdural hemorrhage Pulmonary emphysema, tuberculosis Liver cirrhosis IDA Chronic renal failure DM, Adhesive ileus No. Total 판을제외하고매우유의한차이를보였다 (p <0.0). MCV 는환자군 99.0±2.8 fl, 대조군 89.±3.6 fl, MCH 는환 자군 30.9±.0 pg, 대조군 30.5±.6 pg 으로둘다환 자군이약간높았으며, MCV 가유의한차이를보였다 (p <0.0). MCHC 는환자군 3.2±0.5% 대조군 34.2±0.9% 로환자군이낮았으며, RDW 는환자군 7.0±3.6% 대조군 2.7±0.4% 로환자군이높았으며모두매우유의한차이를 보였다 (p <0.0). 혈청철은환자군 39.±2.9 μg/dl, 대조 군 42.6±39.7 μg/dl, 총철결합능은환자군 29.7±08.8 μg/dl, 대조군 30.3±39.0 μg/dl 로환자군이낮은수치를 나타냈으며매우유의한차이를보였다 (p <0.0). 혈청페리 틴은환자군 445.5±499.6 μg/l, 대조군 08.7±87.0 μg/l 로환자군이높았으며유의한차이를보였다 (p <0.05), 트랜 스페린포화도는환자군 9.2±9.9%, 대조군 46.5±4.5% 로환자군이낮은결과를보였으며매우유의한차이를보 였다 (p <0.0). 결과적으로적혈구와혈소판을제외한모든 검사에서유의한차이를보였다 (Table 2). 3. 대상자중빈혈의구분 20 례대상환자중빈혈지표검사를생화학적검사와혈 Table 2. Comparison of the results between test and control group (n=20, each) Items (unit) Test Group Control Group p -value WBC (0 3 /mm 3 ) 7.2±3. 6.0± RBC (0 6 /mm 3 ) 3.05± ±0.3 0 Hb (g/dl) 9.5±2. 4.3±.2 0 HCT (%) 30.4± ±3. 0 PLT (0 3 /mm 3 ) 220.9± ± MCV (fl) 99.0± ±3.6 0 MCH (pg) 30.9± ± MCHC (%) 3.2± ±0.9 0 RDW (%) 7.0± ±0.4 0 Fe (μg/dl) 39.± ± TIBC (μg/dl) 29.7± ± Ferritin (μg/l) 445.5± ± Transferrin saturation (%) 9.2± ± Correlation Study Between Anemias with Higher MCV and Lower MCHC
4 Table 3. Distribution of the patients with anemia according to WHO criteria Anemia Number (%) Anemia 3 (86.7) Iron deficiency Chronic disease 6 Undefined with chronic disease 6 Normal 2 (3.3) 청학적검사모두시행한것은 5 례이었으며, 그중에서빈 혈을나타낸경우는 3 례 (86.7%), 정상범위는 2 례 (3.3%) 로 나타났다, 생화학적및혈청학적검사기준으로철결핍성 빈혈 례, 만성질환성빈혈 6 례, 만성질환을가지고정확한 구분이되지않는빈혈 6 례로나타났다 (Table 3). Table 5. Comparison between patient s result and their after results Items Results After p -value WBC (0 3 /mm 3 ) 7.2±3. 7.0± RBC (0 6 /mm 3 ) 3.05± ± Hb (g/dl) 9.5±2. 9.9± HCT (%) 30.4± ± PLT (0 3 /mm 3 ) 220.9± ± MCV (fl) 99.0± ± MCH (pg) 30.9±.0 3.0± MCHC (%) 3.2± ± RDW (%) 7.0± ± 교에서는유의성을나타내지않았다 (Table 5). 