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1 소아불응성만성특발성혈소판감소성자반증환자에서의 Cyclosporine A의치료효과 연세대학교의과대학소아과학교실 김민정ㆍ김효선ㆍ권승연ㆍ원성철ㆍ김범식ㆍ최성렬ㆍ유철주 Role of Cyclosporine A in Pediatric Patients with Refractory Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura Min Jung Kim, M.D., Hyo Sun Kim, M.D., Seung Yeon Kwon, M.D., Sung Chul Won, M.D., Bum Sik Kim, M.D., Sung Yeol Choi, M.D. and Chuhl Joo Lyu, M.D. Department of Pediatrics, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Purpose: Since the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) remains unsatisfactory in patients refractory to standard therapy, alternative therapies such as splenectomy, danazol, rituximab and cyclosporine A (CsA) are being considered as recently. The efficacy and safety of CsA has already been proved to adult patients with chronic ITP, however, there was no previous study in pediatric patients. The purpose of this study was to evaluate the efficacy and side effect of CsA in pediatric chronic ITP patients. Methods: We reviewed medical records of nine steroid refractory chronic ITP patients diagnosed as chronic ITP who were treated with CsA during 2007 and 2009 retrospectively. Results: All nine patients received standard treatment of intravenous immunoglobulin G and steroid before receiving CsA. Average time duration to start CsA from diagnosis was 52 months. Three children (33%) showed more than partial response maintaining platelet count over /L, the other six patients did not show any effect. There were no remarkable toxicities other than mild chest discomfort and headache in two patients. Conclusion: CsA therapy is considered as a safe and effective treatment option in adult chronic ITP patients recently, however, there is nearly no study in pediatric patients only with few case reports. In this study only small portion of patients showed response to CsA. Since it was a small sized study with short term follow up, long term follow up with larger patient number is required to make conclusion. (Clin Pediatr Hematol Oncol 2009;16:1 8) Key Words: Pediatric, Chronic, Thrombocytopenia, Cyclosporine A 서 론 책임저자 : 유철주, 서울시서대문구신촌동 134 번지연세대학교의과대학소아과학교실, Tel: , Fax: cj@yuhs.ac 특발성혈소판감소성자반증 (idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) 은소아의혈소판감소증중가장흔한질환중의하나로질병의기간에따 임상소아혈액종양제 16 권제 1 호

