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연경 기
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1 CASE REPORT Korean J Obstet Gynecol 2011;54(7): doi: /KJOG pissn eissn A CASE OF VAGINAL DELIVERY IN β-thalassemia MINOR PREGNANT WOMAN Hyun-Jin Shim, MD 1, Eun-Kyu Cho, MD 1, Hye-Ji Jeon, MD 1, Mi-Ra Lee, MD 1, Yun-Sook Kim, MD 1, Dong-Han Bae, MD 1, Hui Jun Kim, MD 2 Departments of 1 Obstetrics and Gynecology, 2 Laboratory Medicine, Soonchunhyang University Cheonan Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, Cheonan, Korea The thalassemias are a group of autosomal recessive genetic disorders of hemoglobin synthesis. The thalassemias are classified into two main varieties, α- and β-, depending on which of the adult globin chain is produced in reduced amounts. The β-thalassemia is the homozygous and heterozygous state, and common in the Mediterranean region. Homozygous β-thalassemia is usually associated with severe anemia. β-thalassemia minor, the heterozygous state, is characterized by hypochromia, microcytosis and an elevated of HgA 2. No treatment is required for thalassemia minor, but it is important to exclude iron deficiency anemia and postpartum genetic counseling. Recently, β-thalassemia minor keeps rising steadily in Korea due to the increase in international marriges. Recently we have experienced a vaginal delivery in a β-thalassemia minor Vietnam woman associated with mild anemia. We describe this case with a brief review of the literature. Keywords: β-thalassemia; Anemia; Delivery Thalassemia는혈색소를구성하는성분인글로빈의합성장애로생기는상염색체열성의유전성용혈성빈혈을일으키는질환이다. 사람에서가장흔한유전질환의하나인 thalassemia는 1925년 Cooley와 Lee 에의해처음기술되었으며지중해연안을중심으로동남아전역에걸쳐분포를이루고있다 [1]. α-thalassemia는 α-globin 합성감소에기인하며, β-thalassemia는 β-globin 합성장애로생긴다. Cooley s 빈혈은주로 thalassemia major로서양측 β-globin 유전자가영향을받는 homozygous형이며심한빈혈을초래한다. 그러나 heterozygous형인 minor는임상증상및빈혈은경미하지만, HgA 2 의증가가뚜렷하다. 우리나라에서는 1988년 Gu 등 [1] 에의해처음으로증례보고가있은후계속증례보고가있어왔고, 1996년 Park 등 [2] 에의해돌연변이의염기서열에대한보고가있었으나, 아직임신부에서의보고는없었다 [2-5]. 임신중에는생리적인현상으로빈혈이생길수있는상황으로, 철분투여에도반응하지않는임신부의소구성저색소성빈혈에서단순히임신에의한생리적인빈혈로간과하지말고, 특히동남아에서이주해온임신부의빈혈인경우감별진단으로 thalassemia를고려하여혈청철과 ferritin의검사가필요하며, 가족력등의면밀한조사로보인자검사와유전상담이필요하다. 저자들은최근한국남성과결혼한경도의빈혈을동반한 β-thalassemia minor 베트남여성에서의분만을경험하였기에간단한문헌고찰과함께보고하는바이다. 환자 : 풍 O 찬 (24세, 베트남인 ) 산과력 : , 3년전한국인과결혼하여 2년전본원에서임신 39 주에 3.2 kg의남아를질식분만하였고, 남아는정상적인성장을보이고있다. 월경력 : 14세에초경을시작하여 28일주기로규칙적이고기간은 7일이었으며, 양은중등도이었고월경통은없었다. Received: Revised: Accepted: Corresponding author: Yun-Sook Kim, MD Department of Obstetrics and Gynecology, Soonchunhyang University Cheonan Hospital, Bongmyeong-dong, Cheonan , Korea Tel: Fax: drsook@schmc.ac.kr This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright Korean Society of Obstetrics and Gynecology 381

stain, 360). (B) The magnifi cation view of the peripheral blood smear showed target cells (arrow) (Wright stain, 1,000). 주소및현병력 : 임신부는첫아이임신 34주에교정되지않는혈색소 7.