4. 대상환자의선별기준일전후결과의비교분석 대상군 (MCV 가높고 MCHC 가낮은경우 ) 의선별기준일 을중심으로 3 일이내의혈액학적검사의전후결과를비교 분석하였다. 각환자별기준일을중심으로과거 3 일이내 의혈액학적검사결과와기준일결과와의비교에서적혈구, MCV, MCHC, RDW 가유의한차이를보였으며 (p <0.05), 혈 색소와혈소판도통계학적으로유의한차이는보이지않았 지만참조할가능성을보였다 (Table 4). 기준일을중심으로 3 일이후까지의혈액학적검사결과와기준일결과와의비 Table 4. Comparison between patient s result and their before results Items Before Results p -value WBC (0 3 /mm 3 ) 7.4± ± RBC (0 6 /mm 3 ) 3.20± ± Hb (g/dl) 9.9±.9 9.5± HCT (%) 30.± ± PLT (0 3 /mm 3 ) 203.3± ± MCV (fl) 96.3± ±2.8 0 MCH (pg) 3.0± ± MCHC (%) 32.2± ±0.5 0 RDW (%) 5.9± ± 혈색소결과치의변화대상군의선별기준일전, 후결과의비교분석에서기준일의혈색소가전결과보다수치가떨어진후다시증가한경우 (Group I) 가 8례 (40.0%) 이며, 혈색소결과는 0.3 g/dl 에서 6.3 g/dl의변화를보였다 (Table 6). 기준일전의결과와기준일의결과는변화가거의없고, 이후결과가기준일보다높아진경우 (Group II) 는 3례 (5.0%) 로 0.7 g/dl에서 3.3 g/dl의변화를나타냈다 (Table 6). 기준일전의결과에서부터점차적으로낮아진경우 (Group III) 는 4례 (20.0%) 이었으며, 기준일결과가기준일전결과보다증가한후기준일이후의결과가다시전결과와비슷한결과를보인경우 (Group IV) 가 4례 (20.0%) 로 0.3 g/dl에서 0.7 g/dl의변화를보였다 (Table 6). 결과적으로기준점의전후변화를보인경우가 9례 (95%), 변화가없는경우 (Group V) 가 례 (5.0%) 로나타났다 (Table 6). 6. 수혈력조사대상환자의수혈력조사에서, 당일및 3일전후로수혈은 9례 (45.0%), 6일전후이내로 3례 (5.0%), 개월전후 4 례 (20.0%), 2개월전후수혈을받은경우는 례 (5.0%) 로전체 7례에서수혈경력을가지고있었으며수혈을받은적이없는경우 3례 (5.0%) 로나타났다. 이중에서지속적으 Correlation Study Between Anemias with Higher MCV and Lower MCHC 5
5 Table 6. Characteristics of variation patterns of hemoglobin data within three days before, the selection day and three days after Variation patterns Criteia Difference of Hb concentration Cases (%) Group I Decrease and then increase (40.0) Group Ⅱ Rare variation and then increase (5.0) Group Ⅲ Decrease and then decrease 4 (20.0) Group Ⅳ Increase and then decrease (20.0) Group Ⅴ Rare variation (5) Total 20 (00) Table 7. History of blood transfusion in the analysed patients (%) Within 3 days Within 6 days Within month Within 2 month None Total 9 (45.0) 3 (5.0) 4 (20.0) (5.0) 3 (5.0) 20 (00) 로수혈을받은경우도 3 례로나타났다 (Table 7). 