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규진 성
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1 ISSN: (Print)/ (Online) Tuberc Respir Dis 2012;72: CopyrightC2012. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved. Gemcitabine 을사용한폐암환자에서발생한용혈성요독증후군 1 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실 박윤정, 양근석, 정홍순, 남희철, 정승혜, 김부경, 김가영, 김정호, 김영옥, 윤유선 Case Report A Case of Hemolytic Uremic Syndrome in a Lung Cancer Patient Treated with Gemcitabine Youn Jung Park, M.D., Keun-Suk Yang, M.D., Hong-Soon Jung, M.D., Hee Chul Nam, M.D., Seung Hye Jung, M.D., Boo Gyoung Kim, M.D., Ka Young Kim, M.D., Jung-Ho Kim, M.D., Young-Ok Kim, M.D., Yu-Seon Yun, M.D. Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea Hemolytic uremic syndrome (HUS) is a rare disorder characterized by the triad of microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, and acute renal failure. HUS arises from a wide spectrum of conditions, and chemotherapeutic agents have been reported to be associated with HUS, including Mitomycin, Cisplatin, Bleomycin, and Gemcitabine. A 76-year-old man treated with Gemcitabine due to non-small cell lung cancer developed clinical and laboratory findings compatible with HUS. Gemcitabine was ceased and hemodialysis and plasma exchange were utilized and he recovered. A high level of suspicion for HUS is necessary when cancer patients are treated with Gemcitabine, and prompt recognition and treatment are also essential. Key Words: Hemolytic-Uremic Syndrome; Gemcitabine; Lung Neoplasms 서 용혈성요독증후군 (hemolytic uremic syndrome, HUS) 은급성신부전, 미세혈관병성용혈성빈혈, 그리고혈소판감소증의 가지특징적임상양상을보이는질환으로 1 소아에서는 Escherichial coli O157:H7 venotoxin 에의한소화기계의감염과관련된전형적인 HUS가주로나타나지만성인에서는대게악성종양, 약제와관련된비전형적인 HUS가발생한다. 폐, 위, 대장, 유방암과같은악성종양이나, ticlopidine, cyclosporine, tacrolimus, gemcitabine, mytomicin C, bleomycin, cisplatin 등의약제가성인에서의 HUS 발생원인으로알려져있다 2. Mitomycin C Address for correspondence: Yu-Seon Yun, M.D. Department of Internal Medicine, Uijeongbu St. Mary's Hospital, Geumo-dong, Uijeongbu , Korea Phone: , Fax: junpearl19@naver.com Received: Nov. 11, 2011 Revised: Dec. 14, 2011 Accepted: Dec. 1, 2011 론 로인해유발된 HUS 에대한국내보고는있지만, Gemcitabine 과관련된 HUS에대한국내보고는아직없는실정으로본저자들은 Gemcitabine 으로치료중인폐암환자에서발생한 HUS를혈장반출요법과신대체요법으로성공적으로치료한 1예를보고하고자한다. 증례환자 : 강, 남자, 76세주소 : 전신무력감현병력 : 2010년 11월비소세포성폐암 IIIB으로진단받은후 2011년 4월까지 6차례 Gemcitabine, Carboplatin 병합치료를받고경과관찰중마지막항암화학치료 8주뒤전신무력감을주소로내원하였다. 과거력 : 2009 년중대뇌동맥폐쇄로인한뇌경색으로입원하여치료를받았으며, 2010 년 11월비소세포성 ( 편평상피세포, T4NM0) 폐암 IIIB 진단을받고 2010 년 11월부터 2011 년 4월까지총 6차례 Gemcitabine, Carboplatin 병합 207

YJ Park et al: A case of HUS in a patient treatet with Gemcitabine Figure 1. Peripheral blood smear showed schistocytes ( 400). 항암화학치료를 시행받았으나 안정 병변(stable disease) 상태로 판단되어 약물변경을 고려 중이었다.

2 mg/dl, 크 레아티닌 1.5 mg/dl, 총빌리루빈 0.92 mg/dl, LDH 52 U/L였다. 이학적 소견: 내원 당시 활력징후는 혈압 170/100 mm Hg, 맥박 68회/분, 호흡수 22회/분, 체온 6.0oC였다. 의 식은 명료하였으나 전신부종 소견을 보였으며 결막은 창 백하였다.