2 KJOG Vol. 54, No. 7, 2011 A B Fig. 1. (A) The peripheral blood smear of the patient showing microcytic, hypochromasia with hypochromic central pallor (arrowhead), severe anisopoikilocytosis, coarse basophilic stipplings (arrow) (Wright stain, 360). (B) The magnifi cation view of the peripheral blood smear showed target cells (arrow) (Wright stain, 1,000). 주소및현병력 : 임신부는첫아이임신 34주에교정되지않는혈색소 7.5 g/dl로측정되는중등도의빈혈로개인의원에서 β-thalassemia minor 진단받은후본원전원되어본원추적관찰중임신 39주에 3.2 kg의남아를질식분만하였고, 수혈과철분제투여등의치료는시행하지않았다. 두번째임신 27주에다시본원외래방문하였다. 초음파에서태아는주수에맞는성장을보이고있었다. 규칙적인산전검사에서 8.0 g/dl의경한빈혈외이상소견없었다. 임신중빈혈에대한특별한치료나추가검사는필요치않아시행하지않았다. 임신 40주에 5분간격의규칙적인자궁수축있어분만위해입원하였다. 과거력 : 환자는외상의기왕력, 고혈압, 임신중독, 자가면역질환, 혈전의기왕력, 약물복용력전혀없었다. 가족력과수술력 : 환자는 2녀 2남의장녀였고, 본인이외에여동생이빈혈소견이있고, 다른가족은이상소견없다고하였다. 신체검사소견 : 내원당시신체검진에서혈압 120/80 mm Hg, 맥박 84회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.8 o C였고의식은명료하였다. 흉부소견에서호흡음은깨끗하였고, 심박동은규칙적이었으며, 심잡음은들리지않았다. 내진검사에서두위, 자궁경부는 3 cm 개대, 70% 의숙화, 아두하강정도는 0, 양수는파수되지않은상태였다. 검사실검사소견 : 입원당시혈액검사에서총적혈구수는 / μl ( 정상범위, /μl), 혈색소 8.5 g/dl ( 정상범위, g/dl), 적혈구용적률 26.6% ( 정상범위, %) 로감소되어중등도의빈혈소견보였다. 백혈구, 혈소판수치는정상이었다. MCV 61.6 fl ( 정상범위, fl), MCH 19.7 pg ( 정상범위, pg), MCHC 32 g/dl ( 정상범위, g/dl), 그리고망상적혈구는 1.8% ( 정상범위, %) 이었다. 말초혈액도말검사 (peripheral blood smear) 에서적혈구는중등도의소구성저염색성빈혈과경도의타원적혈구, 표적세포, 눈물방울세포, 그리고호염기성반점이관찰되었고, 중등도의 이형적혈구증가를보였다 (Fig. 1). 혈청생화학검사에서 urea nitrogen 6.1 mg/dl ( 정상범위, mg/dl), creatinine 0.4 mg/dl ( 정상범위, mg/dl), protein 6.7 g/dl ( 정상범위, g/dl), AST 22 IU/L ( 정상범위, 0-40 IU/L), ALT 13 IU/L ( 정상범위, 0-40 IU/ L), total bilirubin 0.2 mg/dl ( 정상범위, mg/dl) 은모두정상범위이었다. 혈청철 40 μg/dl ( 정상범위, μg/dl) 로감소, 총철결합능 571 μg/dl ( 정상범위, μg/dl) 로증가, 혈청 ferritin 8.36 ng/ml ( 정상범위, ng/ml) 로감소소견보였다. 혈색소전기영동검사에서 HbA 1 88% ( 정상범위, %) 로감소, HbA 2 4% ( 정상범위, %) 로증가, Hb F는 0.2% ( 정상범위, 2% 이하 ) 로정상범위였다. DNA 염기서열을조사한결과이형접합체로두번째 intervening sequence의염기가 G A로치환되어있었고, codon 17번의 AAG TAG 로치환되어단백질합성이이부위에서미완성상태로정지하는잠재성돌연변이 (nonsense mutation) 가동반되어있어 β-thalassemia minor로최종진단되었다. 복부초음파에서비장은정상크기였고, 환자가원치않아골수흡입천자는시행하지않았다. 가족검사소견 : 여동생은빈혈있으나정확한검진은하지않았고, 베트남에살고있어본원에서검진을시행하지못했다. 첫째아이는빈혈이나다른이상소견없이잘자라고있었고, 말초혈액도말검사는시행하지못했다. 분만및경과 : 입원 4시간후 3.65 kg의남아, Apgar score 9/10을분만하였다. 분만중실혈과자궁수축부전에대비하여분만후충분한자궁수축제를투여하였고, 조심스럽게분만을시행했다. 실혈은거의없었다. 분만후환자, 보호자에게 β-thalassemia minor 보인자선별에대한설명을하고, 동의를받은후시행한신생아혈액검사에서빈혈은없었고, 환자, 보호자원치않아말초혈액도말검사는시행치못했다. 분만후특이소견없이퇴원하였고, 신생아는현재분만 6개월째로문제없이잘 382

