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항나 삼
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1 대한수혈학회지 : 제 20 권제 2 호, 2009 항 -c, 항 -E, 항 -Jk b 복합항체에의한지연성용혈성수혈부작용 1 예 김세림 1 ㆍ허미나 1 ㆍ이규만 2 ㆍ전욱 3 건국대학교의학전문대학원진단검사의학교실 1, 한림대학교의과대학진단검사의학교실 2, 화상외과학교실 3 = Abstract = A Case of Delayed Hemolytic Transfusion Reaction in a Patient with Anti-c, and Anti-Jk b Serim Kim 1, Mina Hur 1, Kyu Man Lee 2, Wook Chun 3 Department of Laboratory Medicine, Konkuk University School of Medicine 1, Departments of Laboratory Medicine 2, Burn Surgery 3, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea Delayed hemolytic transfusion reaction (DHTR) due to multiple red blood cell (RBC) alloantibodies has rarely been reported in Korea. We report a case of DHTR in a patient with anti-c, anti-e, and anti-jk b. A 45-year-old man visited the emergency room with flame burn injury over 61% of his entire body. He received six units of packed RBCs and three units of fresh frozen plasma during the operation for excision and glycerol-preserved allografting. His hemoglobin (Hb) level gradually decreased from 13.5 g/dl on the operation day to 7.8 g/dl on the 11 th postoperative day in spite of receiving three and two additional units of packed RBCs on the 8 th and 9 th postoperative days, respectively. His laboratory data was total bilirubin/direct bilirubin 15.9/11.4 mg/dl, lactate dehydrogenase 983 IU/L, haptoglobin 5.93 mg/dl and plasma hemoglobin 8.0 mg/dl. The urinalysis revealed hemoglobinuria, and the peripheral blood film showed moderate spherocytosis. Both the direct and indirect antiglobulin tests were positive, and the follow-up antibody identification test showed anti-c, anti-e, and Jk b. His Hb levels increased after he was transfused with two units of packed RBCs without c, E, and Jk b antigens. This is a case of DHTR due to alloimmunization, which developed within a short interval after the patient had received multiple transfusions. (Korean J Blood Transfus 2009;20: ) Key words: Delayed hemolytic transfusion reaction, Multiple alloantibodies, Anti-c, Anti-Jk b 접수일 :2009년 8월 14일, 승인일 :2009년 8월 24일책임저자 : 허미나 서울시광진구화양동 4-12 건국대학교병원진단검사의학과 TEL: 02) , FAX: 02) , dearmina@hanmail.net