2 2 김민정ㆍ김효선ㆍ권승연등 라급성과만성으로구분된다. 급성 ITP는진단후 6개월이내에혈소판이정상으로회복되며재발의경과가드물다. 이에반해, 혈소판감소증 ( 혈소판수 < /L) 이 6개월이상지속되는경우를만성 ITP로진단하며 1-3) 혈소판감소증환자의 10~30% 정도가이에해당한다 4). ITP의 1차치료약제로는스테로이드, 면역글로불린 (intravenous immunoglobulin G, IVIG), 항면역글로불린항체 (anti-d immunoglobulin) 등이쓰이고있으나만성 ITP의경우에는 1차치료에반응이없는경우가많고반응이있더라도흔히재발하는것으로알려져있다. 이런경우혈소판감소증이지속되면서그와관련된합병증이많이동반되기때문에 1차약제이후에다양한치료방법이시도되고있으며 5) 대개심한혈소판감소증 ( 혈소판수 < /L) 이있으면서출혈성경향이동반될때에는지속적인치료가필요한것으로알려져있다 4). 1차치료에도혈소판감소증이지속되는경우소아에서높은효과를나타내는비장절제술을고려할수있으나소아의연령이나여러수술적인요인들로인해비장절제술보다는다른약물치료를고려하게되는경우가많다. 최근스테로이드치료에반응을보이지않는만성 ITP의치료의대안적방법으로서단일클론항체 (monoclonal antibody) 인 rituximab이나 danazol, cyclosporine A (CsA) 같은면역억제제투여가성인에서새로운치료방법으로고려되고있으며 5-7), 그중 CsA는이미성인재발성및만성 ITP에서는대안적치료방법으로서다양한시도와연구가진행중이나소아에서는소수의증례보고이외에는연구된바가없는상태이다 8). 본연구에서는면역글로불린및스테로이드치료에반응하지않는소아만성 ITP 환자에서 1차치료이후혈소판회복이되지않는경우대안적인치료방법을모색하고그중 CsA 투여에따른효과및부작용에대하여알아보고자하였다. 대상및방법본연구는 2007년 1월부터 2008년 12월까지연세대학교세브란스병원에서면역글로불린및스테로이드치료에반응하지않는불응성 ITP 환자중 CsA 투여로치료받은만성 ITP 환자 9명을대상으로하여의무기록및검사결과를후향적으로분석하였다. 만성특발성혈소판감소성자반증은처음혈소판감소증을진단받은시기로부터 6개월이상혈소판수가 /L 보다낮게유지되는경우로정의하였다. 약물투여에따른치료효과는환자의혈소판수의변화로평가하였으며, 치료후혈소판수가 /L 이상인경우를 complete response (CR), 혈소판수가 /L인경우를 partial response (PR), 그리고혈소판수가 / L 미만인경우를 no response (NR) 으로정의하였다. 약물투여후나타난부작용에대한평가는문답및신체검진으로하였다. 결과 CsA를투여받은총 9명의진단당시나이의중위값은 1.9세 (1일 10.8세) 였고남아가 7명, 여아가 2명이었다. 진단시혈소판수의중위값은 /L였고평균 /L ( /L /L) 였다. 진단시출혈성경향을보였던환자는 9명중 7명으로점상출혈을보인경우가 4명이었고, 자반증, 혈변, 비출혈을보인환자가각각 1명씩있었다. 진단당시시행하였던자가면역항체중항혈소판항체 (anti-platelet antibody) 는 2명에서양성으로나타났고, 혈소판관련항체 (platelet associated antibody) 는 3명에서양성소견을보였다 (Table 1). 이들환아는모두 CsA를투여받기전 1차치료로서 IVIG와스테로이드를투여받은병력이있었다. IVIG 투여에대해 2명의환자에서각각한명의 CR과 PR을보였으며이들은각각 16개월및 2

3 소아불응성만성특발성혈소판감소성자반증환자에서의 Cyclosporine A 의치료효과 3 개월동안다른치료없이혈소판수치 /L 이상유지하였다. 3명은타병원에서전원되어이전병원에서 IVIG 투여받았으나그에대한평가가불확실하였다. 총 9명의환자중 4명은스테로이드투여전다른혈액질환감별을위해골수조직생검을실시하였고모두에서이상소견은관찰되지않았다. 스테로이드투여후 1개월후의혈소판수치를비교하였을때 CR을보인환아는없었고 2명에서 PR를보였으며 7명에서는반응을보이지않았다. 대상환아들이 1차치료후 2차 치료로서 CsA 투여를시작한시기는진단받은날로부터평균 4년 4개월이소요되었고투여시작평균나이는 7.7세 (4개월 13세) 였다. CsA의초기투여용량은평균 5.8 mg/kg (4 10 mg/kg) 이었으며, 평균 6.3개월 ( 개월) 동안복용하였다. CsA 복용 1개월후약물에대한반응여부를평가하였고총 9명의환자중 CsA 투여에반응을보인환자는 3명 (33.3%) 으로, 2명에서 CR을, 1명에서 PR의반응을보였고, 그외 6명에서는 CsA에대한반응이없었다 (Table 2). CR을보인 Table 1. Clinical Characteristics of Patients in Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura Patient Age at diagnosis (years) Sex Initial platelets ( 10 9 /L) Anti-Plt Ab Plt asso Ab Bleeding Response to IVIG M 34 ( ) ( ) N NR M 7 (+) ( ) purpura CR M 36 NE NE petechiae NR F 15 NE (+) petechiae PR M 8 (+) ( ) petechiae NR M 19 ( ) (+) petechiae NE M 38 ( ) (+) hematochezia NE M 10 NE NE N NR F 10 NE NE epistaxis NE Abbreviations: anti-plt Ab, anti-platelet antibody; Plt asso Ab, platelet associated antibody; ( ), negative; (+), positive; NE, not evaluable; N, no; CR, complete response (> /L); PR, partial response ( /L); NR, no response (< /L) Table 2. Characteristics of Patients after Cyclosporine A Treatment Patient Age of starting CsA (year) Period of CsA (month) Dose of CsA (mg/kg) CsA level* (ng/ml) Platelets ( 10 9 /L) Mean Median Before CsA After CsA Response to CsA Toxicity NR Chest discomfort CR Headache NR N CR N NR N NR N PR N NR N NR N *target CsA level ng/ml Abbreviations: CsA, cyclosporine A; IVIG, intravenous immunoglobulin G; CR, complete response (> /L); PR, partial response ( /L); NR, no response (< /L); Y, yes; N, no

