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송이 강
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1 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 2007 임상강좌 Managem ent of H ematologic E mergency 연세대학교의과대학내과학교실 이승태 암환자에서혈액학적응급상황은조혈기능장애와혈액응고장애의형태로나타난다. 조혈기능의장애는대개혈액세포의생산장애가주를이루며, 이는질병의골수침범, 일차적인골수기능부전, 그리고치료연관골수독성등에기인하게된다. 이에의하여빈혈, 혈소판감소증, 과립구감소증및범혈구감소증이나타나게된다. 혈액세포의과생산이문제가되는경우는주로급성백혈병에서 hyperleukocytosis 및 leukostasis syndome 이다. 혈액응고장애는출혈및혈전증으로나타나며, 질환자체에의하여발생하거나혹은치료연관독성으로나타날수도있다. 골수기능의감소 (Depression of bone marrow activity) 로인한합병증주된혈액학적응급상황은다양한원인에의한골수기능부전에의하여발생하는빈혈, 혈소판감소증및과립구감소증과연관되어있으며, 원인여부에불문하고이에대한대증적지지요법이매우중요하다. 지지요법으로는성분수혈이주가되겠고, 특히암환자와같이면역기능이저하된환자들에있어서다음과같은사항을고려해야한다. 면역기능이현저히저하된혈액암환자혹은조혈모세포이식수여자는모든 blood product 는수혈연관이식편대숙주반응의예방을위한방사선조사를고려한다. 모든혈액제제는 leukocyte filter 를시행한다. Leukocyte filter를통해 CMV 감염기회를감소시켜며, 또한반복되는수혈에의한 alloimmunization 과발열, 호흡곤란등의수혈연관급성부작용등을감소시킬수있다. 수혈은반드시필요한경우가아니면최대한자제해야하며, 이는수혈연관감염증의기회를고려함 과함께재생불량성빈혈환자에서특히수혈로인한 alloimmunization 과이로인한동종조혈모세포이식후의생착실패등의위험도를감소시키기위함이다. 1. 빈혈 (Anemia) 빈혈은대부분의암환자에서동반되며주로만성질환과연관된만성경과의빈혈로나타나게되므로암과연관된출혈이발생하지않는이상수혈이필요한경우는드물다. 그러나항암화학요법에의한골수기능저하로심한빈혈이발생하나골수유래의혈액암의경우골수기능부전과연관되어진단시부터심한빈혈이발생하여수혈을요하는경우가빈번하다. 색소수치가급격하게떨어진경우가아닌이상 hematocrit 이 25% 미만에서도수혈이반드시필요하지는않으나, 환자가급성병색을보이거나 cardiopulmonary symptom/sign 이있는경우는 hematocrit 을 25-30% 이상유지해주는것이권장된다. 빈혈이심하여 cardiopulmonary decompansation 이나타나는경우농축적혈구 (packed RBCs; PRBCs) 를수혈해야한다. PRBC의 1unit 의용량은 ml 정도이며, hematocrit 은 70-85% 이다. PRBC 10 ml/kg 를수혈할경우혈색소를 2-3 g/dl 증가시키므로 60kg 성인기준으로 2 unit을수혈할경우같은정도의혈색소증가를기대할수있다. 수혈속도는 PRBCs ml/kg 를 2-4 시간에걸쳐수혈하면안전하나, 심부전및혈색소 5g/dL 미만의중증만성빈혈환자에서는 1/2 의속도로수혈해야한다. 2. 혈소판감소증 (Thrombocytopenia) 혈소판감소증은생성감소혹은급격한소모의증가에의하여발생하게된다. 골수유래혈액암의경우대개혈소판감소로인한출혈증상이진단시부터흔히나타나게되며항암화학요법을시작하게되면혈소판감소는 - S 705 -

2 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 Table 1. Common Transfusion Reactions Reaction Incidence Etiology Therapy Fever per 100 Commonly due to recipient antibodies to WBC or platelets in transfused blood product and subsequent release of pyrogens (IL 1, IL 6, TNF); rarely secondary to bacterial contamination of transfused blood product; rarely an initial symptom of an acute hemolytic reaction Rash, urticarial or allergic Transfusion relat ed acute lung injury (TRALI) Anaphylaxis to first transfusion Anaphylaxis after first transfusion per 100 Result of proteins in donor plasma that precipitates histamine release in the recipient. Immunologic memory may be exhibited on subsequent transfusions. 1 per 2000 Passive transfer of anti HLA antibodies directed against recipient WBC. Less commonly, patient anti HLA antibody against donor WBC. Results in leukoagglutination and acute respiratory compromise. May occur hours after transfusion. 