대한진단검사의학회지 : 제 25 권제 1 호 2005 Korean J Lab Med 2005; 25: 14-9 진단혈액학 유아의철결핍진단지표로서의적혈구혈색소량 신수 장주영 1 김종성 2 노은연 윤종현 서울대학교보라매병원진단검사의학과, 소아과 1, 가정의학과 2 Iron

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연홍 탄
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1 대한진단검사의학회지 : 제 25 권제 1 호 2005 Korean J Lab Med 2005; 25: 14-9 진단혈액학 유아의철결핍진단지표로서의적혈구혈색소량 신수 장주영 1 김종성 2 노은연 윤종현 서울대학교보라매병원진단검사의학과, 소아과 1, 가정의학과 2 Iron Deficiency and Hemoglobin Content of RBC in Infants Sue Shin, M.D., Ju Young Chang, M.D. 1, Jong Seung Kim, M.D. 2, Eun Youn Roh, M.D., and Jong-Hyun Yoon, M.D. Departments of Laboratory Medicine, Pediatrics 1, and Family Medicine 2, Seoul National University Boramae Hospital, Seoul, Korea Background : Iron deficiency is one of the commonest nutritional diseases in young children, which influences cognitive performance and motor development. For the diagnosis of iron deficiency in infants, we evaluated several parameters obtained during the test of routine complete blood count. Methods : A total of 192 full-term infants were studied. They were aged from 6 to 12 months, who visited Boramae Hospital from Aug 2002 to Oct 2004 according to their routine check up schedules. Venous blood was drawn to determine hemoglobin, mean corpuscular volume, mean corpuscular hemoglobin, hemoglobin content (CH), hemoglobin content of reticulocyte and red cell distribution width (RDW) using ADVIA 120 (Bayer Diagnostics, NY, USA). For iron status, iron, total iron binding capacity and ferritin were determined. The normal, iron deficiency, and iron deficiency anemia groups were defined on the basis of Hb level of 11 g/dl, transferrin saturation of 20%, and/or ferritin level of 12 g/l. Results : The significant predictors of iron deficiency state were CH (P<0.001) and RDW (P=0.035). Infants with CH 26 pg could be diagnosed as having an iron deficiency state with 80% sensitivity and 86% specificity. Conclusions : CH can be used as a new parameter to diagnose an iron deficiency state in infants with the advantage of cost saving and avoiding additional blood sampling. However the reference range should be established before clinical testings and the parameter should be generalized to other automatic analyzers. (Korean J Lab Med 2005; 25: 14-9) Key Words : Iron deficiency, Infant, Hemoglobin content 서 철결핍성빈혈은전세계인구의 15-20% 로추정될만큼가장흔한영양결핍증중하나이다 [1]. 유아, 학령전기소아, 가임기여성에서철결핍증이많은데, 특히유아기에발생하는철결핍성빈혈은 접수 : 2004년 11월 10일접수번호 : KJLM1813 수정본접수 : 2005년 1월 13일교신저자 : 윤종현우 서울시동작구신대방동 425 서울대학교보라매병원진단검사의학과전화 : , Fax: slice@hitel.net * 본연구는 2003 년도서울대학교보라매병원임상공동연구비 ( ) 의지원에의해이루어진것임. 론 뇌와신경계의발달에영향을미쳐인지능력장애와운동발달장애를유발할수있다 [2]. 철결핍성빈혈로인해유발되는발달장애는철보충으로회복될수도있지만 [3], 쥐를대상으로한실험에서출생기를전후하여빈혈없이철결핍상태가지속되었을때운동발달에기능적인변화가있음이보고되었다 [4]. 빈혈없는철결핍상태는철결핍성빈혈보다 2-5배많다고알려져있으므로, 유아기의철결핍성빈혈의진단과더나아가서철결핍상태의조기진단을통한철보충은국민보건에있어매우중요한일이다 [5]. 생후 6개월에서만 5세까지의빈혈은혈색소 11 g/dl 미만으로정의되며, 체내철상태의평가는 ferritin, iron, total iron binding capacity (TIBC), transferrin saturation (Tfsat), transferrin 수용체, 적혈구 protoporphyrin 등의여러지표들을이용하게된 14