4 4 김민정ㆍ김효선ㆍ권승연등 두환자는모두이후 5개월동안혈소판수치가 /L 이상유지되었으며, PR을보인한명의경우투여 1개월이후에는 /L 이상이었으나추적관찰중에다시혈소판수치가감소하였다. CsA의혈중농도는 ng/ml를목표로하였으며 26) 복용기간중모든환자들은 1개월마다혈중농도를확인하여용량을조절하였다. 환자들의평균 CsA 혈중농도는 89 ng/ml ( ng/ml) 였다. 현재까지 CsA를복용중인환자는 3명으로복용을중단한 6명중 4명은치료에반응을보이지않아중단하였다. 9명중 2명 (22.2%) 에서 CsA를복용하며부작용을호소하였고, 그중 1명은 CsA 투여초기 (5 mg/kg) 에흉부불편감을호소하였으나 1일투여중단후증상호전되어용량감량 (4 mg/kg) 후복용지속하였고이후서서히용량증량하면서도호소하는증상없었다. 다른 1명은 CsA 복용하면서두통을호소하였으나혈압상승소견보이지않고증상자연호전되어용량감량없이복용지속하였으며정기적으로 CsA의혈중농도를확인하였다 (Table 2). 고찰특발성혈소판감소성자반증 (Idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP) 의 1차치료로는스테로이드나 IVIG, 항면역글로불린항체의투여가흔히사용된다 7). 그러나만성으로진행하여지속적인치료를요하는경우기존약제에반응이없거나이를장기간투여하며나타나는부작용으로인하여치료에어려움이있다. 또한출혈의증거가없거나경미한경우, 또는출혈가능성이적은경우에는치료의필요성과그지속여부에대해서도의견이분분하다. 이에따라만성 ITP의치료에있어서는혈소판수뿐만아니라임상적인출혈성경향도반영되어야하며, 치료방법또한환자의경제적측면과삶의질향상을고려하여선택하여야한다는의견이제시되고있다 10-12). 이러한측면에서지속적인치료가필요하다고판단된경 우, 고려할수있는다음단계의치료방법으로서는비장절제술, rituximab, danazol, 그리고 CsA 사용이대표적인대안책으로연구되고있다 13-15). 만성 ITP에서비장절제술은소아환자에서도 75% 정도의높은성공률을보이나 5세이하에서시행받을경우수술후패혈증으로진행할가능성이높고 11), American Society of Hematology (ASH) 에서도생명을위협할정도의출혈이아닌이상고려되지않는다고명시하고있어 12) 다른대안적치료방법을우선으로시도하고그치료에반응이없는경우에서극히제한적으로시도되고있다 16). Chang 등 6) 이소아만성특발성혈소판감소성자반증환자 41명의치료성적을비교한연구에따르면, 비장절제술을받은 12명의환아중 10명 (83.3%) 과경구용고용량 dexamethasone (25 mg/m 2 /day, 4주간격 ) 을 6개월간투여받은 4명의환아중 3명 (75%) 에서 PR이상의반응을보여비장절제술외에경구용고용량 dexamethasone이또다른대안책으로제시되었으나, 안면홍조, 체중증가등의부작용이있었으며 CR을보인 2명의환자에서각각 4, 5개월후재발하였다. 한편, Clusters of differentiation (CD) 20에대한단일클론항체인 rituximab의경우 CD 20 항원과결합하여 B 세포의면역작용을저하시켜항혈소판항체의생성을감소시킨다고알려져있어 17) 비장절제술을시도하기전 2차치료로서최근까지각광받았으나소아특발성혈소판감소성자반증의 5 10% 에서혈청병 (serum sickness) 의발병이증가했다는보고들이발표되면서투여에신중을기하게되었다 18). Danazol은합성안드로젠 (androgen) 으로그작용기전은명확하지않으나만성특발성혈소판감소성자반증중청소년기여자환자에서월경과다가동반된경우효과가있는것으로보고되고있다. 하지만간기능장애나남성화작용과같은부작용으로인해사춘기전소아에게는투여되지않고있다 19). 한편, 성인만성 ITP 환자에서 Helicobacter pylori (H.pylori) 양성인경우면역억제치료와 H.pylori 박멸요법을병행하는것이혈소판수치

5 소아불응성만성특발성혈소판감소성자반증환자에서의 Cyclosporine A 의치료효과 5 회복및유지에효과적이었다는일부연구들도발표되었다 4). 하지만소아의경우만성 ITP와 H.pylori와의상관관계에대한연구가드물고특히국내소아에서의 H.pylori의혈청학적양성율은 5세이하에서 2% 에불과할정도로성인에비해유병율자체가낮아유의한결과를얻기어렵다. Park 등 20) 이 21명의소아만성 ITP 환자를대상으로한국내연구에서총 4명이 H.pylori 양성으로진단받았고그중대변항원검사상양성이었던 2명에게박멸요법시행후 1년여동안추적관찰하였으나혈소판수의증가는관찰되지않았다. 