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정비 한
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1 Korean Journal of Obstetrics and Gynecology Vol. 53 No. 5 May 2010 임신중혈전성혈소판감소성자반증 3 예 가톨릭대학교의과대학산부인과학교실 윤원식 이정원 김연희 안현영 신종철 Thrombotic thrombocytopenic purpura in three pregnancies Won Sik Yoon, M.D., Jeong Won Lee, M.D., Yeon Hee Kim, M.D., Hyun Young Ahn, M.D., Jong Chul Shin, M.D. Department of Obstetrics and Gynecology, The Catholic University of Korea School of Medicine, Seoul, Korea Thromobotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome (TTP-HUS), characterized by microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, fever, central nervous system abnormalities, and renal dysfunction, is severe multisystem disorder. TTP-HUS occurs predominantly in the reproductive aged-women, associated with poor prognosis. Although the morbidity and mortality have been significantly decreased by using plasma exchange therapy, refractory TTP-HUS remains a tremendous problem. It is crucial to differentiate other microangiopathic hemolytic anemia disease with a confusing presentation and to perform the immediate plasmapheresis. We have experienced three cases, which were initially diagnosed as HELLP syndrome or immune thrombocytopenic purpura. Despite of aggressive plasmapheresis, two women died. We present these cases with a review of the literature on pregnancy associated thrombotic microangiopathy, including ADAMTS-13 activity assay as a new diagnostic test. Key Words: Thrombotic thrombocytopenic purpura, HELLP Syndrome, Pre-Eclampsia, ADAMTS-13, Pregnancy complications, Hematologic/ pathology/therapy 임신중혈소판감소증은모든임신의 10% 에서발생하는현상으로임신성혈소판감소증, 자간전증, 자간증, HELLP 증후군, 임신성급성지방간, 전신성홍반성낭창, 항인지질항체증후군 (antiphospholipid syndrome), 범발성혈관내응고성질환 (disseminated intravascular coagulation syndrome, DIC), 면역성혈소판감소성자반증 (immune thrombocytopenic purpura, ITP), 혈전성혈소판감소성자반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) 과 접수일 : 채택일 : 교신저자 : 안현영 sono@catholic.ac.kr 용혈성요독증후군 (hemolytic uremic syndrome, HUS) 등이동반된임신의경우에도혈소판감소증이나타난다. 1,2 이들질환은진단에따른적절하고즉각적인처치가태아및모체예후에중대한영향을미치며, 특히혈전성혈소판감소성자반증과용혈성요독증후군 (thromobotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome, TTP-HUS) 진단의지연은치명적인결과를초래하므로이들질환에대한정확한감별이매우중요하다. TTP-HUS 는중증의혈소판감소증, 미세혈관병성용혈성빈혈, 변동성신경학적이상, 신기능이상, 발열을특징으로하는혈액학적질환중초응급을요하는다발성장기기능부전질환이다. 미국의경우 3.8/1,000,000명의발생