2 유아의철결핍진단지표로서의적혈구혈색소량 15 다. 혈청 ferritin은체내저장철을대변하며 12 g/l 미만인경우는철결핍을의미하지만 [5], 생후 6개월에서 4년사이에최저점을이루며소아에서계속낮은수치를유지하므로소아에서 ferritin 만을철결핍의지표로이용하는것은부적절하다 [6]. 또한 ferritin 은급성염증반응물질로서증가하므로열성질환이동반될때에는철결핍과상관없이정상수치를보일수있다. 이러한경우는 C- reactive protein (CRP) 검사를통해열성질환으로인한 ferritin 수치의증가를의심할수있지만, CRP에비하여혈청 ferritin의반감기가길기때문에 CRP가정상치라도감염을완전히배제할수는없다. 적혈구 protoporphyrin은기능적인철결핍상태, 즉가동성철이부족한경우에증가하지만염증, 납중독, 용혈성빈혈에서도증가할수있다 [7]. 혈청 transferrin 수용체는조직으로의철공급이감소하면증가하는데, 염증반응에영향을받지않는장점이있지만용혈성빈혈등과같이 turnover가빠르거나, 적혈구조혈이증가하는경우에도증가한다 [8]. 혈청 Tfsat이 16% 미만인경우가철결핍성빈혈의기준이지만 iron은일중변이가심하며 transferrin은음성염증반응물질임을고려해야한다. 이와같이어떠한하나의지표도단독으로철결핍을진단하기에는부족하므로, 체내철상태는여러지표를종합하여평가해야한다. 그러나유아에서는이러한검사를시행하는데많은비용이들뿐아니라충분한검체차체를얻기가매우어렵다. 만약일반혈액검사를수행할때얻어지는적혈구지표가철결핍진단에유용하다면, 유아에검체부족및추가적인비용문제없이진단에도움이될것이다. 자동화혈액분석기 ADVIA 120 (Bayer Diagnostics, Tarrytown, NY, USA) 에서는 cellular hemoglobin content (CH) 라는수치를제공한다. 적혈구 / 혈소판채널에서세포를등용적의구형으로변환한후고정하여유세포분석기원리로측정하면 low angle scatter는세포의용적으로, high angle scatter는세포당혈색소농도로변환되는데여기에서 CH가구해진다. 이러한원리가망상적혈구에적용되어나온수치가 reticulocyte hemoglobin content (CHr) 가되며, 최근 CHr은소아, 신장투석환자등여러집단을대상으로철결핍진단및치료지표로보고되고있다 [9]. 이에본연구에서는한국인유아를대상으로 ADVIA 120 (Bayer Diagnostics) 을이용하여 CHr 및 CH를다른적혈구지수와함께분석하여철결핍진단에유용한지표인지를확인하고자하였다. 없는가벼운상기도감염을주소로내원하였다. 부모의동의하에간염항체검사, 혈액형검사를실시하는동시에철등빈혈상태평가를위한검사를시행하였다. 2. 방법일반혈액검사를위해 potassium ethylenediaminetetraacetic acid (K 2 EDTA) tube에정맥혈을채혈하여실온 4시간이내에분석하였다. ADVIA 120을이용하여적혈구지수중 mean corpuscular volume (MCV), mean corpuscular hemoglobin (MCH), CH, red cell distribution width (RDW), CHr값을구하였다. 철상태평가를위하여 iron, TIBC 및 CRP를 Hitachi 7600 (Hitachi, Tokyo, Japan) 으로검사하였고, ferritin은 CobraII gamma counter (Packard Instruments, IL, USA) 를이용하여 radioimmunoassay법으로측정하였다. 전체 192명의유아를혈색소, ferritin, Tfsat을기준으로정상군 (group A), 철결핍군 (group B), 철결핍성빈혈군 (group C) 으로분류하였다. 철결핍성빈혈군은혈색소 11 g/dl 미만이면서 ferritin이 12 g/l 미만이거나 Tfsat이 20% 미만으로정의하였고 [10], 철결핍군은혈색소 11 g/dl 이상이면서 ferritin이 12 g/ L 미만이거나 Tfsat이 20% 미만으로정의하였으며 [9], 혈색소 11 g/dl 이상이면서철결핍군이아니면정상군으로분류하였다. 3. 통계분석세군의혈액학적지표의비교를위한통계분석은 one-way ANOVA 분석을시행하였고, 철결핍혹은철결핍성빈혈의진단유용성을위해서는집단간 t-test 혹은 Wilcoxon tests를시행하였다. 적정지표의산출을위해 ROC (receiver operating characteristic) curve를그려서 AUC (area under the ROC curve) 를비교하고, 적절한민감도와특이도를위한 optimal cutoff를산정하였다. 진단적일치도의평가에는 kappa 계수를이용하였다. 진단의예측변수확인에는 multiple stepwise regression을이용하였다. 결과 대상및방법 1. 대상 2002년 8월부터 2004년 10월까지보라매병원소아과에내원한월령 6개월에서 12개월인유아를대상으로검체를채취하였다. 이들은모두만삭분만아였으며대부분이예방접종및성장발달검진을위해정기적으로내원하던건강한유아였고, 일부는발열이 대상군인 192명유아의평균연령은 9개월이었으며, 여아가 86명남아가 106명이었다. 월령에따른성별분포의차이는없었다 (P= 0.38). 철상태에따라분류했을때정상군이 109명, 철결핍군이 42명, 철결핍성빈혈군이 41명이었다 (Table 1). 1. 정상대철결핍상태 (group A vs. B+C) 빈혈을포함한철결핍상태를정상과구별하고자할때 MCV,