본연구에포함된환아들에서도 H.pylori 혈청 IgG 항체검사를시행하였는데 2명이양성으로나타났고그중한명에서요소호기검사도양성으로나타나 3제요법 (amoxicillin, clarithromycin, pantoprazole) 을시행하였으나, 치료전후의혈소판수치가각각 /L과 /L으로별다른효과는보이지않았다. CsA는 ITP 발병과정에서 T 세포의면역반응으로사이토카인 (cytokine) 이생성되면서증상발현에영향을미치고, CD 8+ 세포독성 T 세포가혈소판파괴에관여한다는사실이알려지면서치료약제로서제시되었다 21). CsA의가장흔한부작용은고혈압으로두통, 어지러움등의증상을동반할수있으며, cytochrome P450과반응하여대사되므로간독성을유발하며혈중요단백또는크레아티닌수치를상승시킬수있는것으로알려져있다. 이밖에도성인에서는사지경련이나이상감각, 전신무력감도흔한것으로보고되고있다 22,23). 그러나고혈압이나간독성, 신독성등 CsA의주된부작용은 CsA 투여기간동안정기적인신체검진및혈압측정, 혈액검사를통해점검할수있고, 다른치료약물과달리혈중약물농도의확인이가능하여치료범위를유지하면서부작용을최소화할수있는장점이있다 24). 이러한배경으로성인에서는만성 ITP 환자에서의 CsA 투여효과에대한여러연구가발표되었다. Giovanni 등 25) 의연구에서는 12명의만성 ITP 환자군중 83.3% 에서 CsA에반응이있어높 은치료효과를보인것으로보고되었으나, 12명의환자모두에게서 CsA 부작용을보였으며, 이는전신피로감이나경도의혈압상승, 잇몸비대, 이상감각등의경미한증상이었다. Kappers-Klunne 등 26) 의연구보고에서만성 ITP 환자 10명을대상으로 CsA 6 mg/kg으로시작하여 4주동안복용한결과 10명중각각 3명과 2명에서 CR (> /L) 과 PR ( /L) 의반응을보여총 55% 에서 CsA에치료효과가있는것으로나타났다. CR로확인된 3명은 1년이상 CR 상태가지속되었다. 10명의환자모두에게서 CsA 부작용이나타났으나부작용으로복용을중단한경우는 4명이었고고혈압, 두통, 전신피로감, 근육통중가장흔한증상은고혈압이었다. Kappers-Klunne 등 26) 의비장절제술후재발한만성 ITP 환자 10명을대상으로한다른연구에서도 CsA 투여후각각 CR과 PR이 3명씩나타나 CsA에대한반응률은 60% 로보고되었으며, 10명중 9명에게서부작용이나타났으나부작용으로치료를중단한경우는 2명에그쳤다. 부작용여부는환자의임상증상과 CsA의혈중농도, 혈청크레아티닌수치로평가하였다 26). Samo 등 27) 이 6명의만성 ITP 환자를대상으로한연구에서는모두비장절제술후재발한경우를대상으로하였고이들은혈소판수가 /L 미만이며비출혈이나점막출혈의증상이동반되었다. CsA 투여전스테로이드를복용하던환자들로초기 CsA를 4 mg/kg 용량으로시작하여 4주이상복용하면서스테로이드는점차감량하였다. 이연구에서는 6명모두 CsA에반응을보였으며각각 CR (> /L) 과 PR ( /L) 이 3명씩나타났다. 그러나이러한성인에서의연구들도소수를대상으로한것이었고최근까지도소아에서는몇몇증례보고만이있는정도이다 8,27,28). 본연구에서는만성특발성혈소판감소성자반증환자중스테로이드, IVIG 등의 1차치료를받았으나혈소판감소증이지속된환자들을대상으로성인에서양호한치료효과를보인 CsA 투여를시도하여총 9명의환자중 3명에서 PR이상의

6 6 김민정ㆍ김효선ㆍ권승연등 반응을보였다. CsA에효과를보인모든환자는 IVIG에도 PR이상의반응을보였고, IVIG에반응이있었던 5명의환자중 3명인 60% 에서 CsA에도반응을보였으며, IVIG에반응이없었던 2명의환자에서는 CsA에도치료효과가나타나지않았다. 이와같은결과로보아, IVIG에반응을보였던환자에서 CsA에도치료효과가있을가능성이높을것으로추정되나, 이는대상환자의수가적어일반화시키기에는어려울것으로생각된다. 또한진단당시항혈소판항체에양성을보였던 2명의환자모두에서 CsA 치료에효과를보여항혈소판항체와 CsA에대한반응과의관련성도조심스럽게추측해볼수있겠으나마찬가지로적은환자수로인해의미를부여하기는어려우며더많은수의환자를대상으로한연구가필요하겠다. CsA 투여기간동안부작용을나타낸환자는 2 명으로 22.2% 에해당하였으며, 이는기존에성인에서진행된연구와비교하여현저히적은빈도였다. 또한부작용이나타난 2명의환자모두경미한증상이었고, 증상이자연호전되어 CsA 복용을지속하는데에문제가없었다. Gesundheit 등 8) 은 2명의치료불응성 ITP 환자를대상으로 CsA 의치료효과및부작용에대해증례보고를하였으며, 각각 CsA를복용하기시작한 3일과 10일이후부터혈소판수가증가하고안정화양상을보여 CsA의치료에효과가나타났고, 2명모두에게주목할만한부작용은관찰되지않았다고하였다. 성인뿐아니라소아에서도지속적인혈소판감소증을보이는만성 ITP 환자에서대안적치료방법은아직명확히정립되지않았다. 다른여러대안적인치료방법들이제시되고있으나각각의부작용과제한점으로인해소아에서의신중한투여가요구되어, CsA의사용이또다른치료방안이될것으로기대된다. 하지만현재까지성인의연구에비해소아에서의 CsA에대한보고는극히적으며, 본연구역시추적관찰기간이 1년미만으로 CsA의효과와부작용을평가하는데한계가 있다. 따라서더많은수의환자군을대상으로충분한기간동안의추적관찰이필요할것으로생각되며, 향후 CsA에대한연구를통하여만성특발성혈소판감소성자반증환자에게새로운치료대안의정립이요구되는바이다. 요약목적 : 1차치료에반응하지않는만성특발성혈소판감소성자반증의치료적한계로인하여최근에는비장절제술이외에도 danazol, rituximab 및 CsA 등의약물치료가대안적인치료방법으로제시되고있다. 특히 CsA의효과및안전성은성인만성특발성혈소판감소성자반증환자에서는상당부분알려져있으나소아환자에서의연구는거의없었다. 