2 YJ Park et al: A case of HUS in a patient treatet with Gemcitabine Figure 1. Peripheral blood smear showed schistocytes ( 400). 항암화학치료를 시행받았으나 안정 병변(stable disease) 상태로 판단되어 약물변경을 고려 중이었다. 6차례의 항 암화학치료 동안 투여된 Gemcitabine과 Carboplatin의 총 누적용량은 각각 9,001 mg, 1,214 mg이었다. 2011년 5월, 6번째 항암화학치료 한달 뒤 시행한 일반혈액 검사에서 백혈구 9,000/mm, 혈색소 9.6 g/dl, 혈소판 24,000/ mm 이었고, 일반화학 검사에서 요소질소 25.2 mg/dl, 크 레아티닌 1.5 mg/dl, 총빌리루빈 0.92 mg/dl, LDH 52 U/L였다. 이학적 소견: 내원 당시 활력징후는 혈압 170/100 mm Hg, 맥박 68회/분, 호흡수 22회/분, 체온 6.0oC였다. 의 식은 명료하였으나 전신부종 소견을 보였으며 결막은 창 백하였다. 청진 소견상 우측 폐에서 천명음이 들렸고, 양 측 폐 하부에서는 호흡음이 청진되지 않았다. 심잡음은 청진되지 않았으며 간ㆍ비장 비대 소견은 없었다. 검사실 소견: 일반혈액 검사에서 백혈구 10,60/mm, 혈색소 4.5 g/dl, 혈소판 4,000/mm이었고, 일반화학검 사에서 요소질소 mg/dl, 크레아티닌 6.41 mg/dl, 총단백 6.4 g/dl, 알부민 2.6 g/dl, 총빌리루빈.10 mg/dl, 직접 빌리루빈 1.49 mg/dl, AST/ALT 78/12 U/L, LDH 4,647 U/L였다. 직ㆍ간접 쿠움스 혈구응집반응은 모두 정상이었으며 haptoglobin은 10 mg/dl 미만으로 감 소되어 있었다. 말초혈액 도말 검사에서 망상적혈구가 1.54%로 증가하였으며 분열적혈구가 고배율시야 당 5 6개 관찰되었다(Figure 1). 단회 요화학 검사에서 단백/크 레아티닌 비는.9였다. 방사선학적 소견: 단순 흉부 X-선 사진에서 우측 흉수 가 이전에 비해 다소 증가하였으며 우하엽의 종괴 음영은 208 Figure 2. Chest X-ray showed a right pleural effusion with atelectasis in RLL and Chemopoprt insert state via left internal jugular vein. RLL: right lower lobe. 이전과 비교하여 큰 변화를 보이지 않았다. 경도의 심장 비대와 폐울혈이 관찰되었으며(Figure 2) 흉부 전산화 단 층촬영에서 이전 검사와 비교하여 우하엽의 종양크기 변 화, 전이 등은 보이지 않았다. 임상 경과: 미세혈관병증용혈빈혈(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA), 혈소판 감소 및 급성 신부전 소견 으로 Gemcitabine을 사용한 비소세포성 폐암환자에서 발 생한 HUS를 진단하였고, 핍뇨 및 폐부종 소견을 보여 혈 액혈장교환술(plasma exchange)과 혈액투석을 시행하였 다. 총 6차례의 혈장교환술 시행 후, 혈소판은 정상화되고 말초혈액 도말 검사에서 분열적혈구는 관찰되지 않았으 나, 신부전은 회복되지 않아 혈액투석을 유지하였다. 한 달 후 추적검사에서 혈소판은 214,000/mm 로 회복되고 Cr 1.85 mg/dl로 감소하였으며 소변량이 유지되어 투석 을 중단하였다. 고 찰 용혈성 요독증후군(Hemolytic uremic syndrome, HUS) 은 미세혈관용혈성 빈혈과 혈소판감소증으로 인한 다양한 기관의 장애를 특징으로 하는 혈전성 미세혈관병증(thrombotic microangiopathy)으로 피브린으로 구성된 미세혈 전이 미세혈관을 폐쇄하며 주로 신장을 침범하여 급성 신 부전을 동반한다1. 위장관 감염과 관련되어 주로 어린이

3 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 72. No. 2, Feb 에게서발생하는전형적 HUS (typical HUS) 또는 post-diarrheal (D+) HUS는 E. coli O157:H7 의 shiga-toxin (Shiga-toxin producing Escherichia coli, STEC) 에의해사구체미세혈관이손상되어발생한다 2. 