2 항 -c, 항 -E, 항 -Jk b 복합항체에의한지연성용혈성수혈부작용 1 예 서론 지연성용혈성수혈부작용 (delayed hemolytic transfusion reaction, DHTR) 은대개수혈또는임신등에의해타인의적혈구항원에대해일차감작된후, 동일한항원에재차노출시기억반응 (anamnestic response) 으로급속히증가한면역비예기항체 (unexpected antibody) 가수혈된적혈구의용혈을일으킴으로써발생한다. DHTR은수혈후 3 13일경에설명되지않는용혈이나타나고수혈전검체에서검출되지않았던적혈구항체가수혈후검체에서검출되면진단이가능하다. 1) 한국인에서비예기항체의빈도는 % 정도로보고되고있으며, 2-5) 지연성용혈성수혈부작용을초래하는비예기항체로는 Rh 항체, Kidd 항체, Duffy 항체및 Kell 항체등이알려져있고, 약 10% 까지의환자에서는두가지이상의항체가관여하기도한다. 6) 하지만국내에서는복합항체로인한용혈성수혈부작용에대한보고는드물다. 7-9) 저자들은화상으로내원한 40대남자에서연속적수혈을받은후발생한항-c, 항-E, 그리고항-Jk b 복합항체에의한지연성용혈성수혈부작용 1예를경험하였기에임상및혈청학적소견을문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 환자는 45세남자로, 내원당일신나로분신하여발생한전신체표면적의약 61% 의화염화상과흡입화상을주소로 2009년 2월 2일응급실로내원하였다. 환자의혈액형은 B형, RhD 양성이었으며, 과거의수혈력은없었다. 초기수액처치는 Parkland 요법에따라시행하였으며, 수혈전검사로입원 2일째시행한비예기항체선별검사 (ID-DiaCell I-II, DiaMed AG, Cressier, Morat, Switzerland) 결과는음성이었다. 입원 5일째환자의일반혈액검사결과는혈색소 13.5 g/dl, 헤마토크리트 40.0%, 백혈구수 11,700/μL이었으며, 가피절제술및글리세롤보존동종피부이식 (glycerol-preserved allograft, GPA) 을시행받았다. 환자는수술중에실온식염수법으로시행한교차시험상적합한 6단위의농축적혈구와 3단위의신선동결혈장을수혈받았다. 환자의혈색소치는수술다음날 11.4 g/dl로감소한상태였으며, 수술 4일째에 10.1 g/dl, 수술 9일째에 8.0 g/dl로계속감소하는추세를보였다. 수술 3일째와 6일째에시행한생화학적검사에서 lactic dehydrogenase (LDH) 는각각 226 IU/L 에서 314 IU/L로, 총빌리루빈 / 직접빌리루빈은 2.1/ 1.6 mg/dl에서 2.8/2.1 mg/dl로다소증가하는추세를보였다. 혈색소감소에대해교차시험에서적합한농축적혈구 3단위와 2단위가수술 8일과 9일째에각각수혈되었다. 그러나, 수술 10일째 LDH는 983 IU/L, 총빌리루빈 / 직접빌리루빈은 15.9/ 11.4 mg/dl로급격히상승하였고, 수술 11일째는혈색소 7.8 g/dl, 헤마토크리트 23.7% 로급격한혈색소감소와함께소변검사에서혈색소뇨가관찰되었다. 지연성용혈성수혈부작용을의심하여시행한수술 11일째검사소견은혈장혈색소 (plasma hemoglobin) 8.0 mg/dl, haptoglobin 5.83 mg/dl 이하였으며, 말초혈액도말검사에서는중등도의구상적혈구증 (5 10개이상 /1,000배) 이관찰되었다. 직접항글로불린검사 ( 다특이성 ) 와간접항글로불린검사는모두양성이었다. ID-DiaPanel (DiaMed AG) 을사용하여시행한항체동정검사에서 LISS/ Coombs card에서항-e와항-jk b 가, 그리고 NaCl/ Enzyme card에서항-c가동정되었다 (Table 1). 추가로시행한 Rh 표현형검사에서는 C 항원과 e 항원양성이었으며, c 항원과 E 항원에대해서는항

3 대한수혈학회지 : 제 20 권제 2 호 Table 1. Serologic results of antibody screening and identification tests (DiaMed-ID Micro Typing System, Lot No ) Cell No. Rh-hr Kell Duffy Kidd Lewis P MNS Luth. Xg Result D C E c e C w KkKp a Kp b Js a Js b Fy a Fy b Jk a Jk b Le a Le b P 1 MN S s Lu a Lu b Xg a LISS/ Coombs NaCl/ Enzyme neg neg neg neg neg 4+ N/C 1+ ± Cell No. D C E c e Cw Kk Kp a Kp b Js a Js b Fy a Fy b Jk a Jk b Le a Le b P 1 M N S s Lu a Lu b Xg a IAT A/C + Abbreviations: N/C, negative control; A/C, autocontrol; IAT, indirect antiglobulin test. 원양성혈구와음성혈구가공존하는양상 (double cell population) 을보였다. 환자는 c, E, Jk b 항원음성농축적혈구를수혈받았고, 수혈다음날혈색소치는 10.1 g/dl로상승하였으며, 보존적치료를받은이후임상및검사소견은안정화되었다 (Fig. 1). 고찰 Fig. 1. Changes of laboratory findings during the clinical course. Abbreviations: Hb, hemoglobin; Hct, hematocrit; T-bil, total-bilirubin; D-bil, direct-bilirubin. 용혈성수혈부작용의가장흔한원인은 ABO 부적합수혈에의한급성용혈성수혈부작용으로, 대부분검체채취및표지 (label), 검사, 혈액불출, 수혈과정등에서의실수가원인인경우가가장많다. 1) 그러나, 최근에는수혈전검사의질이높아지고혈액출고시스템이전산화되면서사무적