본연구에서는소아만성특발성혈소판감소성자반증환자에서의 CsA 투여효과와그부작용에대하여알아보고자하였다. 방법 : 2007년 1월부터 2008년 12월까지연세대학교세브란스병원외래에서추적관찰중인스테로이드불응성만성특발성혈소판감소성자반증환자중 CsA를투여받은환자 9명을대상으로하여의무기록및검사결과를후향적으로분석하였다. 결과 : 9명의환자는모두이전에면역글로불린및스테로이드치료를받았던환자로첫진단부터 CsA 투여시작까지의평균기간은 4년 4개월이었다. 3명 (33.3%) 의환자에서혈소판 /L 이상유지되는 PR이상의반응을보였으나나머지 6명은반응을보이지않았다. 어떤환자에서도주된독성부작용은보이지않았으며경미한흉부불편감및두통이외의합병증은관찰되지않았다. 결론 : CsA 치료는성인만성특발성혈소판감소성자반증에서 1차치료약제의반응이없는경우비교적안전하고효과적인대안적치료방법으로여겨지고있으나, 소아에서는소수의증례보고이외에는보고된연구가없다. 본연구에서는일부의소아만성특발성혈소판감소성자반증

7 소아불응성만성특발성혈소판감소성자반증환자에서의 Cyclosporine A 의치료효과 7 환자에서만 CsA에대한반응을보였다. 그러나적은수의환자를대상으로한짧은추적관찰기간을통한연구이므로의미있는결과를위해서는더많은수의환자를대상으로한장기간의추적관찰연구가필요할것으로생각된다. 참고문헌 1. Cines DB, Blancheette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002;346: Blanchette V, Bolton-Maggs P. Childhood immune thrombocytopenic purpura: diagnosis and management. Pediatr Clin N Am 2008;55: Di Paola JA, Buchanan GR. Immune thrombocytopenic purpura. Pediatr Clin N Am 2002;49: Kalpatthi R, Bussel JB. Diagnosis, pathology and management of children with refractory immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Pediatr 2008; 20: Tarantino MD, Bolton-Maggs P. Update on the management of immune thrombocytopenic purpura in children. Curr Opin Hematol 2007;14: Jang GC, Lee YK, Park SH, Lyu CJ, Yang CH, Kim KY. Long-term outcome of chronic childhood idiopathic thrombocytopenic purpura according to therapeutic methods. Korean J Pediatr Hematol Oncol 2000;7: Imbach P. Refractory idiopathic thrombocytopenic purpura in children: current and future treatment options. Paediatr Drugs 2003;5: Gesundheit B, Cividalli G, Freeman A, Yatziv S, Koren G, Baruchel S. Cyclosporin A in the treatment of refractory immune thrombocytopenia purpura in children. Eur J Hematol 2001;66: Buchanan GR, Journeycake JM, Adix L. Severe chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood: definition, management, and prognosis. Semin Thromb Hemost 2003;29: George JN. Management of patients with refractory immune thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2006;4: Bolton-Maggs P, Tarantino MD, Buchanan GR, Bessel JB, Geroge JN. The child with immune thrombocytopenic purpura: is pharmacotherapy or watchful waiting the best initial management? A panel discussion from the 2002 meeting of the American society of pediatric hematology/oncology. J Paediatr Hematol Oncol 2004;26: Vianelli N, Galli M, De Vivo A, Intermesoli T, Giannini B, Mazzucconi MG, et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haematologica 2005;90: Neunert CE, Bright BC, Buchanan GR. Severe chronic refractory immune thrombocytopenic purpura during childhood: a survey of physician management. Pediatr Blood