비전형적 HUS (atypical HUS, ahus) 는 STEC 이외의다른원인에의해발생하는 HUS를총칭하며여러감염성질환, 악성종양, Mytomicin-C (MMC), cisplatin, bleomycin, gemcitabine 등의항암화학약제, 골수이식또는고형장기이식, calcineurin 억제제, 항혈관내피세포성장인자 (anti-vascular endothelial growth factor), ticlopidine, clopidogrel 과같은항혈소판제, 임신, HELLP 증후군 (hemolytic anemia, elevated liver enzymes, and low platelet syndrome), 악성고혈압, 사구체질환, SLE, APS 등이 ahus 의원인으로알려져있다. Gemcitabine 은췌장암, 비소세포성폐암, 유방암, 림프종등의치료에널리사용되는항암제로Gemcitabine 과관련된 HUS의발생빈도는 % 로보고되고있다 4. 문헌보고에따르면 gemcitabine 투여시작부터 HUS 발생까지의평균기간은약 5.8개월로대부분의경우마지막 gemcitabine 투여후 1 2개월내에 HUS 가발생하며 5 치료기간이 7개월이상인경우와 gemcitabine 의총누적용량이 20,000 mg/m 2 을초과하였을때 HUS의발생위험이증가한다 6. 하지만, Doxorubicin, docetaxel, oxaliplatin 과같은다른약제와병합치료시이보다적은용량에서도 HUS의발생위험이증가한다 7. 본증례의환자의경우에도 gemcitabine 을 6개월간투여하였으며마지막치료 8주뒤에 HUS가발생하였다. 조직학적으로는특징적인혈전성미세혈관병증 (thrombotic microangiopathy) 의소견을보이는데전신의혈관을모두침범할수있지만, 특히신장의미세혈관에현저히나타난다 8. 광학현미경상사구체모세혈관의내피세포손상과동반된소동맥과모세혈관의비후, 내피세포하단백질과세포파편의축적, fibrin 과혈소판풍부혈전으로인한혈관내강의폐쇄가관찰된다. 면역형광현미경소견에서사구체모세혈관벽과동맥내의혈전에섬유소가미만성, 과립성으로침착되고일부에서는 C와 IgM이사구체와모세혈관에과립성침착을보인다. 전자현미경하에서는광범위한사구체내피세포의손상을볼수있다 9. 이러한소견은다른항암제에의한 HUS에서도유사하게관찰된다. Gemcitabine 은뉴클레오시드유사체로서 HUS의원인이되는 MMC, cisplatin, bleomycin, 5-FU과같은다른항암제와구조적유사성이없으며 gemcitabine과같이cytidine 염기를포함하고있 는 cytarabine 에의한 HUS 발생보고는없어 gemcitabine 이 HUS를유발하는병태생리는명확하지않다 10. 하지만, 다른항암제에의해발생한 HUS 와임상적, 조직학적유사성을보이므로 gemcitabine 에의해유발되는 HUS 또한같은병태생리를갖는것으로생각되며아마도내피세포의손상으로인한혈전성미세혈관병증이원인인것으로보인다. Duperray 등 11 은제대 (umbirical cord) 의내피세포를 MMC 에노출시켰을때 prostacylin 농도가증가함을보고하였고, Licciardello 등 12 은 cisplatin 투여후 HUS가발생한환자에서 Von Willebrand factor 가증가하는것을관찰하여, 항암제에의한내피세포손상이 HUS 의원인일가능성을제안하였다. 또한 Porta 등 1 은항암제와관련된 HUS 환자에서파괴된내피세포에서유리되는 nitrate 의혈중농도가증가함을보고하여, 항암제에의한 HUS 발생에내피세포손상이핵심적인역할을한다는가설을지지하는결과를보여주었다. 항암제가내피세포손상을촉발하는원인은명확하지않으나조직에 C와면역글로불린이침착되는병리소견으로미루어보아기저에면역학적요인이작용하는것으로보인다. 최근의연구결과보체계활성화반응조절인자인 complement factor H (CFH), factor I, membrane Co-factor (MCP) 결핍으로인한보체부경로 (alternative pathway) 의활성화가 HUS의발생원인임이밝혀지고있다 14. 따라서항암제에의한내피세포손상이보체계를비정상적으로활성화시켜 HUS를일으키는것으로생각된다. 한편, carboplatin 은 cisplatin 과함께 platinum 복합체에속하는알킬화제제로서 cisplatin 보다신독성, 신경독성, 이독성등의부작용이적어널리사용되는항암화학약제이다. 하지만 Carboplatin 과관련된 HUS 의발생에대한문헌보고는전세계적으로 1예뿐으로 15 carboplatin 과 HUS 의발생은관련성이명확하지않은것으로보인다. 새로이발생하는고혈압또는이전고혈압의악화는항암제와관련된 HUS의특징적인임상양상으로혈압상승은신장미세혈관에병변이있음을뒷받침하는소견이다. Gemcitabine 과관련하여발생하는 HUS에서도이러한임상양상을보이는데고혈압의발생또는악화정도는투여된 gemcitabine 의누적용량이나신기능이상의정도와관련성을보이지않는다 7. 따라서혈압의상승은 HUS의발생이임박했음을예견할수있는지표로서주의깊은혈압측정이필요하다. Gemcitabine 에의한 HUS의검사소견은다른약제에의한경우와비슷하여혈소판감소증, 용혈성빈혈, 혈청 209