1 per First transfusion: Recipient is IgA deficient and donor has IgA antibody present in the plasma. Unknown First transfusion: Recipient most likely had a mild, unrecognized allergic/urticarial response to a prior transfusion and current reaction results from amplified immune response. Hemolysis, acute 1/200,000) Intravascular: Recipient IgM antibody against transfused RBC antigen, usually ABO antigens. Less often results from exposure of a neoantigen. IgM antibody fixes complement and activates the coagulation cascade. Hemolysis, delayed 1/800 Extravascular: Recipient IgG antibody against minor RBC antigen. Complement not usually fixed and hemolysis is extravascular with fever, malaise, weakness, anemia and indirect hyperbilirubinemia occurring days to weeks later. Graft versus host disease Rare Nonirradiated PRBC or platelets containing peripheral blood progenitor cells transfused to immunoincompetent recipient or homozygous donor to immunocompetent heterozygous recipient. Antipyretic (acetaminophen) for both acute management and pretreatment of subsequent transfusions. Antihistamine for both acute management and pretreatment of subsequent transfusions. Washed products may be used if reactions are severe or persist despite pretreatment. First, symptomatic respiratory support. Consider washed blood products on subsequent transfusion to remove antibody. HLA specific blood products may be necessary. Stop transfusion. Emergency management of anaphylaxis, then test serum of both donor/blood and recipient for quantitative IgA level. Future blood products only from IgA deficient donors. Recipient must be counseled regarding IgA deficiency. Stop transfusion. Emergency management of anaphylaxis using antihistamine, steroid, and epinephrine, as necessary. Stop transfusion. Emergency management of hypotension, fever, chest pain and respiratory compromise. Expect renal failure and DIC. Approximately 40% of transfusion related deaths result from acute hemolytic reactions. Symptomatic treatment. Irradiate all blood products administered to immunocompromised hosts (including neonates) and directed donor products from relatives. GVHD is usually lethal. Once developed, stem cell transplantation is the optimal therapy. - S 706 -

3 - 이승태 : Management of Hematologic Emergency - 대개더욱심화되므로이에대한적극적인지지요법이항암치료의일부로서매우중요하다고할수있다. 혈소판수혈은출혈에대한예방적및치료적목적으로시행하게되며, 수혈전에다음과같은사항을고려해야한다. 혈소판소모증가에의한혈소판감소증의경우출혈증상이있지않으면가급적혈소판수혈을자제한다. 이유여하를막론하고혈소판수치가 10,000/uL이하인경우혈소판수혈을시행한다. 다음과같은경우혈소판수치를 20,000/uL 이상기준으로혈소판수혈을시행한다. -혈소판급성골수성백혈병의관해유도항암화학요법시행중인경우 -혈소판수치가하루에 50% 이상의폭으로감소한경우 -Hyperleukocytosis가동반된급성백혈병환자 (AML >100,000/uL, ALL >300, ,000/uL) PT, aptt등응고계정상이면서출혈증상이동반된환자의경우혈소판수치를 50,000/uL 이상기준으로혈소판수혈을시행한다. Lumbar puncture 를하기전에는혈소판수치를 50,000/uL이상유지한다. 혈소판에대한 alloimmunization 이있는환자에서출혈이발생한경우혈소판수혈속도를 2-6시간에걸쳐천천히시행한다. 혈소판은 single-donor 혹은 pooled random-donor product 의두가지가있으며, 원칙적으로감염성질환의전파와 alloimmunization 의기회를줄인다는의미에서 single-donor product 가선호된다. 