3 16 신수 장주영 김종성외 2 인 MCH, CH, RDW 및 CHr 은두집단간에유의한차이를보였다 (P<0.001). CH 의 AUC (0.91) 는 CHr 의 AUC (0.83) 와비교했을 때통계적으로유의한차이를보였다 (Fig. 1). CH, MCH, MCV, RDW 및 CHr 각각의 kappa 계수는 0.705, 0.705, 0.591, 및 0.534로 CH와 MCH의진단일치율이가장높았다 (Table 2). 철결핍상태를진단하는 CH의 optimal cutoff는 25.5 pg 이하 Table 1. Age/sex and iron status of the studied 192 infants Group* 6 mo 7 mo 8 mo 9 mo 10 mo 11 mo 12 mo A. normal (n=109) B. iron deficiency (n=42) C. IDA (n=41) Total (male:female) (5:1) (8:3) (25:21) (44:43) (9:9) (3:4) (12:5) Sensitivity Specificity CH AUC 0.91 CHr AUC *Group A includes infants with Hb 11 g/dl, but excluding group B; Group B includes infants with Hb 11 g/dl and ferritin<12 g/l or transferrin saturation<20%; Group C includes infants with Hb<11 g/dl and ferritin <12 g/l or transferrin saturation<20%. Abbreviation: IDA, iron deficiency anemia. Fig. 1. Comparison of receiver operating characteristic curves to diagnose an iron deficiency state (iron deficiency and iron deficiency anemia) in infant. Abbreviations: AUC, area under the ROC curve; CH, hemoglobin content; CHr, reticulocyte hemoglobin content. Table 2. Hematological parameters for the diagnosis of iron deficiency state Normal* (n=109) Abnormal*, (n=83) AUC Optimal cutoff Sensitivity (%) Specificity (%) Kappa score CH (pg) 27.3 (1.2) 23.6 (3.0) MCV (fl) 77.6 (3.5) 70.8 (6.1) RDW (%) 13.3 (0.8) 15.0 (1.7) 0.84 > CHr (pg) 30.0 (1.8) 26.5 (3.4) MCH (g/dl) 26.8 (1.2) 23.4 (2.7) *All data are presented as mean (SD). The abnormal group includes both patients with iron deficiency and iron deficiency anemia. The data didn t show normal distribution. Abbreviations: AUC, area under the ROC curve; CH, hemoglobin content; MCV, mean corpuscular volume; RDW, red cell distribution width; CHr, reticulocyte hemoglobin content; MCH, mean corpuscular hemoglobin. CH (pg) Sens: 80% Spec: 86% 25.5 Sens: 72% Spec: 96% CHr (pg) Sens: 70% Spec: 81% 28.3 Sens: 65% Spec: 87% Iron Deficiency State (n=83) Normal (n=109) A 18 Iron Deficiency State (n=83) Normal (n=109) B Fig. 2. The distribution plots of red blood cell hemoglobin content (A) and reticulocyte hemoglobin content (B) in iron deficiency state (iron deficiency and iron deficiency anemia) vs normal infants. Solid lines represent the optimal cutoff, and dotted lines represent the cutoff for an increased sensitivity. Abbreviations: Sens, sensitivity; Spec, specificity.