2 윤원식외 4 인. 임신중미세혈관병성용혈성빈혈질환의감별진단 빈도를보이고임신중발병은 25,000출생아중 1명이나 3-5, 국내의경우정확한통계는없다. TTP의 70% 이상이여성에서발생하며, 호발연령은 20~49 세로 5-7 성인에서발생하는 TTP-HUS 의약 12~31% 가임신과산욕기에발병한다. 임신과합병된 TTP-HUS 의모성사망률과태아사망률은약 90% 에이를정도로매우높았으나, 혈장교환술치료가적용된이후모성사망률은 10.7~26%, 태아사망률은 32~44% 로감소하였다. 3,7 저자들은임신제2, 3삼분기에다양한임상증상으로 HELLP 증후군또는 ITP와유사한양상을보인 TTP환자 3례에대한치료로혈장교환술을시행하였으나산모와태아사망결과를경험하여문헌고찰과함께보고하고, HELLP 증후군을포함한임신중합병가능한질환의감별진단을위한최신평가방법및혈장교환술을포함한치료방법들을고찰하는바이다. 증례증례 1 산모 : 김 O 진, 37세, 주부주소 : 임신 35주, 고혈압, 의식수준의변화, 불량한경구섭취, 양수누출산과력 : , 1999 년개인산부인과에서남아 2.7 kg을정상질식분만하였으며당시특이소견은없었다. 월경력 : 초경은 14세, 월경주기는 35일에서 37일로규칙적이었으며지속기간은 4일정도이고, 양은중등도였다. 최종월경시작일은 2001 년 9월 11일이었고분만예정일은 2002 년 6월 23일이었다. 과거력및가족력 : 특이사항없었다. 사회력 : 특이사항없었다. 현병력 : 37세경산부로개인병원에서산전진찰받아오던중약 1개월전부터경구섭취가불량하고, 내원일주일전부터경미한의식수준변화를동반한황달이시작되어 2차병원방문하였다. 이학적검사상고혈압 (160/110 mm Hg) 및혈소판감소증, 단백뇨, 간효소증가소견보여 HELLP 증후군의심하에본원으로전원되었다. 이학적소견 : 혈압은 160/90 mm Hg, 체온 36.7, 맥박 100 회 / 분, 호흡수 20회 / 분이었다. 환자는만성병색이 었으며의식은명료하였으나시간이지나면서지남력이감소하는양상보였다. 결막은창백하였고공막은황달소견을보였으며흉부소견상심잡음은들리지않았고, 호흡음은깨끗하였다. 복부소견에서상복부복통및압통은없었으며, 임신자궁과복수로인하여복부팽만소견이관찰되었다. 하지에는경한함몰부종이있었고피부의발진, 자반, 점상출혈양상은관찰되지않았다. 불규칙적인진통을호소하였으며내진상자궁경관개대는 4 cm였고연화되어있었다. 검사소견 : 본원으로전원되기 5일전시행한혈액학적검사에서백혈구수 15,830/mm 3, 혈색소 9.0 g/dl, 적혈구용적 25.8%, 혈소판수는 58,000/mm 3 였다. 생화학적검사상 AST/ALT 95/25 IU/L, BUN/Cr 37.5/2.1 mg/dl, 총단백 5.5 g/dl, 알부민 2.4 g/dl, alkaline phosphatase (ALP) 744 IU/L, 총빌리루빈 4.15 mg/dl 였고소변에서단백뇨 (+) 소견보였고, 현미경검사상요침사에서적혈구가다량검출되었다. 임신 35 주에본원내원당시혈색소 7.8 g/dl, 적혈구용적 22.6%, 혈소판수 46,000/mm 3, BUN/Cr 25.9/1.77 mg/dl, AST/ALT 157/20 IU/L, ALP 828 IU/L, LDH 2832 IU/L, 총빌리루빈 3.97 mg/dl 로중등도의용혈성빈혈과혈소판감소증을보였다. Amylase/ lipase는 46/99 U/L였고, fibrinogen 397 mg/dl, D- dimer 7.91 μg/ml, FDP μg/ml, Bleeding time 은 4분 30 초로혈액응고장애소견보였다. 혈청 iron 262 μg/ dl, TIBC 291 μg/ml, 혈청 ferritin 은 607 μg/l, Haptoglobin 24.3 mg/dl, Coombs test는직접법과간접법모두음성이었다. 혈청보체치 C3/C4는 119/23.8 mg/ dl 로정상범주였으며, 말초혈액도말소견상정상적혈구색소빈혈과중증의적혈구부동증, 변형적혈구증가증, 분열적혈구등미세혈관병성용혈성빈혈 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA) 과일치하는소견을보였다 (Fig. 1). 방사선학적소견 : 내원당시의식이명료하였으나 6시간이후부터간헐적인지남력의소실및비정상적인신경학적증상소견을보여내원당일시행한응급뇌전산화단층촬영에서허혈성및출혈성병변은없었고, 특이소견도관찰되지않았다. 임신성급성지방간및 HELLP 증후군에대한평가를위해복부자기공명영상을촬영하였으나간주위와비장주위에소량의복수이외특이소견없었다

대량의산후출혈은없었으며혈압은 150/80 mm Hg, 맥박은분당 104 회였으며혈액학적검사에서혈소판 33,000/mm 3, 혈색소 5.7 g/dl, 적혈구용적 16.2% 로중 증의빈혈과혈소판감소증보여농축적혈구 2 unit, 농축혈소판 6 unit 를수혈하였다. 입원 3일째현저한지남력소실과착란상태를보였으며 37.5 이상의지속적인열이관찰되었다.