4 YJ Park et al: A case of HUS in a patient treatet with Gemcitabine 크레아티닌의상승, LDH 상승, haptoglobin 감소를보이는반면 PT, aptt, FDP, fibrinogen 등의응고검사는정상범위를보인다. 하지만, 빈혈, 혈소판감소증은항암제자체의부작용인골수억제에의해서도나타날수있으므로용혈성빈혈을시사하는소견이동반되었는지확인해야한다. 또한악성종양자체에의해서도 HUS 가발생할가능성을염두에두어야한다. 악성종양에의한 HUS의발생빈도는약 5 6% 로알려져있으며뮤신을생산하는샘암종에서발생하는경우가많은데, 아마도뮤신이내피세포손상에어떤역할을하기때문인것으로추측된다 16. Oberic 등 17 의보고에따르면항암제와관련된 HUS은종양이광범위하게전이된상태에서발생하는경우가많으며혈소판감소증과신기능이상은비교적경하나, 체중감소, 골통증, 적혈모구증 (erythroblastosis), 파종성응고병증등이흔히나타난다고한다. 한편, HUS 와함께혈전성미세혈관병증의범위에속하는혈전성혈소판감소성자반증 (thrombotic thrombocytic purpura, TTP) 은전신적인미세혈관내혈소판응고가뇌를포함한여러장기에허혈을유발하여신경학적증상이흔히나타난다. 그러나임상적으로 HUS와 TTP를완전히구분하기는어려워과거에는이두질환을같은병의다른표현양상이라고생각하여 TTP/HUS 라고표기하기도하였다. 하지만, 비정상적으로큰분자량의 von Willebrand Factor 다량제 (Unusually large von Willebrand Factor Multimer, UL-VWF) 를분해하는효소인 ADMATS-1 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 1) 의결핍또는항체에의한활성도저하에의해생성된혈소판혈전이 TTP의원인임이밝혀져 18 HUS 와 TTP 를감별할수있게되었다. 그러나 HUS에서도 vwf의양적, 질적이상이알려져있고, TTP 환자의약 10 25% 에서정상적인 ADAMTS-1 활성도를보이며비전형적 HUS 의약 0% 에서는보체의이상이나타나지않아 19 아직두질환을완벽하게구별해내기는힘들다. Gemcitabine 에의한 HUS의치료에있어가장중요한것은원인약제의투여를즉각중단하는것이다. 전향적연구를통해치료효과가입증되지는않았지만혈장교환술, 스테로이드등이일차적인치료이며혈액투석, 항고혈압제등의보존적치료가병행되어야한다 7. Gore 등 4 은 gemcitabine 에의한 HUS환자의치료에있어혈장교환술이의미있는치료효과가없으며단지 gemcitabine 을중단하는것만이 HUS 의회복에기여한다고보고하였다. 한편, 최근에는 gemcitabine 에의해발생한 HUS환자에서 CD20 에대한단클론항체인 rituximab을통해성공적으로치료한증례가보고되어새로운치료약제로주목되고있다 20. Gemcitabine 과관련된 HUS의예후는보고자에따라달라 10 70% 의사망률을보이는것으로보고되고있으며 gemcitabine 의누적투여용량, 빈혈, 혈소판감소증, 신기능저하의정도와상관관계는입증되지않았다 7. Gemcitabine 사용빈도가증가함에따라향후이로인한 HUS 의발생도증가할것으로예상된다. 따라서, gemcitabine 을투여하고있는환자에서빈혈, 혈소판감소증, 신기능저하및혈압의증가소견을보인다면 HUS의발생을염두에두어즉각적인 gemcitabine 의중단이필요하며혈장교환술, 혈액투석등의적극적인치료를고려해야한다. 또한 gemcitabine 이 HUS 를발생시키는기전및적절한치료에대한깊이있는연구가이루어져야할것으로생각된다. 참고문헌 1. Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002;47: Blackall DP, Marques MB. Hemolytic uremic syndrome revisited: Shiga toxin, factor H, and fibrin generation. Am J Clin Pathol 2004;121 Suppl:S Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis 2011;6: Gore EM, Jones BS, Marques MB. Is therapeutic plasma exchange indicated for patients with gemcitabine-induced hemolytic uremic syndrome? J Clin Apher 2009; 4: Fung MC, Storniolo AM, Nguyen B, Arning M, Brookfield W, Vigil J. A review of hemolytic uremic syndrome in patients treated with gemcitabine therapy. Cancer 1999;85: Saif MW, Xyla V, Makrilia N, Bliziotis I, Syrigos K. Thrombotic microangiopathy associated with gemcitabine: rare but real. Expert Opin Drug Saf 2009;8: Zupancic M, Shah PC, Shah-Khan F. Gemcitabine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura. Lancet Oncol 2007;8: Ruggenenti P, Noris M, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Int 2001;60: Flombaum CD, Mouradian JA, Casper ES, Erlandson RA, Benedetti F. Thrombotic microangiopathy as a complication of long-term therapy with gemcitabine. 210