일반적으로정상 splenic activity 를가지고있는환자에서 1 platelet U/m 2 ( /m 2 ) 을수혈할경우혈소판수치는 10,000-12,000/uL 의증가를기대할수있으며 single-donor plateletpheresis unit 은약 의혈소판을함유한것으로계산되므로 6 random-donor platelet units와동등한것으로계산된다. 혈소판감소증에의한출혈발생시일반적으로 40,000-45,000/uL 의혈소판수치증가로지혈이가능하다. 2회이상의혈소판수혈에서지속적으로 1 platelet U/m 2 수혈당 <5,000-6,500/uL 미만의혈소 판증가시 ( 기대치의 50% 미만 ) alloimmunization 에의하여수혈된혈소판이파괴되는것으로간주할수있으며, 이경우수혈 분후혈소판수치도낮게측정되며, antiplatelet antibodies가양성으로나타날수있다. Alloimmunization 에의한혈소판수혈불응의경우 platelet crossmatching이나 HLA matched platelet을수혈해야한다. 3. 과립구감소증 (Granulocytopenia) 과립구감소증은항암화학요법의가장흔한합병증이나, 질환자체의골수침범혹은일차적골수기능부전에의해서도발생할수있다. 말초혈과립구수치가 500/uL 미만으로감소하면감염증의위험도가현저히증가하게되며, 특히과립구감소기간이 2주이상지속될경우전신진균증 (systemic fungal infection) 의빈도가높아진다. 골수억압성항암화학요법후발생하는과립구감소증환자는광범위한종류의세균성감염증이쉽게발생하므로발열등의증상및증후가나타나면균배양검사와함께즉시광범위항생제를투여해야한다. 특히이런환자에서는그람양성및음성균주모두호발하는데주로피부및장내상재균들이원인균주가되므로광범위항생제를선택함에있어서이에대한고려가필수이다. 과립구감소증의대증적치료제로서 granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) 가널리사용되고있다. 과립구수혈 (granulocyte transfusion) 은항균제치료에반응하지않는과립구감소증환자의세균성및진균감염에서시도될수있는때로는매우효과적인치료방침이나수혈연관부작용이많고또한치료효과또한예측하기힘든단점이있다. 4. 림프구계기능저하 (Abnormality of the Lymphoid System) 림프구계는과립구계와마찬가지로인체의역기능에매우중요한역할을하게되는데, 많은수의암환자에서질환자체와연관되어림프구계기능이상이동반되며, 이는항암치료가시작되면더욱심화된다. 림프구계면역기능은체액성면역 (humoral immuinity) 과세포성면역 (cellular immunity) 로크게구분할수있다. 체액성면역이결핍될경우항체형성에장애가생겨주로 encapsulated bacteria (including S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis) 에중증감염이발생할수 - S 707 -

4 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 있으며, 세포성면역결핍의경우 virus, fungus 및 protozoal infection 등의 atypical infection 에쉽게노출된다. 임상적으로세포성면역결핍에의한 atypical infection 이진단및치료가더욱어렵기때문에이러한환자들에서 prophylaxis 의중요성이더욱강조되고있다. 예를들면항암화학요법의시행과함께과립구감소증과더불어림프구계기능이상이발생하게되므로 ( 특히 glucocorticoid-containing regimens, T cell targeted drug 등 ) Pneumocystis pneumonia prophylaxis 를고려해야한다. 항암화학요법이끝나고과립구감소증은빠른시간에회복되나림프구계면역기능이회복되기위해서는대개 6개월이상이소요되며, 일부질환에서는완전관해상태에서도면역기능이완전히회복되지않는경우도있다. 응고장애 (Coagulation Abnormalities) 암환자의경우진단시질환자체때문에혹은치료연관독성에의하여응고장애및과응고에의하여출혈및혈전증이발생하게된다. 특히이러한임상양상은 hyperleukocytosis에서흔히동반되며또한 AML M3와 monocytic leukemia (M4, M5) 의관해유도항암화학요법과동반되어백혈구수치와상관없이도호발하게된다. 이경우항암화학요법에의한백혈병세포의파괴와함께 fibrinolytic protease 가유출되어주로출혈성경향이나타나게되며, 이로인한뇌및폐출혈등이 early mortality/morbidity에중요한기여를하게되므로이에대한철저한대비가무엇보다도중요하다. 응고장애에의한출혈은이외에도 procoagulant cascade의지속적인활성화에의한 coagulation factor 의과소모, 혹은간기능부전에의한생성부족으로인하여발생할수도있다. 1. 범발성혈관내응고증 (Disseminated intravascular coagulation ) 범발성혈관내응고증 (DIC) 은여러가지원인에의하여 (Table 2) 혈액응고체계의과도한활성화가유발되고, 이에따른혈액응고인자들의과소모에의하여일차적으로출혈성경향이두드러지게나타나게되며, 또한과응고에의하여 microangiopathic hemolytic anemia (MAHA) 및중요장기의혈전증 (thrombosis) 이동반되어궁극적으로장기부전 (end organ damage및 failure) 소견이나타나게된다. DIC는전술한바와같이 AML의 induction chemotherapy, 치료전후의 sepsis와연관되어서주로발생하며, disseminated solid tumor 에서간혹나타날수있다. 진단은 coagulation profile 의변화, 즉 thrombocytopenia 와병행하여 PT, aptt의연장, Fibrinogen 감소, fibrin monomers 혹은 fibrin degradation product(fdp) 의증가소견을확인한다. 