3 Hyun-Jin Shim, et al. β-thalassemia minor in pregnancy 자라고있다. 환자, 보호자영아에게빈혈증상이있거나, 영아어느정도성장이이루어진후말초혈액도말검사와전기영동검사시행여부를결정하기로했다. Thalassemia는다양한유전자이상으로인하여적혈구를구성하는글로빈폴리펩티드사슬들의합성에이상을일으켜혈색소의양적인변화를유발하게되며상염색체열성유전양상을띠는것으로알려져있다. 처음보고된증례에서는빈혈, 비장종대와뼈의이상이특징이라고하였으나, 현재는다양한임상증상을나타내는것으로알려져있다 [1]. Thalassemia는전세계적으로가장흔한유전이상으로간주되고있으나, 지역에따라발생빈도가달라서지중해연안, 중동, 인도, 미얀마와남부아시아에서높은발생빈도를보이고있다 [6]. Gene cloning 과 DNA 염기서열분석에대한기술의발전으로 thalassemia의분자생물학적병태생리가많이밝혀졌는데, α-thalassemia는 α-globin 합성감소에기인한다. 이에반해, β-thalassemia 증후군은주로유전자내의하나혹은몇개의염기들이치환혹은소실되어나타나며, 그임상양상의다양성은글로빈유전자의다양한돌연변이에의해생긴다. 임상적으로증상의심한정도에따라 thalassemia major, thalassemia intermedia, thalassemia minor로분류하며, 유전되는인자의양상에따라 homozygotes와 heterozygotes로분류한다. β-thalassemia major 의경우에는 Cooley s anemia라고하여동형접합체에서발생하며, 심한빈혈과골격이상, 그밖에심낭염, 수혈로인한심장근육의헤모시데린침착에의한심부전, 간경화가발생하는등예후가매우불량하다. Intermadia의경우는 major와치료반응도에따라구분하는데, 빈혈이덜심하고, 성인시까지증상이없는경우도많으며, 치료도수혈이반드시필요하지는않으며, 수혈을하더라도수혈의간격이수개월정도로매우드물때진단이된다. Minor는증상도거의없고혈색소도정상인보다약간낮아발견되기가어렵다 [7]. 상기환자의경우도임신부가아니었으면진단이안되었을가능성이매우높다. 임신초기산전검사에서중등도의빈혈보여경구철분제로치료하였으나, 전혀수치의변화가없어내과에서말초혈액도말검사후이상소견보여, 혈색소전기영동검사결과 HbA 2 증가소견있어최종진단이되었다. β-thalassemia minor의말초혈액검사에서는소구성저염색성의적혈구와표적세포가많이보이는심한변형적혈구증및굵은호기성반점이나타나며, 혈색소의저하정도에비해형태변화가심한특징을나타낸다. 그러나이와같은소구성저염색성의적혈구를보이면서도거의정상에가까운혈색소를유지할수있는것은비효율적인적아구생성이경미하고적혈구가거의정상적인수명을가지며, 총적혈구수자체가증가되기때문이다. 본증례의임신부에서도말초혈액검사에서는표적세포가많이보이는심한변형적혈구증및굵은호기성반점이나타내었으나, 혈색소는 8.5 g/dl로경한빈혈을보였고, 총적혈구수는 /L로정상범위였다. β-thalassemia major의경우는임상증상으로빈혈이심하여쉽게진단될수있으나, minor의경우는임상증상도거의없고혈색소도정상인보다약간낮은정도이므로거의무증상으로지내는수가많다. β-thalassemia minor의경우혈색소의전기영동에서 HgA 2 가 3.5% 에서 8% 까지정상보다증가하며, HbF는약 50% 에서만증가를보일수있다 [8]. 본증례에서도처음에는임신에의한철결핍성빈혈을의심했으나, 철분치료에반응이없고, 혈청철이 40 μg/dl로약간감소해있어, 확진위해시행한혈색소정기영동검사에서 HbA 2 가 4% 로증가되어최종진단이되었으며, HbF의증가는없었다. HgA 2 가증가하는이유는 β-globin합성저하로 HbA의감소에따른상대적인증가도있으나, β-globin의돌연변이유전자로인한 δ-globin의절대적증가에도기인한다. 그러나, β-thalassemia minor가있는경우증가되어야할 HgA 2 가철결핍성빈혈에의해저하되는수도있으므로주의해야한다. Thalassemia의분자유전학적병리를보면돌연변이에의해유전자를조절하거나발현하는데변화가생겨 mrna의생산이감소하고, 이는글로빈의생산감소를초래한다. 돌연변이의유형에는전사이상, RNA조절이상, RNA절단에영향을미치는돌연변이, 해독이상, 유전자소실이있다. Thalassemia에서발견되는유전자의돌연변이양상은발생빈도와마찬가지로종족간의차이가있어지역이나종족간에흔한유전자의유형도다르게보고되고있다 [9,10]. 세계적으로 β-thalassemia 유전자는 3% 정도로분포한다고알려져있고 [6], 최근중국의한연구에의하면중국의경우 3.36% 로보고하였으나 [11], 아직국내에서의연구는매우미진한상황이다. β-thalassemia에서 100가지이상의다른돌연변이의유형이알려져있지만, 한종족이나한지역에서는 5-6개의돌연변이가전체의 90% 이상을차지한다고한다. 