5 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 72. No. 2, Feb Am J Kidney Dis;: Saif MW, McGee PJ. Hemolytic-uremic syndrome associated with gemcitabine: a case report and review of literature. JOP 2005;6: Duperray A, Tranqui L, Alix JL, Cordonnier D. Effect of mitomycin C on prostacyclin synthesis by human endothelial cells. Biochem Pharmacol 1988;7: Licciardello JT, Moake JL, Rudy CK, Karp DD, Hong WK. Elevated plasma von Willebrand factor levels and arterial occlusive complications associated with cisplatin-based chemotherapy. Oncology 1985;42: Porta C, Danova M, Riccardi A, Bobbio-Pallavicini E, Ascari E. Cancer chemotherapy-related thrombotic thrombocytopenic purpura: biological evidence of increased nitric oxide production. Mayo Clin Proc 1999; 74: Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108: Walker RW, Rosenblum MK, Kempin SJ, Christian MC. Carboplatin-associated thrombotic microangiopathic hemolytic anemia. Cancer 1989;64: Werner TL, Agarwal N, Carney HM, Rodgers GM. Management of cancer-associated thrombotic microangiopathy: what is the right approach? Am J Hematol 2007;82: Oberic L, Buffet M, Schwarzinger M, Veyradier A, Clabault K, Malot S, et al. Cancer awareness in atypical thrombotic microangiopathies. Oncologist 2009;14: Tsai HM. Advances in the pathogenesis, diagnosis, and treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Am Soc Nephrol 200;14: Fakhouri F, Frémeaux-Bacchi V. Does hemolytic uremic syndrome differ from thrombotic thrombocytopenic purpura? Nat Clin Pract Nephrol 2007;: Bharthuar A, Egloff L, Becker J, George M, Lohr JW, Deeb G, et al. Rituximab-based therapy for gemcitabine-induced hemolytic uremic syndrome in a patient with metastatic pancreatic adenocarcinoma: a case report. Cancer Chemother Pharmacol 2009;64:

07 Roadmap to final diagnosis-83.hwp

07 Roadmap to final diagnosis-83.hwp 대한내과학회지 : 제 94 권제 1 호 2019 https://doi.org/10.3904/kjm.2019.94.1.83 Roadmap to diagnosis 혈전미세혈관병증의감별진단과치료 서울대학교의과대학내과학교실 홍준식 Differential Diagnosis and Treatment of Thrombotic Microangiopathy Syndrome