치료는 supportive care로서 replacement therapy와함께원인질환의치료가병행되어야한다. Thrombocytopenia에대한혈소판수혈과함께 fresh frozen plasma, fibrinogen 등의혈액제제를적극적으로투여하게되며, 출혈및혈전증등의임상증상이뚜렷한환자에서 low dose heparin (7.5 U/kg/h) 을투여할수있으며, anti-plasmin 이현저히저하된환자에서 epsilonaminocaproic acid 의투여가도움이될수도있다. 2. 혈전증 (Thrombosis) DIC 및 hyperleukocytosis, 중심정맥도관등과연관되어혈전증이발생할수있다. L-asparaginase 투여후 L-asparaginase 는 plasminogen, antithrombin II및 protein C/S수치를감소시켜서 thrombophilic state를유발할수있으며, 특히 cerebral venous sinus 에혈전증이호발하게된다. 임상양상은무증상에서생명에위협을주는중증에까지다양하며 headaches, seizure, focal motor deficits, aphasia 등의증상을보인다. 치료는대증적치료가주이며대부분의 long term sequelae없이회복되는것으로보고되고있다. 그외일부혈액종양에서나타날수있는특수한상황들 1. Hyperleukocytosis Hyperleukocytosis 및이와연관된 leukostasis syndrom 은급성백혈병에서진단시나타날수있는치명적인합병증의하나이다. Hyperleukocytosis 는대개말초혈 blast count 가 100,000/ul 이상일경우를기준으로하며, acute myeloid leukemia (AML) 의경우 5-13%, acute lymphoblastic leukemia (ALL) 의 10-30% 에서초진시나타나게되는데 leukostasis syndrom 은주로 AML에서만나타난다. 말초혈에 blast count가증가함에따라혈액점도가증가함에의한혈류의저하와 blast - S 708 -

5 - 이승태 : Management of Hematologic Emergency - 의혈관내벽침윤에의한출혈이발생하게된다. 혈류저하에의하여조직의저산소증이유발되며, 이는증식속도가빠른 blast에의하여더욱심화되며, blast에서분비되는여러가지 cytokine 등의영향과저산소증에의한혈관내피세포의손상과이에따른출혈이더욱악화된다. AML에서발생하는이유는특히 myeloid blast 가 lymphoblast에비해서세포용적이크고, 정상혈액세포에비해 deformability가현저히떨어지기때문이며경우에따라서는 blast count 50,000/ul에서도발생할수있다. 이러한 blast count가매우높은환자들에서병리학적으로대부분의장기에서 leukostasis 의증거가발견되는것으로알려져있으나, 임상적으로나타나는것은대개 brain 과 pulmonary involvement이다. Brain leukostasis 의주증상은 stupor, headache, dizziness, tinnitus, visual disturbances, ataxia, confusion, coma, 등이며심하면 sudden death할수도있다. Pulmonary leukostasis 는 respiratory distress, hypoxemia, and progress to respiratory failure 의양상으로나타나며, chest PA상 interstitial 내지 alveolar infiltrates로보이나정상일수도있다. CLL및만성기의 CML 에서는 hyperleukocytosis가있어도 leukostasis syndrome 은나타나지않는다. 치료는 leukapheresis 와함께항암화학요법을시작하는것이다. CNS symptom 이심할경우 600 cgy 의 wholebrain irradiation 을병행할수있다. 때로는 pulmonary symptom 은항암치료가시작되면서폐조직내에서 blast lysis에의하여 hypoxemia 가갑자기심화되고, chest PA상 infiltrate 증가하는등 pulmonary hemorrhage 양상이나타날수있으며, "leukemic cell lysis pneumopathy." 라고도한다. 추가적인보존적치료로서충분한수액공급과 urine alkalinization, allopurinol 투여등을통한항암화학요법에따른종양용해증후군의예방, 그리고 leukemic cell lysis에의해서발생하는 disseminated intravascular coagulation등의출혈성경향에대한적극적인혈장및 fibrinogen 제제, 혈소판수혈등의지지요법이초기사망률을낮추기위해서매우중요하겠다. 특히혈소판수치는혈액내 blast fragment 를혈소판으로 miscount 하여실제보다높게읽히는경우가있으므로더욱적극적인혈소판수혈이필요하다. 그러나적혈구수혈은 blast count 가충분히감소할때까지는금기이며, 적혈구수혈이혈액점성도를더욱높임으로써증상을 악화시킬수있기때문이다. 2. Retinoic Acid Syndrome Retinoic acid syndrome (RAS) 은 ATRA (all trans retinoic acid) 를 induction therarpy 로투여받는 AML (M3) 환자에서나타날수있는특징적인임상증상및증후를일컬으며, 전체환자의 6-26%. 에서발생하는것으로보고되고있다. 특징적인증상은 respiratory distress, fever, pulmonary infiltrates, weight gain, pleural effusion, renal failure, pericardial effusion, cardiac failure, hypotension 등이며, 신속한치료를하지않으면치명적인결과가초래될수있으므로 ATRA 치료시항상이에대한경각심을가져야한다. 