그동안국내의보고에서도 codon 17의 AAG TAG, initiation codon ATG AGG, IVS-I-130 G C, codon 121 GAA TAA가가장많이보고되었다 [1-4]. 상기증례의경우에도베트남인이기는하나그동안국내의연구에서가장많은것으로알려진돌연변이형인 codon 17의 AAG TAG 을가지고있었다. 아직까지국내의 β-thalassemia의빈도는 % 미만일것으로보이지만, 상기돌연변이형의경우베트남인뿐아니라 β-thalassemia 한국인에서가장많이발견된돌연변이로앞으로많은연구가필요하다 [12]. 치료는대개가증상을완화시키기위한것으로 β-thalassemia major 의경우는정기적인수혈과이로인한과도한철분침착을막기위하여철분제거제인 deferiprone를사용하거나 neocytopheresis를통하여어린적혈구들만모아수혈하여용혈을방지하는방법도있으며, 비장제거등도도움을줄수있고, 골수이식이나유전자치료등도시도되고있다 [13-15]. 이제더이상우리나라는단일민족국가가아니며, 베트남, 캄보디아, 방글라데시와중국등많은이주여성들이한국남성과결혼을하여다문화가정을이루며 2세를출산하고있다. 그동안의연구를볼때민족이나지역간의빈도의차이는있으나, thalassemia 증후군의분포는세계적이라생각되며, 우리나라에서도소구성저색소성빈혈의감별진단으로 thalassemia를고려해야한다. 더욱이임신중에는생리적인현상 383

4 KJOG Vol. 54, No. 7, 2011 으로빈혈이생길수있는상황으로, 철분투여에도반응하지않는임신부의소구성저색소성빈혈에서단순히임신에의한생리적인빈혈로간과하지말고, 특히동남아에서이주해온임신부의빈혈인경우감별진단으로 thalassemia를고려하여혈청철과 ferritin의검사가필요하며, 가족력등의면밀한조사로보인자검사와유전상담이이루어져야한다. 다행히특별한치료는필요하지않으나, 가족검사와분만후유전상담을통해보인자추적에의한선별검사와더불어유전자분석이필요하다. 일반혈액검사에서적혈구소구성저색소증환자를선별한후 MCV와혈청 ferritin을검사한후혈색소전기영동과정량을정량검사를권장한다 [12]. 최근저자들은최근한국남성과결혼한경도의빈혈을동반한 codon 17의 AAG TAG 의돌연변이를가진 β-thalassemia minor 베트남여성에서의분만을경험하였기에간단한문헌고찰과함께보고하는바이다. References 1. Gu MS, Lee HS, Ahn YM, Cho HI, Kim JG, Kim SI. A case of ß- thalassemia minor. Korean J Clin Pathol 1998;8: Park HS, Park SS, Lee YJ, Yun GY, Joo SI, Cho HI. The study of β-thalassemia mutation of Korean. Korean J Clin Pathol 1996;16: Kim JH, Jang JS, Lee YY, Kim IS, Jeong TJ, Choi IY, et al. A case of beta-thalassemia minor. Korean J Hematol 1991;26: Lee NY, Cho HI, Kim SI, Kim BK, Oh BY, Hattori Y. A family case of beta-thalassemia minor and hemoglobin Queens: alpha 34 (B15) Leu-Arg. J Korean Med 1992;7: Lee JH, Shin HC, Yang SH, Park SY, Kim BG, Kim NK, et al. Two Korean familial cases of β-thalassemia minor. J Korean Med 1994;46: Viprakasit V, Lee-Lee C, Chong QT, Lin KH, Khuhapinant A. Iron chelation therapy in the management of thalassemia: the Asian perspectives. Int J Hematol 2009;90: Kyriacou K, Michaelides Y, Senkus R, Simamonian K, Pavlides N, Antoniades L, et al. Ultrastructural pathology of the heart in patients with beta-thalassaemia major. Ultrastruct Pathol 2000;24: Tadmouri GO, Yüksel L, Başak AN. HbS/beta(del)-thalassemia associated with high levels of hemoglobins A2 and F in a Turkish family. Am J Hematol 1998;59: Broquere C, Brudey K, Harteveld CL, Saint-Martin