고찰 적혈구지수를이용한빈혈의형태학적분류에서, 소구저색소는철결핍성빈혈, 정구성빈혈에는급성실혈, 용혈성빈혈, 골수형성이상증후군, 재생불량빈혈, 만성염증에의한빈혈, 요독중에의한빈혈, 만성간질환에의한빈혈, 점액수종에의한빈혈이있고, 대구성빈혈은비타민 B2결핍, 엽산결핍, 항암제치료, 항경련제치료인경우나타난다 (Isselbacher 등, 994). 이와같이빈혈을구분하는데이용되는적혈구지수중 MCV가높고 MCHC가낮은경우에대한임상증례가적고, 빈혈구분검사에이용하는적혈구형태학적관찰에어려움이있어빈혈과의상관성과그원인을알아보고자하였다. WHO 기준으로혈색소수치결과에의한빈혈구분에서만성질환자는 8례 (90.0%), 출혈 례 (5.0%), 정상 례였다. 만성질환자중악성종양, 만성신부전및출혈관련질환자는모두빈혈을가지고있었다. 20례중 8례 (90.0%) 가빈혈을나타내빈혈의지표로도활용할수있음을확인할수있었다. 대상자 20례의질환을확인한결과, 만성질환은악성종양, 신장질환, 당뇨등 4례, 만성질환을가지고있으며출 혈성질환 5례, 위장관출혈 례로나타났다. 20례중생화학검사와혈청학적검사모두시행한것은 5례였으며, 그중에서빈혈을나타낸경우는 3례 (80.0%), 정상범위는 2례 (3.3%) 로나타났다, 생화학적및혈청학적검사기준으로철결핍성빈혈 례, 만성질환성빈혈 2례, 위장관출혈 례로나타나 MCV가높고 MCHC가낮은경우특정한빈혈지표로이용하기에어려움이있지만만성질환성빈혈에참고자료로활용할수는있을것을사료된다. 만성질환자의빈도가많아양등 (2000) 의연구와비교한결과, 혈색소, MCH, MCH, 혈청페리틴은비슷하였으며 MCV, RDW, 총철결합능과트랜스페린포화도는높았다. 이는특정빈혈환자를대상으로하지않고 MCV가높은환자를대상으로하여높은결과를보였을것으로생각된다. 만성질환에발생하는빈혈은철대사장애뿐아니라적혈구생존기간단축, 적혈구조혈장애, 혈색소철분재사용의감소등다양한발병기전이있다. 원인이불분명한경우악성종양, 또는궤양으로인한장내출혈의첫징후일가능성이높다 (Baer 등, 990; Baumann Kurer 등, 995). MCV를상승시킬수있는원인으로는만성간질환, 갑상선기능저하증, 급성실혈, 용혈성빈혈, 재생불량성빈혈, 알코올증독증등이있다 ( 임등, 997). 본연구만성질환자중악성종양, 만성신부전, 간질환, 출혈관련환자들이포함되어있어위내용에의한다양한발병기전에의한빈혈일가능성이크다. 6 Correlation Study Between Anemias with Higher MCV and Lower MCHC
6 정상대조군과비교결과적혈구, 혈색소, RDW, MCV, MCHC, 혈청페리틴, 혈청철, 총철결합능, 트랜스페린포화도에서유의한차이를보였다. 적혈구와혈색소는빈혈또는출혈로인해대조군에비해낮은수치로나타났으리라생각되며, 페리틴은만성질환및악성종양질환자들이있어상승하였으리라추측된다. 혈청철과총철결합능은철대사장애와적혈구생존기간단축, 적혈구조혈장애, 혈색소철분재사용의감소등의원인으로유의한차이를보였으리라사료된다. 유의한차이를보이지않은혈소판과 MCH는정상치를보였는데, 혈소판은출혈에따른기전으로유지되었으리라생각되며좀더연구가필요할것으로사료된다, MCH는혈색소와헤마토크리트의동반감소로정상으로나타났으리라생각된다. MCV가높고 MCHC가낮게나타나는경우지속적으로나타나지않고일시적으로나타나는경우가 8례 (80%), 지속적으로나타나는경우는 2례 (0%) 였다. 이는혈액학적변화가일시적으로있었을것으로예측되었으며원인을알아보고자혈액학적검사를기준결과전, 후를비교하고혈색소의변화와수혈여부를확인하였다. 일반혈액학적검사를기준전과비교한결과, 적혈구, MCV, MCHC, RDW 가유의한차이를보였으며, 혈색소도 p =0.053으로통계학적으로유의성을보이지않았지만참조할가능성을보였다. 기준전검사와비교한결과유의성을보였으며 20례중 9 례 (95.0%) 에서혈색소의변동이있는것을확인할수있었고, 수혈여부를확인한결과당일및 3일전후로수혈은 9 례, 6일전후이내로 3례, 개월전후 4례, 2개월전후수혈을받은경우는 례로전체 7례에서수혈경력을가지고있었다. 