3 대한산부회지제 53 권제 5 호, 2010 Fig. 1. Schistocytes are scattered in peripheral blood smear. 내원익일분만직후시행한복부초음파상간비장비대, 경증의우측수신증및흉막삼출액이관찰되었다. 산후 2 병일에복부전산화단층촬영을시행하였으며우간엽의경색및대량의복수를동반한급성췌장염과신문수준의하대정맥의혈전증을보였다 (Fig. 2). 치료및경과 : 임신성급성지방간또는 HELLP 증후군의심하에유도분만결정하였고, 싸이토텍 50 μg을자궁경부후원개에삽입하여내원익일 2.69 kg의여아를출산하였다. 대량의산후출혈은없었으며혈압은 150/80 mm Hg, 맥박은분당 104 회였으며혈액학적검사에서혈소판 33,000/mm 3, 혈색소 5.7 g/dl, 적혈구용적 16.2% 로중 증의빈혈과혈소판감소증보여농축적혈구 2 unit, 농축혈소판 6 unit 를수혈하였다. 입원 3일째현저한지남력소실과착란상태를보였으며 37.5 이상의지속적인열이관찰되었다. 환자는심한흉부압박감을호소하였고불안정한활력징후및 BUN/Cr 40.6/1.79 mg/dl 의검사실소견과함께중증의감뇨증을보였다. AST/ALT 267/48 IU/L, ALP 564 IU/L, LDH 3,217 IU/L, 총빌리루빈 5.42 mg/dl, Amylase 1,446 U/L, Calcium 13.2 mg/dl, D-dimer 7.91 μg/ml, FDP μg/ml, Bleeding time 4분 30초로혈액응고장애와광범위한용혈및고칼슘혈증을시사하는검사소견과함께전신의점상출혈과부종이관찰되었다. 급성췌장염과동반된 TTP 로진단하여, 신선동결혈장을이용한혈장교환술과스테로이드강압치료를시작하였다. 매일계속된혈장교환술과면역글로불린, 스테로이드치료, 혈액투석에도불구하고혈소판수 9,000/mm 3, 혈색소 6.1 g/dl, 적혈구용적 18%, 총빌리루빈 mg/dl, LDH 1,535 IU/L 의용혈소견과불안정한정신상태가지속되어 18병일째 vincristine 을투여하였다. 총 18회에걸친혈장교환술과 2회에걸친 vincristine 치료에도불구하고 25병일에정신착란상태와전신의점상출혈및자반증소견, 혈소판수 3,000/ mm 3, 백혈구수 500/mm 3, 혈색소 7.1 g/dl 의범혈구감소 Fig. 2. Abdominal CT shows massive ascites (black arrow), acute pancreatitis (white arrow) and infrarenal inferior vena cava thrombosis (dotted arrow)

4 윤원식외 4 인. 임신중미세혈관병성용혈성빈혈질환의감별진단 증과총빌리루빈 mg/dl, 지연된혈액응고검사소견보이면서빈맥, 호흡곤란, 요량감소 (150 ml/day 이하 ), 흉부 X선검사상급성폐부종있으면서전신상태악화, 점진적인호흡기능저하로 30병일에사망하였다 (Table 1). 증례 2 산모 : 박 O, 31세, 주부주소 : 임신 29주 5일, 한달전부터발생한현기증, 두통과피로및혈뇨산과력 : , 2000년개인산부인과에서여아 3.1 kg을제왕절개분만하였으며당시특이소견은없었다. 월경력 : 초경은 16세, 월경주기는다소불규칙적이었으 며지속기간은 5~6 일정도였고, 양은중등도였다. 최종월경시작일은 2002 년 5월 12일이었고분만예정일은 2003년 2월 17일이었다. 과거력및가족력 : 특이사항없었다. 사회력 : 특이사항없었다. 현병력 : 31세경산부로 2차병원에서산전진찰받아오던중약한달전부터두통과현기증발생하고내원 4일전오심, 구토와함께흑색변, 혈뇨소견보여시행한혈액검사상혈소판감소증과중증의빈혈있어면역성혈소판감소증의심하에본원으로전원되었다. 이학적소견 : 혈압은 98/64 mm Hg, 체온 36.8, 맥박 96회 / 분, 호흡수 20회 / 분이었다. 환자는급성병색이었으며의식은명료하였다. 결막은창백하였고공막은황달소견을보였으며잇몸및구순출혈이관찰되었다. 흉부 Table 1. Patient s characteristics Case 1 Case 2 Case 3 Age (yr) Gestation (wk) Clinical presentation CT abdomen Changes in consciousness, Jaundice, Ascites, Fever, Purpura, Edema Infarct of right hepatic lobe, Massive ascites, Acute pancreatitis, Infrarenal IVC thrombosis Dizziness, Headache, Nausea, Vomiting, General weakness, Hematuria, Oliguria, Fever Not done Upper quadrant pain, Headache, Feve, Proteinuria, Hematuria Not done CT brain Normal Normal Not done MAHA on peripheral blood smears Initial pleatelet count (/mm 3 ) 46,000 7,000 32,000 Initial Serum creatinine (mg/dl) Treatment during TTP episode Steroid, Intravenous