4 유아의철결핍진단지표로서의적혈구혈색소량 17 Table 3. Hematological parameters for the diagnosis of iron deficiency anemia ( 민감도 72%, 특이도 96%) 이지만, CH cutoff를 26 pg 이하로하면민감도 80%, 특이도 86% 로민감도를좀더높일수있었다 (Fig. 2A). CHr 의경우는 optimal cutoff 에서도민감도는 65% 였 고, 이를 70% 수준으로올리기위해서는 cutoff를 28.8 pg 이하로하여야하는데 (Fig. 2B), 이경계치는정상군분포의 1SD 범위내에위치하였다. CH, MCH, MCV, RDW 및 CHr 중에서 multiple logistic regression을시행했을때 CH (P<0.001) 와 RDW (P=0.035) 만이철결핍의유의한예측변수였다 (P<0.05). 2. 철결핍성빈혈대빈혈없는유아 (Group C vs. Group B+A) 철결핍성빈혈과빈혈이없는유아를비교하면 MCV, MCH, CH, RDW 및 CHr 은두집단간유의한차이를보였다 (P<0.001). CH 와 MCH의 AUC가 0.97로가장컸으며, CHr의 AUC는 0.9로써앞의두변수와유의한차이를보였다 (Table 3). 고 혈색소량 (Hemoglobin content) 이란 ADVIA 120에서만제공되는수치로, 적혈구혈색소량 (CH) 과망상적혈구혈색소량 (CHr) 이있다. CHr은 CH보다 1.03배많으며 [11] 최근에철결핍진단의새로운지표로서 CHr과 CHr/CH 비율등에대해연구되고있 다 [12]. Normal* (n=151) Abnormal*, (n=41) 찰 AUC Optimal cutoff Sensitivity (%) city Specifi- (%) CH (pg) 26.8 (1.4) 21.6 (2.8) MCV (fl) 73.8 (3.9) 66.9 (5.5) RDW (%) 13.6 (1.2) 15.7 (1.5) 0.91 > CHr (pg) 29.6 (1.9) 24.4 (3.4) MCH (g/dl) 26.4 (1.4) 21.6 (2.5) *All data are presented as mean (SD). The abnormal group represents the infants with iron deficiency anemia. The data didn't show normal distribution. Abbreviations: See Table 2. 본연구에서철결핍성빈혈에취약한 12 개월이하의유아를대상 으로철결핍상태혹은철결핍성빈혈을진단하고자할때, CH의 AUC값이 CHr의 AUC값보다컸으며이는통계적으로유의하였다. 철결핍상태진단일치율 (kappa 계수 ) 을보면 CH와 MCH가 MCV, RDW 및 CHr보다유의하게높았다. CH와 MCH는이론상으로는동일한값을보여야하지만측정원리가다르다. CH는유세포분석기원리로측정되는세포당혈색소량의평균으로서세포의용적 (MCV) 과혈색소농도 (cellular hemoglobin concentration mean, CHCM) 에의해얻어지는값이고, MCH는혈색소를적혈구수로나누어얻는값이다. CH 값과 MCH 값자체는서로유의한차이를보이지않았지만 multiple logistic regression상에서 CH가아닌 MCH는철결핍의예측변수로서의미가없었다. 철결핍상태진단에서 optimal cutoff를보면 CH는 25.5 pg에서민감도 72% 와특이도 96% 였고, CHr은 28.3 pg에서민감도 65%, 특이도 87% 로써 CHr보다는 CH의진단적가치가우수함을확인할수있었다 (Table 2). CH의 cutoff를 26 pg으로하였을때민감도는 80% 로증가하였고특이도는 86% 였으며 (Fig. 2A), 이를기준으로하여 192명대상유아를철결핍상태와정상으로나누었을때 Hb, MCV, MCH, CHCM, CHr 및 RDW 값은두집단간유의한차이를보였다. Brugnara 등이소아 ( 평균연령 2.9세 ) 210명을대상으로한연구와본연구를비교하면몇가지차이를보인다. CHr과혈색소를철결핍의유의한예측변수로보고한바와는달리 [9], 6-12개월이하의유아 ( 평균연령 9개월 ) 를대상으로한본연구에서는 CH와 RDW가철결핍의유의한예측변수였다. 이러한예측변수의차이는 Brugnara 등이 ferritin을대상분류기준으로이용하지않고혈색소와 transferrin saturation만으로분류했기때문일수있다. 