4 항 -c, 항 -E, 항 -Jk b 복합항체에의한지연성용혈성수혈부작용 1 예 오류에의한원인이감소하여상대적으로지연성용혈성수혈부작용의중요성이부각되고있다. 6 년간영국병원의 90% 가자발적으로참여한중요한오류와사고보고분석에따르면보고된 1,630건중에 188건이지연성용혈성수혈부작용이었으며, 이중 8건은환자의직접사망원인이수혈때문이거나그럴가능성이높은것으로분석되었다. 10) 2,082명의수혈받은환자를대상으로한 Heddle 등 11) 의보고에서는지연성용혈성수혈부작용을포함한동종면역반응은수혈대상자의 2.6%, 지연성용혈성수혈부작용은 0.048% 에서동반된다고하였으며, 최근국내에서는입원환자 1,903명을대상으로한박등 5) 의연구에서도이와비슷한정도인수혈대상자의 0.89% 에서동종면역반응이, 0.053% 에서지연성용혈성수혈부작용이발생한다고보고하였다. 지연성용혈성수혈부작용은주로이차동종면역에의해유발되는것으로밝혀져있다. 일차동종면역에의해항체가형성되기까지는수주내지수개월이걸리고그때까지수혈된혈액이남아있는양이매우적기때문에, 실제로용혈반응은거의발생하지않는데비해, 이미감작된항원을가지고있는혈액에이차동종면역이일어나면기억반응에의해항체의역가가급증하여용혈을일으키게된다. 대부분의지연성용혈성수혈부작용은온난항체인 Rh, Kidd, Duffy 혈액군항체에의해주로발생한다고알려져있다. 1) 국내의비예기항체분포에대한여러연구중기존의시험관법을이용한연구들 2,3) 에서는항-Le a, 항-P 1, 항-Le b 등주로실온에서반응하는한랭항체들이대다수를차지하는반면, 최근의 gel test를이용한연구들 4,5) 에서는항-E, 항-c 등온난항체가높은빈도를나타내고있다. 실제로수혈을위한혈액형검사및교차시험이의뢰된 59,389 검체를대상으로시험관 법을이용한한등 2) 의연구에서는총비예기항체가 0.58%, 항-E 항체는 %, 항-E+c 항체는 %, 항-Jk b 항체는 % 정도의빈도로검출되었다고보고한반면, 이등 4) 의연구에서는각각항-E+c가 30.3% 로보고할정도로큰차이를보이고있어임상적의의가있는항체가이전방법에의해잘검출되지않았음을알수있었다. 본환자의경우에도온난항체인항-c, 항-E, 그리고항-Jk b 가동시에검출되었는데, 국내의 Rh 혈액형빈도에서 CDe형이 38.0%, CcDEe형이 34.2% 순으로가장많이나타나는것을감안할때이두가지혈액형이만날가능성이가장크고, 1) 따라서항-E+c 항체가발견될확률은비교적높다고할수있다. 비예기항체분포에관한연구들에서항체동정방법과상관없이항-Jk b 는발견율이매우적었던것에비해, 2-5) 이로인한신생아용혈성질환과급성및지연성용혈성수혈부작용은다수보고되고있다. 이는항-Kidd 항체의특성상면역원성이낮고, 감작된사람에서항원에재노출로기왕반응이있기전까지는항체역가가낮아검출이안될경우가많으나, 대개의항-Kidd 항체는 IgG 3 으로대식세포에의한면역성청소 (immune clearance) 를잘중개한다는점에서일단항원에재노출될경우경우에따라심한수혈부작용을일으킬수있어, 용혈성수혈부작용의약 1/3 이상을차지할정도로빈번히보고되고있음을설명할수있다. 1) 그동안국내에서복합동종항체로인한용혈성수혈부작용에대한보고는많지않았다. 김등 7) 은항-E와항-Fy a, 박등 8) 은본증례와같은항-c, 항-E 및항-Jk b 를보고하였지만, 두증례모두급성용혈성수혈부작용에관한보고였다. 하지만, 박등 8) 의증례에서환자는 12년전에수혈받은과거력이있었고, 전원오기전병원에서수술을받는도중수혈을받고이유를알수없는혈색소

5 대한수혈학회지 : 제 20 권제 2 호 Table 2. Summary of four cases with acute and delayed hemolytic transfusion reactions Patients Kim et al. 7 (2003) Park et al. 8 (2003) Lee et al. 9 (2008) Present case (2009) Sex/age 72/M 34/M 49/F 45/M Allo-antibodies Anti-Fy a Anti-c, Anti-Jk b Anti-M, Anti-Jk b, Anti-Le a Anti-c, Anti-Jk b Previous transfusion Yes Yes Yes No Reason for 1 st transfusion Excision of mass Unexplained drop of LC with varix bleeding Burn surgery during admission Hb after surgery Interval between additional 1 hour During the transfusion 4 days 3 days transfusion and development of sign or symptom Clinical outcome Death due to ARF and pulmonary edema Recovery Recovery Recovery Abbreviations: LC, liver cirrhosis; ARF, acute renal failure. 