immuneglobulin, Plasmapheresis, vincristine Steroid, Intravenous immuneglobulin, Plasmapheresis, Steroid, Plasmapheresis, Antihypertensive, vincristine Time to pheresis (day) Duration of pheresis (session) Infant outcome Induced labor, FDIU FDIU LF 2.69 kg (A/S 8/9) Maternal outcome Death on day 30 Death on day 10 Recovery Underlying disease - - SLE for 8 years TTP: thrombotic thrombocytopenic purpura, IVC: inferior vena cava, FDIU: fetal death In Utero

5 대한산부회지제 53 권제 5 호, 2010 소견상심잡음은들리지않았고호흡음은깨끗하였으며복부소견에서상복부복통및압통은없었고사지에점상출혈양상이관찰되었다. 내진상자궁경관은개대되지않았으며자궁고는 27 cm, 태아선진부는둔부였다. 검사소견 : 내원당시시행한혈액학적검사에서백혈구수 15,400/mm 3, 혈색소 6.5 g/dl, 적혈구용적 17.5%, 혈소판수는 5,000/mm 3 였다. 생화학적검사상 AST/ALT 138/62 IU/L, BUN/Cr 22.1/0.54 mg/dl, 총단백 6.64g/dL, 알부민 3.78 g/dl, ALP 204 IU/L, 총빌리루빈 2.88 mg/dl, LDH 3,061 IU/L 였으며소변에서단백뇨 (++), 혈뇨 (+++) 소견및현미경검사상요침사에서적혈구가다량검출되는등중등도의빈혈, 혈소판감소증과용혈소견을보였다. Fibrinogen mg/dl, D-dimer 4.54 μg/ ml, Coomb s test 는직접법과간접법모두음성이었다. Antiplatelet antibody/anti-dna antibody/anti-nuclear antibody 모두음성이었고, 혈청 iron 31 μg/dl, TIBC 71 μg/ ml, 혈청 ferritin 2000 μg/l 이상, 혈청보체치 C3/C4 107/21 mg/dl 로정상이었다. 흉부 X선소견과심전도소견은정상이었다. 태아심음감시상특이사항없었으며초음파에서태아는주수에일치하는발육상태를보였고태아기형소견은관찰되지않았다. 치료및경과 : 입원당시면역성혈소판감소증추정진단하에입원익일부터스테로이드를투여하였고농축적혈구 4 unit, 농축혈소판 12 unit 를수혈하였다. 입원 3병일에시행한뇨검사상혈뇨 (+++), 단백뇨 (++) 와함께 Urobilinogen (++) 소견과감뇨증이관찰되었다. 이뇨제와스테로이드요법, 정맥내면역글로불린투여와혈장교환술을병행하였다. 농축혈소판을매일수혈함과동시에, 입원 5병일에는 2차정맥내면역글로불린투여와함께혈장교환수혈을시행하였으나혈소판수 9,000/mm 3, LDH 1,178 IU/L, 감뇨증소견이지속되었고말초혈액도말소견상 MAHA 소견관찰되었다. 입원 7병일에 3차혈장교환수혈시행하던중혈압이 170/90 mm Hg, 체온 37.3, 맥박수 (97회 / 분 ) 의증가와함께말더듬증 (dysarthria) 과중증의두통을호소하여혈장교환술을중단하였다. 입원 8병일에지속적인두통과함께가면상태의의식수준을나타내었고입원 9병일에제 4차혈장교환수혈을시작하자중증의두통과말더듬증이반복되고흥분된행동을보여즉시혈장교환수혈을중지하였으며혈압은 160/90 mm Hg으 로측정되었다. 이후오심과구토가계속되었고혈성구토, 육안적혈뇨가동반되었다. 혈압은안정되었으나간헐적인경련과중등도의두통, 정신착란등의비정상적인신경학적증상을나타내어뇌출혈의심하에응급뇌전산화단층촬영을시행하였으나특이소견이없었다. 혈액학적검사에서백혈구수 37,600/mm 3, 혈색소 9.0 g/dl, 적혈구용적 24.6%, 혈소판수 7,000/mm 3 였으며생화학적검사상 AST/ALT 185/92 IU/L, BUN/Cr 22.6/0.59 mg/dl, 총빌리루빈 8.66 mg/dl 이었다. 시간이경과하면서경련과공격적양상을나타내어 haloperidol 투여하면서관찰하였으나 37.9 의발열과함께흥분양상을보이던중시간당요배출량이 20 cc 이하로급격히줄어들고의식수준이현저하게저하되었다. 혈압의저하가계속되면서태아심음이소실되고환자는심정지소견보여적극적인심폐소생술을시행하였으나입원 10병일째사망하였다 (Table 1). 증례 3 산모 : 임 O 경, 33세, 주부주소 : 임신 21주 5일, 고혈압과 2일간지속된상복부동통산과력 : 월경력 : 초경은 15세, 월경주기는 28일에서 30일로규칙적이었으며지속기간은 4일정도이고, 양은중등도였다. 최종월경시작일은 2002 년 9월 22일이었고, 분만예정일은 2003 년 7월 3일이었다. 과거력및가족력 : 8년전전신홍반성루푸스, 7년전 class IV 루푸스신염으로진단받은후 cytoxan pulse therapy 를받고나서현재까지 prednisolone 12.5 mg과 azathioprin 100 mg을복용하고있다. 사회력 : 특이사항없었다. 현병력 : 33세미산부로본원에서산전진찰중이었으며약 2주전부터상복부동통이지속되었고내원당일 150/ 90 mm Hg의고혈압소견을보여자간전증의심하에태아와전신상태평가위해입원하였다. 이학적소견 : 혈압은 150/90 mm Hg, 체온 36.5, 맥박 80회 / 분, 호흡수 20회 / 분이었다. 환자는만성병색을보였으며의식은명료하였고, 결막은창백하였고공막은황달소견을보이지않았다. 흉부소견상심잡음은들리지