그러나본연구대상을 Brugnara 등과동일하게 ferritin에의한기준을제외하여분류한경우에도 CH만이통계적으로유의한예측변수였다. 그러므로단순히 ferritin 포함여부에따른대상분류기준에기인한것은아니다. 혈색소가본연구에서유의하지않았던원인은대상군의크기차이로생각된다. Brugnara의연구는정상군 : 철결핍군 : 철결핍성빈혈군의대상수는 167:19:24이며본연구에서는각각 109:42:41로써, 정상군 : 철결핍군의비율이 8.8:1과 2.3:1이다. 환아군의분류상정상군과철결핍군의차이는혈색소가아니므로, 정상혈색소를보이는유아중철결핍군의수가많았던본연구에서혈색소가정상군과의구별에판별력이떨어진것은당연한결과이다. 실제로철결핍성빈혈이아니라철결핍을정상과구분하고자할때는혈색소는변수로서큰의의가없어야하므로본연구에서의결과를더신뢰할수있을것으로생각된다. 본연구에서 CHr이아닌 CH의 AUC값및 kappa 계수가컸던이유는대상유아들이빈혈의유무와상관없이이미철결핍상태가지속되어적혈구에반영이되었을가능성이있다. 망상적혈구는생성후 1-2 일의적혈구로조혈을신속히반영하지만, 그분획이매우작아서철결핍이진행된상태의경우 CH가더큰차이를보였을것이다. 실제로정상군, 철결핍군, 철결핍성빈혈군모두에서망상적혈구분획은 2% 이내로작았다. Brugnara 등의연구와예측변수의차이뿐아니라 CHr 값도차이를보이는데, 이는대상연령군의차이일수있다. 즉 CHr<26 pg을철결핍의기준으로 ( 민감도 70%, 특이도 78%) 제시하고있는데 [9], 본연구에서민감도 70% 특이도 81% 를갖는 CHr의 cutoff는 28.8 pg으로본연구결과가약 3 pg 큰수치를보였다. 정상군의평균치를비교하면, 본연구는 30 pg이었지만 Brugnara 등의연구에서는 27 pg으로써약 3 pg정도역시본연구결

5 18 신수 장주영 김종성외 2 인 Table 4. CHr and CH values in variable normal subjects Characteristics of control subjects 과의값이컸다. 이러한차이는앞서언급한바와같이혈액학적수치의변화가급격한유, 소아를대상으로한때문일수도있다. 그러나 12개월을기점으로하여그이상과이하의소아를구분할때혈구용적은월령이증가함에따라커지게되므로, 대상군의나이가보다어린본연구에서참고문헌보다높은평균수치를보인것은단순한연령의차이만으로는설명할수없다. 그렇다면참고범위자체가틀리다는가정을세워볼수있는데, Bayer사에서제공하는 CHr과 CH의참고범위는각각 pg 및 pg이지만, 성인을대상으로한대부분의연구에서정상대조군의범위가많이다른것을알수있다 [9, 11, 13-15] (Table 4). 또한철결핍의지표로이용되는 cutoff도연구집단에따라다른데성인에서는 CHr<28 pg, 신장투석환자에서는 CHr<26 pg을제시하고있다 [12, 16]. 그러므로각대상군에따른참고범위가다르며, 임상적으로철결핍상태의진단에 CHr 혹은 CH 값을이용하고자할때는유아, 소아및성인을나누어국내검사실의참고치를설정하는과정이필요하고, 철결핍진단을위한 cutoff도대상집단에따라달리연구되어야할것으로생각된다. 성인에서와는달리 12개월이하의유아에서철결핍을진단하기위한생화학적지표들은분석을위한검체채취가힘들뿐아니라, 해석을위한정상치조차얻기어려운실정이다. 정상유아혈액을얻기어려운이유는크게두가지인데, 특별한이유없이혈액채취에동의하는부모가없으며, 채취량에대한부담이크기때문이다. 10 ml의혈액량은 6개월유아에게는혈액량의 % 이며, 9개월유아에게는 %, 12개월유아에게는 % 가된다 [17]. 그러나본연구에서와같이혈색소 11 g/dl, ferritin 12 g/l 및 transferrin saturation 20% 를기준으로하여철결핍성빈혈군과빈혈없는철결핍군을선별하고자할때 CH와 RDW를이용한다면검체채취량이나비용의부담을줄일수있다. 