감소가있었으며, 이에대해추가수혈을받던도중급성용혈반응이나타났던점으로미루어볼때이미환자에게서는수술도중받은혈액으로인해기억반응이일어나지연성용혈성수혈부작용이진행되고있던중추가수혈로인해악화되었을가능성을완전히배제하기는어려울것으로생각된다. 이후 2008년에이등 9) 이항-E, 항-M, 항- Jk b, 그리고항-Le a 4개의복합동종항체로인한지연성용혈성수혈부작용을보고하였다. 위증례들과의비교는 Table 2에요약되어있다. 이들증례와본증례의큰차이점으로는, 위의세증례에서는모두이전에환자가수혈을받았던과거력이있었지만, 본증례의경우과거수혈력이없었던점이다. 환자는처음수혈을받기전비예기항체선별검사결과가음성이었고, 수혈후 8일과 9일째에다시수혈을받으면서 2 3일사이에갑자기혈색소및헤마토크리트가크게감소하고혈관내용혈을보였다. 이러한점에서, 1차수혈후짧은시간동안동종항체가생성되었으며, 추가수혈전에비예기항체선별검사를 시행하지않아서이를발견하지못하였기때문에, 교차시험상적합한혈액을수혈하였지만지연성용혈성수혈반응이발생했을가능성이있다. Schonewille 등 12) 은 5년간새로동종항체가발견된환자들중수혈력을확인할수있었던 1,778 명을대상으로분석한결과, 이중 16.8% 에서는수혈후 14일이내에항체가생성되었다고하였으며, 특히항-Jk a 와항-Jk b 가주원인임을주장하였다. 그리고 Zimring 등 13) 은수혈수혜자의염증상태가수혈된적혈구의항원에대해동종면역반응을일으킬가능성이많음을몇몇증례보고및동물실험결과를근거로제시하였다. 본증례의환자또한첫수혈후단기간에동종항체가발생하였을것으로생각되며, 환자의전신상태가화상으로인한염증관련매개체들이증가해있는상태였음을추정할수있어, 위의결론들과일치하는소견이었다. 안전한수혈을위해여러방법들이실행되고있는데, 미국혈액은행협회에서는수혈전에환자의혈액검체의본인확인, 환자의 ABO, Rh 혈

6 항 -c, 항 -E, 항 -Jk b 복합항체에의한지연성용혈성수혈부작용 1 예 액형검사와수혈될혈액의혈액형확인, 임상적으로의의가큰비예기항체선별검사, 환자의과거수혈전검사와의비교, 혈청학적또는컴퓨터를이용한교차시험등을반드시포함하도록하고있으며, 14) 미국식품의약청 (FDA) 에서는 D, C, E, c, e, K, k, Fy a, Fy b, Jk a, Jk b, Le a, Le b, P 1, M, N, S, 그리고 s 등 18개의항원을반드시포함하는적혈구항원패널을제시하였다. 15) 국내의수혈전검사의변화를살펴보면, ABO, RhD 혈액형검사및교차시험까지만검사패널에포함되어있었고비예기항체선별검사는연구목적외에는시행하지못하다가, 1998년도에수혈예정환자에서입원기간중 1회에한해보험급여가인정됨에따라비예기항체선별검사의시행이급격히증가하였다. 최근에는다회수혈이예상되는환자나, 동종면역반응이확인된환자에서입원기간중비예기항체선별검사를 3일마다시행하는것이보험급여로인정되면서, 입원기간중반복적수혈을받아야하는환자들에게보다안전한수혈을할수있게되었다는점에서상당히고무적인일로생각된다. 또한수혈부작용을예방하기위해임상의가동종면역반응에의해비예기항체가생성된환자들에게본인의상태에대한정보를충분히주지시키는것이중요하다고생각되며, 항체생성및수혈부작용에대한기록혹은이런정보를담은카드등을환자본인에게소지하게한다면, 향후수혈발생시유용하게사용될수있을것이다. 더나아가국내의료기관간에환자의이전수혈력이나비예기항체의발생기록등의정보를공유할수있는시스템이구축된다면, 환자의기억에의존한주관적인정보보다정확한정보를얻을수있으므로수혈부작용을사전에방지할가능성이높아질것으로생각된다. 요약 국내에서의적혈구복합항체에의한지연성용혈성수혈부작용 (DHTR) 보고는많지않다. 저자들은항-c, 항-E, 그리고항-Jk b 와연관된지연성용혈성수혈부작용 1예를보고하는바이다. 45세남자환자가전신화상으로응급실에내원하였다. 환자는가피절제와피부이식수술을받는동안 6단위의농축적혈구와 3단위의신선동결혈장을수혈받았다. 환자의혈색소치는수술당일 13.5 g/dl에서점점감소하여수술 8일째와 9일째의추가로각각 2단위와 3단위의농축적혈구수혈을받았음에도불구하고수술 11일째혈색소치는 7.8 g/dl까지감소하였다. 이때환자의생화학검사상총빌리루빈 / 직접빌리루빈은 15.9/11.4 mg/dl, lactate dehydrogenase는 983 IU/L으로상승하였으며, haptoglobin은 5.93 mg/dl 이하로감소하였고, 혈장혈색소는 8.0 mg/dl로증가하였다. 소변검사결과혈색소뇨가관찰되었고, 말초혈액도말검사에서는중등도의구상적혈구증이관찰되었다. 직접및간접항글로불린검사는모두양성이었으며, 이어서시행한비예기항체동정검사에서항-c, 항-E 및항-Jk b 가동정되었다. 환자의혈색소치는 c, E, Jk b 항원이없는 2단위의농축적혈구수혈후상승하였다. 본증례는첫수혈이후급속히발생한동종면역반응에뒤이은이차감작에의한지연성출혈성수혈부작용으로생각된다. 참고문헌 1. Han KS, Park MH, Kim SI. Transfusion medicine. 3rd ed. Seoul: Korea Medical Publishing Co., 2006:214-9, 228-9, Han KS, Oh WI, Park MH, Kim EC, Kim SI. Irregular blood group antibodies in Korean