6 윤원식외 4 인. 임신중미세혈관병성용혈성빈혈질환의감별진단 않았고호흡음은깨끗하였다. 복부소견에서상복부압통은없었다. 하지에는경한함몰부종이있었고피부의발진, 자반, 점상출혈양상은관찰되지않았다. 내진상자궁경관개대는없었다. 검사소견 : 내원두달전시행한혈액학적검사및생화학적검사상특이사항없었으나입원당시백혈구수 9,300/mm 3, 혈색소 9.4 g/dl, 적혈구용적 27.6%, 혈소판수는 32,000/mm 3 였다. 생화학적검사상 AST/ALT 126/61 IU/L, BUN/Cr 27.9/1.43 mg/dl, 총단백 4.2g/dL, 알부민 3.0 g/dl, ALP 124 IU/L, LDH 1,274 IU/L, 총빌리루빈 1.01 mg/dl, amylase 70 U/L였고, fibrinogen 608 mg/dl, D-dimer 4.65 μg/ml, FDP 6.65 ug/ml, antithrombin III 71% 였다. 혈청 iron 16 μg/dl, TIBC 206 ug/ml, 혈청 ferritin 231 μg/l, Haptoglobin 10 mg/dl 이하, coombs test 는직접법과간접법모두음성이었다. 혈청보체치 C3/C4 40.3/5.88 mg/dl 로저하되었으며소변에서단백뇨 (++) 소견보였고현미경검사상요침사에서적혈구가다량검출되었다. 말초혈액도말소견상정상적혈구색소빈혈과중증의적혈구부동증, 변형적혈구증가증, 분열적혈구와뼈갈개세포 (Burr cell), 구형적혈구등 MAHA 소견관찰되었다. 방사선학적소견 : 내원당일시행한흉부 X선사진에서좌하엽으로흉막삼출액과부분무기폐가관찰되었다. 복부초음파상태아예측체중은 10% 미만이었으며양수와태반위치는정상이었다. 치료및경과 : 혈소판감소증, 신기능저하소견, 말초혈액도말검사에서 MAHA 소견을보여혈전성혈소판감소증으로추정진단하고내원당일부터스테로이드박동요법을시작하였으며익일부터혈장교환술을시작하였다. 고혈압 (160/90 mm Hg) 이지속되어 nifedipine 60 mg/day 을투여하였고혈소판과농축적혈구수혈을병행하였다. 입원 10병일부터혈압이조절되지않고전두엽측두통과호흡곤란을호소하였다. 혈액학적검사에서적극적인혈소판수혈과혈장교환술에도불구하고혈소판수 32,000/mm 3, 혈색소 6.2 g/dl, 적혈구용적 17.8% 소견보였으며, 생화학적검사에서 AST/ALT 78/39 IU/L, BUN/Cr 58.2/2.42 mg/dl, LDH 2,760 IU/L, 총빌리루빈 1.58 mg/dl, 뇨검사에서단백뇨 (+++), 다량의적혈구가검출되었다. 12병일에태아심음확인되지않아초음파시행하여자궁내태 아사망을확인하고싸이토텍 400 μg을질후원개에삽입하여남아 250 g을분만하였다. 분만당일 38.1 의발열소견있어혈청배양하였으나특별한이상소견은없었다. 산후 8병일에시행한검사실소견에서혈소판수 119,000/ mm 3, 혈색소 7 g/dl, 적혈구용적 20.2%, 생화학적검사에서 AST/ALT 45/37 IU/L, BUN/Cr 28.3/ 1.57 mg/dl, 총빌리루빈 1.11 mg/dl, LDH 959 IU/L 뇨검사상단백뇨 (+++), 혈뇨가검출되었다. 혈압조절위해 nifedipine, furosemide, angiotensine II antagonist 병용투여하였으며환자와보호자가원하여산후 10병일에퇴원하였다. 퇴원이후혈압강하제와면역억제제인 azathioprine, mycophenolate mofetil 과스테로이드를복용하며외래추적관찰중혈소판수 119,000/mm 3, 혈색소 7 g/dl, 적혈구용적 20.2%, 생화학적검사에서 AST/ ALT 45/37 IU/L, BUN/Cr 28.3/1.57 mg/dl, 총빌리루빈 1.11 mg/dl 소견을보이며회복되었다 (Table 1). 고찰과거 TTP와 TTP-HUS 의진단은 coomb s test 음성인용혈성빈혈, 혈소판감소증, 신경학적증상, 신기능이상, 발열의 5가지전형적인진단기준을모두충족시키는경우였다. 그러나이러한 5가지증상이동시에발현되는경우는 40% 에불과하며대부분감별이어려울정도로증세가미약하고구토, 오심, 복통, 전신쇠약, 출혈, 자반증과독감증상등의비특이적인증상이흔하므로현재의진단기준은특별한원인질환없이발병한미세혈관병성용혈성빈혈소견과중증의혈소판감소증두가지가 TTP-HUS 의일차적인진단기준이다. 8 HUS 는주로소아에서발병되고임신과관련한경우 90% 이상이산욕기에세균감염으로생긴독소에의해발생하지만, TTP 는 von Willebrand factor cleaving protease (VWFCP) 로알려진 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif 13 (ADAMTS-13) 이모체혈관내에심각하게결핍되어비정상적으로큰 von Willebrand factor multimer (Unusaully large-vwf multimer, UL-VWF) 가원인일것이라고추정된다. 강력한혈소판접착능을가진 UL-VWF로인해광범위한혈관내초자양혈전이형성되고내피세포아래의혈전침착으로