C, Elion J, Giordano PC, et al. Phenotypic expression and origin of the rare beta-thalassemia splice site mutation HBB:c G>T. Hemoglobin 2010;34: Han JY, Kim TG, Kim KH, Kim IH, Lee EY, Cho GJ, et al. A Korean family with thalassemia intermedia due to co-inheritance of triplicated alpha-globin genes (alphaalpha/alphaalphaalphaanti 3.7) and beta-thalassemia trait (IVSII-1 G->A). Korean J Hematol 1999;34: Huang H, Xu L, Lin N, Xu J, He D, Li Y, et al. A new betathalassemia deletion mutation [codon 36 (-C)] observed in a Chinese woman. Hemoglobin 2010;34: Yang SE, Park CJ, Nah J, Min WK, Chi HS. Hematologic characteristics and hemoglobin fraction analysis by high performance liquid chromatogaphy in patients with hypochromic microcytosis: trials for detection of beta-thalassemia. Korean J Lab Med 2005;25: Caocci G, La Nasa G, d Aloja E, Vacca A, Piras E, Pintor M, et al. Ethical issues of unrelated hematopoietic stem cell transplantation in adult thalassemia patients. BMC Med Ethics 2011;12: Eckardt S, Leu NA, Yanchik A, Hatada S, Kyba M, McLaughlin KJ. Gene therapy by allele selection in a mouse model of betathalassemia. J Clin Invest 2011;121: Kumar P, Woon-Khiong C. Optimization of lentiviral vectors generation for biomedical and clinical research purposes: contemporary trends in technology development and applications. Curr Gene Ther 2011;11:

5 Hyun-Jin Shim, et al. β-thalassemia minor in pregnancy β-thalassemia minor 임신부에서의분만 1 예 순천향대학교의과대학 1 산부인과학교실, 2 진단검사의학과심현진 1, 조은규 1, 전혜지 1, 이미라 1, 김윤숙 1, 배동한 1, 김휘준 2 Thalassemia는혈색소를구성하는글로빈의합성장애로생기는상염색체열성유전성용혈성빈혈이다. 양이감소한글로빈의이름에따라 α와 β로나누고, β-thalassemia는동형과이형으로분류되며, 지중해연안에가장흔히분포한다. β-thalassemia major는 homozygous 로심한빈혈을초래하지만, minor는 heterozygous로경도의빈혈과적혈구모양의변화를보이며, 90% 이상에서 HgA 2 의증가를보인다. 특별한치료는필요하지않으나, 임신중소구성적아구성빈혈의원인으로고려해야하고, 분만후유전상담을통해보인자추적에의한선별검사가필요하다. 최근국제결혼의증가로꾸준히보고가증가하고있다. 저자들은최근한국남성과결혼한경도의빈혈을동반한 β-thalassemia minor 베트남여성에서의분만 1예를경험하였기에간단한문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : β-thalassemia minor, 빈혈, 분만 385

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<30312DC1A4BAB8C5EBBDC5C7E0C1A4B9D7C1A4C3A52DC1A4BFB5C3B62E687770> Journal of the Korea Institute of Information and Communication Engineering 한국정보통신학회논문지(J. Korea Inst. Inf. Commun. Eng.) Vol. 19, No. 2 : 258~264 Feb. 2015 ID3 알고리즘 기반의 귀납적 추론을 활용한 모바일 OS의 성공과 실패에 대한