7 대한수혈학회지 : 제 20 권제 2 호 Korean J Hematol 1989;24: Song DH, Moon IS, Hong SJ, Park JH, Kim JK, Jeon DS. Frequency and distribution of unexpected antibodies of Koreans. Korean J Blood Transfus 1998;9: Lee WH, Kim SY, Kim HO. The incidence of unexpected antibodies in transfusion candidates. Korean J Blood Transfus 2000;11: Park TS, Chang CL, Chung JS, Cho H, Lee EY, Son HC, et al. The frequency and clinical significance of delayed serological transfusion reactions in Korean population. Korean J Blood Transfus 2005;16: Moore SB, Taswell HF, Pineda AA, Sonnenberg CL. Delayed hemolytic transfusion reaction. Evidence of the need for an improved pretransfusion compatibility test. Am J Clin Pathol 1980;74: Kim KH, Han JY, Kim JM, Park KH, Han KS. Fatal acute hemolytic transfusion reaction due to anti-e+fy a. Korean J Lab Med 2003;23: Park TS, Kim KU, Jeong WJ, Kim HH, Chang CL, Chung JS, et al. A case of acute hemolytic transfusion reactions due to multiple alloantibodies including anti-e, anti-c and anti-jk b. J Korean Med Sci 2003;18: Lee JH, Lee SG, Bae IC, Baek EJ, Kim S, Kim HO. A case of hemolytic transfusion reaction in a patient with anti-e, anti-m, anti-jk b, and anti-le a. Korean J Blood Transfus 2008;19: Stainsby D, Williamson L, Jones H, Cohen H. 6 years of shot reporting-its influence on UK blood safety. Transfus Apher Sci 2004;31: Heddle NM, Soutar RL, O Hoski PL, Singer J, McBride JA, Ali MA, et al. A prospective study to determine the frequency and clinical significance of alloimmunization post-transfusion. Br J Haematol 1995;91: Schonewille H, van de Watering LM, Loomans DS, Brand A. Red blood cell alloantibodies after transfusion: factors influencing incidence and specificity. Transfusion 2006;46: Zimring JC, Hendrickson JE. The role of inflammation in alloimmunization to antigens on transfused red blood cells. Curr Opin Hematol 2008;15: Brecher ME. Technical manual. 15th ed. Bethesda, Maryland: American Association of Blood Banks, 2005: FDA Code of federations. Title 21CFR Testing of source material. Washington DC: US Government Printing Office,

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untitled 대한수혈학회지 : 제 19 권제 1 호, 2008 항 -E, 항 -M, 항 -Jk b, 항 -Le a 복합항체가검출된환자에서의용혈성수혈부작용경험 1 예 이종한ㆍ이상국ㆍ배인철ㆍ백은정ㆍ김신영ㆍ김현옥 = Abstract = 연세대학교의과대학진단검사의학교실 A Case of Hemolytic Transfusion Reaction in a Patient with Anti-E,