증상은 ATRA시작후 30일이내에발생하며대개일주일전후에호발한다. 치료는 dexamethasone 투여 (10mg/day, Bid, intravenous ) 이며, 초기증상이나타날무렵신속히사용하는것이중요하다. 일반적으로 ATRA투여중지가권고되지는않으나, 중증환자및 dexamethasone 투여에도반응이없을경우일시중지할수있다. Dexamethasone 은 RAS연관증상이없어질때까지유지해야한다. 예방적목적의 steroid 투여가 RAS연관 morbidity/ mortality 를감소시킨다는증거는아직까지없으나, 진단시 WBC > 50,000/uL인경우 prophylactic steroid 를투여할수도있다. 이외보존적치료로서기계호흡을요하는경우 20%, 혈액투석 3% 등적극적인지지요법이필요하겠다. 사망률은 5-29% 로보고되었으나, 최근에 RAS에대한인식과신속한대처로인하여최근에는 5% 전후로감소추세이다. 3. Hemolytic-Uremic Syndrome 일부항암제투여후 hemolytic-uremic syndrome (HUS) 및, 더욱드물게는 thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) 가발생할수있다. Mitomycin 이대표적인약제이며, 이외에도 cisplatin, bleomycin, gemcitabine 등과연관되어보고된바있다. 주로위, 대장, 유방암환자에서발생되었으며, 1/3의경우발생당시 diseasefree이었다. 드물에 bone marrow transplant recipient 에서도발생이보고되고있다. 약물에의한경우 HUS는대개마지막투여후 4-8주후나타나나, 수개월후에발생하기도한다. 임상양상은 microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, renal failure의특징적인양 - S 709 -

6 - 대한내과학회지 : 제 73 권부록 2 호 상으로나타나며, dyspnea, weakness, fatigue, oliguria, purpura 등이초기주된증상이다. Systemic hypertension 과 pulmonary edema 가흔한증상이며, 특히혈장및적혈구수혈후 hypertension, pulmonary edema, hemolysis, renal failure 등의임상증후가급격히나빠질수있으므로세심한주의를요한다. 그외에심혈관계증상으로 atrial arrhythmia, pericardial friction rub, pericardial effusion 등이있으며, bleomycin 에의한경우 Raynaud's phenomenon 이흔히동반된다고보고된바있다. 검사실소견으로말초혈액도말검사상전형적인 MAHA 소견, 즉 anemia 와동반된 red blood cell fragmentation/numerous schistocytes, polychromatophilia 가관찰되며, reticulocytosis, plasma haptoglobin 감소, lactic dehydrogenase (LDH) 증가등의 hemolysis 소견이현저하다. 혈청 bilirubin은정상혹은약간증가하며, Coombs test 는음성이다. 백혈구는대개정상이며, 혈소판은대부분의경우 100,000/uL 으로감소한다. Coagulation profile 은대개정상이나, thrombin time 및 FDP가증가되기도한다. 혈청 creatinine 수치는증가되어있으며, 대개수주내에지속적으로나빠지는 subacute renal failure 양상을보인다. Urinalysis 상 hematuria, proteinuria, granular/ hyaline casts 나타나며, CIC (circulating immune complexes) 가양성인경우가흔하다. 병리조직학적으로주로신장내의 capillaries 및 arterioles 등의혈관벽에 fibrin이침착되어있으며, 이는다른원인의 HUS와동일하다. 원인은뚜렷지않으나 immune complexes 와연관이있을것으로추정된다. 예후는불량하여대부분의환자가수개월내에사망하게된다. 혈장교환술 (plasma exchange) 로대부분의혈액학적이상소견은호전되나신부전증은호전되지않는다. Staphylococcal protein A column 을이용한 immunoperfusion 이가장효과적인치료방침으로알려져있으며, 50% 의환자에서혈액학적호전과함께신부전증의악화가방지되었다고보고된바있다. REFERENCES 1) Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, et al. (eds): Hematology: Basic Principles and Practice. 4th edition. Philadelphia, PA, Churchill Livingston, 2005, pp ) Gucalp R, Dutcher J: Oncologic emergencies, in Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL(eds): Harrison's Principles of internal medicine. 16 th edition. New York, NY, McGraw-Hill, 2005, pp ) Schrijvers D. Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia. ASH Educational Book 2006, pp S 710 -

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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The