Cancer 2008;51: Blanchette V, Freeman J, Garvey B. Management of chronic immune thrombocytopenic purpura in children and adults. Semin Hematol 1998;1: Hong JH, Lee YK, Yoo CJ, Yang CH, Kim KY, Kim HM, et al. Predictive values of high dose immune globulin G or oral prednisone therapy for the splenectomy response in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Korean J Pediatr Hematol Oncol 2000;7: Mantadakis E, Buchanan GR. Elective splenectomy in children with idiopathic thrombocytopenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol 2000;22: Wang J, Wiley JM, Luddy R, Greenberg J, Feuerstein MA, Bussel JB. Chronic immune thrombocytopenic purpura in children: assessment of rituximab treatment. J Pediatr 2005;146: Bennett CM, Rogers ZR, Kinnamin DD, Bussel JB, Mahoney DH, Abshire TC, et al. Prospective phase 1/2 study of rituximab in childhood and adolescent chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood 2006;107: Cines DB, Bussel JB. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2005;106: Park SJ, Baek HJ, Lee SU, Han DK, You JH, Park EY, et al. Helicobacter pylori infection in children with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Clin Pediatr Hematol Oncol 2008;15; Zhou B, Zhao H, Yang RC, Han ZC. Multidysfunctional pathopysiology in ITP. Crit Rev Oncol Hematol 2005;54: Wandstrat TL, Schroeder TJ, Myre SA. Cyclosporine pharmacokinetics in Pediatric transplant recipients. Transplant Prc 1994;26: Yee GC. Recent advances in cyclosporine pharmacotherapy. Pharmacotherapy 1991;11: Burckart GJ, Canafax DM, Yee GC. Cyclosporine monitoring. Drug Intell Clin Pharm 1986;20: Emilia G, Morselli M, Luppi M, Longo G, Marasca

8 8 김민정ㆍ김효선ㆍ권승연등 R, Gandini G. Long-term salvage therapy with cyclosporin A in refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2002;99: Kappers-Klunne MC, Vant Veer MB. Cyclosporin A for the treatment of patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura refractory to corticosteroids or splenectomy. Br J Haematol 2001;114: Zver S, Zupan IP, Cernelc P. Cyclosporin A as an immunosuppressive treatment modality for patients with refractory autoimmune thrombocytopenic purpura after splenectomy failure. Int J Hematol 2006; 83: Moskowitz IP, Gaynon PS, Shahidi NT, Cripe TP. Low-dose cyclosporin A therapy in children with refractory immune thrombocytopenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol 1999;21:77-9

012임수진

012임수진 Received : 2012. 11. 27 Reviewed : 2012. 12. 10 Accepted : 2012. 12. 12 A Clinical Study on Effect of Electro-acupuncture Treatment for Low Back Pain and Radicular Pain in Patients Diagnosed with Lumbar