7 대한산부회지제 53 권제 5 호, 2010 모세혈관과소동맥벽의비후와내피세포의부종, 기저막탈락등의조직학적변화가초래된다. 이로인해발생된혈전은뇌, 위장관계, 콩팥등의미세순환을폐쇄하여임상증상이발생한다. 2,9,10 임신과합병된 TTP의증상은자간전증, 자간증및 HELLP 증후군, 임신성급성지방간, 다발성장기부전 (Multiorgan failure) 을동반한환자에서도 유사한임상소견이관찰되므로감별진단이어려워각질환별특징을잘이해하고있어야한다 (Table 2). TTP의일관된특징은중증이상의심각한용혈성빈혈인데, 이는중증의자간전증과 HELLP 증후군의경우일반적으로용혈성빈혈소견이현저하지않다는점과구분된다. Antithrombin III 감소, LDH 증가와혈소판감소가 Table 2. Characteristics of pathophysiological features in microangiopathic hemolytic anemia Severe preeclampsia HELLP syndrome TTP Postpartum Acute fatty liver of HUS pregnancy Peak time of onset 3 rd trimester 3 rd trimester 2 nd trimester, Postpartum 3 rd trimester Term Hypertension Severe Variable Variable Variable Variable Nausea/vomiting Absent~ Absent~ Moderate Moderate Severe mild mild Renal involvement Moderate Variable Variable Severe Variable PT/aPTT Normal~slightly Normal~slightly Normal Normal Increase increase increase fibrinogen Normal Normal Normal Normal Decrease Antithrombin III Normal~slightly Decrease Normal Normal Decrease decrease FDP Variable Variable Normal Increase Increase ADAMTS-13 >10% >10% <5% Normal Normal Thrombocytopenia Mild Moderate Severe Moderate Variable (<100,000/mm 3 ) (<50,000/mm 3 ) Purpura Absent Absent Severe Mild Mild Hepatic histological abnormalities Hemorrhage Ischemic change, Hepatocellular necrosis Hemorrhage Ischemic change, Hepatocellular necrosis Deposition of hyaline microthrombi - Microvesicular fat with central nuclei. Minimal Hepatocelluar necrosis ALT/AST increase Mild Moderate (>70 U/L) Mild Variable Marked (>500 U/L) LDH increase Absent Mild Marked Marked Mild (>600 U/L) MAHA Variably present Moderate Severe Moderate Absent Fever Absent Absent Present Variably present Absent CNS symptoms/sign Variable Variable Severe Rare Mild Fetal Mortality 13-30% 6-36% 33% % Response to delivery Improve Improve None None Improve Maternal mortality 1.8% 1-3.3% 20-30% 5-15% 18-20% Management Supportive, consider delivery Supportive, consider delivery Emergent plasma exchange Emergent plasma exchange Supportive, Correction of hypoglycemia, electrolyte imbalance and coagulopathy TTP: thrombotic thrombocytopenic purpura, HUS: hemolytic uremic syndrome, MAHA: microangiopathic hemolytic anemia, CNS: central Nervous System