지속적으로수혈을받은경우도 3례로나타났으며, 수혈경력 7례중수혈전후비교결과에서수혈직전및수혈전 4례에서 MCV가높고 MCHC가낮았으며, 수혈후는 3례였다. 일시적으로나타난경우가 4례, 일정기간지속적으로나타난경우가 3례로나타났다. 3례의경우그기간동안지속적으로수혈을받은경우 례, 이전에지속적으로수혈받았던경우 례, 만성신부전증환자로빈혈이지속되고가끔씩수혈한경우가있는경우 례였다. 이와같은결과로만성질환을가지고있으며일시적으로나타나는경우출혈이원인일것으로사료된다. 결론적으로 MCV 가높고 MCHC 가낮은경우, 생화학적 및혈청학적검사기준으로철결핍성빈혈 례, 만성질환성 빈혈 례, 출혈에의한빈혈 례로단순빈혈지표로는유 용한결과를보였지만, 특정한빈혈지표로이용하기에는 어려움이있으며, 만성질환성빈혈에참고자료로활용할 수는있을것으로사료된다. 빈혈의원인으로는만성질환 인악성종양, 만성간질환, 출혈관련환자들이포함되어있 어다양한발병기전에의한빈혈일가능성이크다. 또한정 상수치보다 MCV 가높고 MCHC 가낮은경우일시적으로나 타나는경우가대부분으로기존만성질환성빈혈의여러가 지원인과출혈이동반되었을가능성이높은것으로사료 된다. 이로인해적혈구형태학적관찰에서도만성질환성 복합요인과실혈등에의해일시적으로나타나형태학적변 화로인해일반적인빈혈구분검사에어려움이있었으리라 생각된다. 본연구에서한계점은각검체마다적혈구형태학적검 사와질환별빈혈의직접적인원인을정확히확인하지못 하였으며, 각검체마다혈색소기준전후변화의근본원인 을알아보지못하였다. 또한빈혈의정확한원인을구분하 는지표의하나인망상적혈구와가용성트랜스페린수용체 검사를실시하지않았으며 ( 이, 2004), 무엇보다검체수가적 어각질환별연관성을알아보지못하였다. 앞으로이러한 연구를보완한다면 MCV 가높고 MCHC 가낮은경우정확한 지표설정에많은도움이되리라생각된다. 참고문헌. Baer AN, Dessypris EN, Krantz SB. The pathogenesis of anemia in rheumatoid arthritis: a clinical and laboratory analysis. Semin Arthritis Rheum. 990, 9: Baumann Kurer S, Seifert B, Michel B, Ruegg R, Fehr J. Prediction of iron deficiency in chronic inflammatory rheumatic disease anaemia. Br J Haematol. 995, 9: Caro J, Erslev AJ. Anemia of chronic renal failure. In Bertler E, Lichrman MA, Coer BS, Kipps TJ, eds. Williams Hematology. 5th ed. 995, p Daschner M, Mehls O, Schaefer F. Soluble transferrin receptor is correlated with erythropoietin sensitivity in dialysis patients. Clin Nephrol. 999, 52: Correlation Study Between Anemias with Higher MCV and Lower MCHC 7
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J KMA Special Issue Myelodysplastic Syndrome June Won Cheong, MD Yoo Hong Min, MD Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine E mail : jwcheong70@yumc.yonsei.ac.kr minbrmmd@yumc.yonsei.ac.kr
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