본연구결과는철결핍성빈혈에취약한 12개월이하의유아에 N CHr* (pg) CH* (pg) Ref. Adult medical students (0.9) 14 normal healthy male adults, no clinical symptoms & (1.6) 27.7 (1.4) 11 normal CBC, ferritin adults, no clinical symptoms (1.2) 30.2 (1.2) 17 & normal CBC Children children (2.9±2 yr), (1.7) 9 Hb 11 g/dl, Tfsat 20% Infant (6-12 months), (1.8) 27.3 (1.2) this Hb 11 g/dl, Tfsat 20% study and ferritin 12 g/l *All data are presented as mean (SD). Abbreviations: N, number; CH, hemoglobin content; CHr, reticulocyte hemoglobin content; Ref., references; CBC, complete blood count; Tfsat, transferrin saturation. 국한되며, 소아나성인에서는더연구되어야한다. CH나 CHr은 ADVIA 120에서만제공되는결과로서아직까지는일반화되어있지않지만, 최근 Sysmex사의 XE-2100에서도 CHr과의상관성에관한연구가진행되고있으므로 [15], CH에대한상관성도연구될것으로예상되며이러한지표들이철결핍진단에유용하게쓰일수있을것으로기대한다. 요약배경 : 생후 12개월이내의유아는철결핍성빈혈이생기는빈도가높으며, 철결핍상태가지속될때는성장, 발달에심각한영향을미칠수있다. 그러므로유아에서철결핍진단에이용할수있는일반혈액검사상의여러지표를평가하고자하였다. 방법 : 2002년 8월부터 2004년 10월까지보라매병원소아과에일반적성장검진을위해내원한만삭분만아중에서월령 6개월에서 12개월의유아를대상으로하였다. 정맥혈을채혈하여 ADVIA 120 (Bayer Diagnostics, NY, USA) 을이용하여 hemoglobin, mean corpuscular volume, mean corpuscular hemoglobin, hemoblobin content (CH), reticulocyte hemoblobin content (CHr), red cell distribution width (RDW) 를검사하였고, 철상태를평가하기위하여 iron, total iron binding capacity, ferritin을측정하였다. 혈색소 11 g/dl, transferrin saturation 20%, ferritin 12 g/l을기준으로하여정상군, 철결핍군, 철결핍성빈혈군으로나누었다. 결과 : 총 192 명의유아중 42명이빈혈없는철결핍군이었으며, 41명은철결핍성빈혈군이었다. 철결핍성빈혈을포함한철결핍상태 (n=83) 를진단하고자할때 CH (P<0.001) 와 RDW (P=0.035) 가유의한예측변수였다. CH 26 pg이면 80% 의민감도, 86% 의특이도로철결핍상태를진단할수있었다. 결론 : CH는일부기종에국한하여제공되는사항이고적절한참고치의설정이필요하지만, 6개월에서 12개월령의유아에서철결핍상태를진단하는데비용이나혈액채취량의부담을줄일수있는장점이있어새로운지표로이용이가능하리라생각된다. 참고문헌 1. DeMaeyer E and Adiels-Teyman M. The prevalence of anemia in the world. World Health Stat Q 1985; 38: Pollitt E. The developmental and probabilistic nature of the functional consequences of iron-deficiency anemia in children. J Nutr 2001; 131: S Idjradinata P and Pollitt E. Reversal of developmental delays in iron deficient anaemic infants treated with iron. Lancet 1993; 341: Kwik-Uribe CL, Golubt MS, Keen CL. Behavioral consequences of

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원저 Lab Med Online Vol. 1, No. 3: 147-152, July 2011 진단혈액학 소구성저색소성빈혈을보이는성인여성에서만성질환빈혈과철결핍빈혈의감별진단에망상적혈구지수의유용성 Reticulocyte Indices for the Differential Diagnosis of Anemia of Chronic Disease and Iron Deficiency