8 윤원식외 4 인. 임신중미세혈관병성용혈성빈혈질환의감별진단 자간전증과 HELLP 증후군에서는비교적경미하게나타나지만 TTP에서는심각하며, 자간전증과 HELLP 증후군에서분만이후경과가호전되는양상과달리, TTP 에서는시간에따라신기능이상과혈액학적이상이악화된다. 4,11,12 일반적으로 TTP 환자에서는말초혈액도말검사상 4% 이상의분열적혈구소견과 MAHA (+), haptoglobin 감소, 간접형과빌리루빈혈증, 항혈소판항체 (-) 소견 13 과 PT/aPTT 등의응고검사에서정상또는경한이상을보이지만, TTP 환자의 10~20% 는 DIC 가동반될수있다. 본증례 1은 DIC 가동반된 TTP로비정상적으로증가된응고검사결과를보여임신성급성지방간이나 HELLP 증후군을의심하게되었다. 일반적으로자간전증임산부에서경증의혈소판감소는 15-51% 로흔하게발생하는데이러한경우혈소판감소증은분만이후자연적으로회복되나, TTP의경우본증례 1은분만에도불구하고혈소판감소증이악화되었다. 2 임상적으로자간전증과 HELLP 증후군은주로임신후기에발병하는데반해, Martin 등 3 은임신중 TTP 발생시기가대부분임신제 2삼분기인임신 14~28 주이며평균임신주수는 주였다고보고하였다. 본증례 2와 3 의경우에도증상의발현은임신중기에시작하였다. 임신후기또는산욕기의임산부에서도중증의 coomb s test 음성의용혈성빈혈과혈소판감소증소견이발생하게되면고혈압과단백뇨유무에관계없이 TTP-HUS 를의심해야한다. 24주이전에발병한중증의자간전증과 HELLP 증후군환자에서분만또는적극적인대증요법에도불구하고임상지표가호전되지않을경우에도 TTP-HUS 를고려해야한다. 1 이러한경우 Fluorescence-quenching substrate 를이용한신속 ADAMTS-13 활성도측정법은임상적양상만으로감별이어려운유사질환과구분이가능하며, TTP를정확하게조기진단함으로써혈장교환술을즉각적으로시행할수있어 TTP로인한사망률을줄일수있으며, 치료중 ADAMTS-13 활성도를주기적으로측정함으로써혈장교환술의치료반응을평가할수있다. 10,14 그러나본증례의경우, ADAMTS-13 의병태생리기전및검사가일반화되기이전이어서검사가수행되지않았다. 정상인에서 50~178% 로유지되는 ADAMTS-13 은 HELLP 증후군에서약간감소하고 (>10%) TTP 의경우는더욱현저하게감소하여 5% 이하의소견을보인다. 10 ADAMTS-13 검사가불가능한상황에서혈소판수치가 25,000/mm 3 이하의 HELLP 증후군환자에게고농도의스테로이드를투여한뒤 8~12 시간이후에도반응하지않는다면 TTP로가정하고응급혈장교환술을시행해야한다. 3 병리기전을유발하는인자들을제거하고혈전을억제하는약제투여목적의혈장교환술은과거 10% 이하에불과하던생존율을 70~80% 이상으로향상시킨성인에서의 TTP-HUS 치료에있어필수적인방법이다. 혈장교환술시행이후혈소판수치가 200,000/mm 3 이상으로상승하고환자상태가양호하면혈장교환술을 3일, 7일, 2주간격으로서서히줄여서시행하는것이일반적이다. 13 그러나혈장교환술에반응하는 TTP 환자에서동일임신에서의재발률은 30~60% 로매우높아, 재발방지및혈소판감소증치료를위하여혈장교환술이후 2~3 주간격으로고농도의혈장주입술 (high-dose plasma infusion, 25 ml/kg/day) 을시행하는것이도움이된다. 13,15 항혈소판약제, 정맥글로불린, 비장절제술이때로는효과적이며, 16 불응성 TTP 에서는 vincristine, cyclophosphamide, cyclosporine이이용되기도한다. 17 본증례들의경우입원이후비교적빠른시일내혈장교환술이시도되었으나증상발현이입원전부터길었던증례 1, 2의경우는 TTP에대한진단이지연되어초기에혈장교환술이적극적으로시행되지못하여사망한것으로사료된다. 결론적으로, 임산부에서 1) 미세혈관병성용혈성빈혈과 20,000/mm 3 이하의중증의혈소판감소증소견과함께중등도의신기능이상, 변동성의신경학적증상, 열, 혈청 LDH 의증가소견등이동반된경우와, 2) 정상의혈액응고지표소견을보이는자간전증 /HELLP 증후군환자에서분만후 3일이상경과해도중증의혈소판감소증과용혈성빈혈이더욱악화되고다발성장기기능이상이초래되는경우 TTP를의심하여즉각적인혈장교환술등의적극적인치료를시도해야한다

9 대한산부회지제 53 권제 5 호, Stella CL, Dacus J, Guzman E, Dhillon P, Coppage K, How H, et al. The diagnostic dilemma of thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome in the obstetric triage and emergency department: lessons from 4 tertiary hospitals. Am J Obstet Gynecol 2009; 200: 381 e McCrae KR. Thrombocytopenia in pregnancy: differential diagnosis, pathogenesis, and management. Blood Rev 2003; 17: Martin JN, Jr, Bailey AP, Rehberg JF, Owens MT, Keiser SD, May WL. Thrombotic thrombocytopenic purpura in 166 pregnancies: Am J Obstet Gynecol 2008; 199: Mastrobattista JM, Ramin SM, Gilstrap LC. Thrombotic thrombocytopenic purpura in pregnancy. Prim Care Update Ob Gyns 2000; 7: Miller DP, Kaye JA, Shea K, Ziyadeh N, Cali C, Black C, et al. Incidence of thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome. Epidemiology 2004; 15: 참고문헌 6. Vesely SK, Li X, McMinn JR, Terrell DR, George JN. Pregnancy outcomes after recovery from thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Transfusion 2004; 44: Scully M, Starke R, Lee R, Mackie I, Machin S, Cohen H. Successful management of pregnancy in women with a history of thrombotic thrombocytopaenic purpura. Blood Coagul Fibrinolysis 2006; 17: George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Blood 2000; 96: Moake JL. von Willebrand factor, ADAMTS-13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol 2004; 41: Moake J. Thrombotic thrombocytopenia purpura (TTP) and other thrombotic microangiopathies. Best Pract Res Clin Haematol 2009; 22: Shamseddine A, Chehal A, Usta I, Salem Z, El-Saghir N, Taher A. Thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy: report of four cases and literature review. J Clin Apher 2004; 19: Rehberg JF, Briery CM, Hudson WT, Bofill JA, Martin JN. Thrombotic thrombocytopenic purpura masquerading as hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets (HELLP) syndrome in late pregnancy. Obstet Gynecol 2006; 108: Crowther MA, George JN. Thrombotic thrombocytopenic purpura: 2008 update. Cleve Clin J Med 2008; 75: Jang MJ, Oh SY, Chong SY, Kang MS, Oh D. The usefulness of the new ADAMTS-13 activity assay using a fluorescence-quenching substrate for the diagnosis of thrombotic thrombocytopenic purpura. Korean J Hematol 2005; 40: Ilter E, Haliloglu B, Temelli F, Ozden S. Thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy treated with fresh-frozen plasma infusions after plasmapheresis: a case report. Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18: Lee YJ, Shim H, Park DE. A Splenectomy in plasma exchange refractory thrombotic thrombocytopenia purpura. Korean J Lab Med 2006;26: D'Angelo A, Fattorini A, Crippa L. Thrombotic microangiopathy in pregnancy. Thromb Res 2009; 123 Suppl 2: S = 국문초록 = 혈전성혈소판감소성자반증- 용혈성요독증후군은심각한다기관질환으로미세혈관병성용혈성빈혈, 발열, 변동성신경학적이상, 신기능이상을특징으로한다. 임신중매우드물게발생하나, 대부분가임기여성에서흔하고임신과합병시높은모성사망률과이환율, 주산기사망률을보인다. 혈장교환술로인해이러한유병률과사망률이현저히감소되었으나불응성혈전성혈소판감소성자반증은매우위중하다. 임신중미세혈관병성용혈성빈혈소견을동반한환자에서즉각적인진단과혈장교환술등의적극적인치료는대단히중요하다. 저자들은 HELLP 증후군과면역성혈소판감소성자반증으로진단하였던혈전성혈소판감소성자반증환자에서혈장교환술을시행하였으나사망한사례를포함한 3예를경험하여최신진단검사인 ADAMTS-13 활성도측정법과문헌고찰을함께보고하는바이다. 중심단어 : 혈전성혈소판감소성자반증, HELLP 증후군, 전자간증, ADAMTS-13, 임신중혈액학적합병증

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<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770> 대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of