원혜성 Liver disease in pregnancy 발바닥에서시작되어전신으로진행하는소양증이주증상이나, 간내쓸개정체임신부의 20% 정도에서만심한소양증을호소한다. 소양증이발생한후 2주일정도가지나면경한황달이나타나고분만까지지속된다. 정확한진단은적어도정상의 3배이상담즙산의증

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Postgraduate Course 2011: The Liver and Other Organs Liver disease in pregnancy 울산대학교의과대학 원혜성 Hye-Sung Won University of Ulsan College of Medicine 임신중간질환이발생하는경우는 3% 정도이며, 자간전증및간염과동반된간기능이상이가장흔히관찰된다.

1 Postgraduate Course 2011: The Liver and Other Organs Liver disease in pregnancy 울산대학교의과대학 원혜성 Hye-Sung Won University of Ulsan College of Medicine 임신중간질환이발생하는경우는 3% 정도이며, 자간전증및간염과동반된간기능이상이가장흔히관찰된다. 임신중간질환은임신특수성으로발생한경우, 만성간질환의상태에서임신이된경우, 임신과동시에발생한경우등으로구분된다. 태아및모체의이환율및사망률을낮추기위해서는임신중발생한간질환의원인을정확하게진단하는것이중요하다. 임신오조증과동반된간기능장애, 간내쓸개정체, 임신성급성지방간및중증자간전증에의한간세포손상등은임신특수성으로발생한간질환으로이들은분만후자연적으로소실된다. 이번시간에는임신중간기능의변화를초래하는 4가지상태 : 임신중일어나는정상적인변화, 임신중발생한간질환, 임신전발생한만성간질환, 임신과관련된간질환에대해알아보고자한다. 임신중간의생리 (Normal physiological changes in pregnancy) 임신중모든장기에서발생하는생리적변화들로인해간기능검사와신체검사상의변화가초래된다. 혈액량의증가로임신중에는여러검사수치가임신전과비교하여비정상치를보이나간질환의지표들, 아미노전이효소 (amniotransferase), 젖산탈수소효소 (lactate dehydrogenase), γ-glutamyl transpeptidase, 빌리루빈, 프로트롬빈시간등은정상범위이다. 비임신의경우간질환에서관찰되는모세혈관확장증 (telangiectasia) 이나손바닥홍반등의신체변화가임신부의약 60% 에서정상적으로나타나는데, 이는임신에의한고에스트로겐혈증으로인한변화이다. 간내쓸개정체 (Intrahepatic cholestasis of pregnancy) 간내쓸개정체는드물지만적절한진단과치료가이루어지지않는경우태아사망률이 11-20% 에달하는심각한내과적질환이다. 주로임신후반부, 고령의경산부에서호발한다. 또한간내쓸개정체는가족력이있으며경구피임약을복용했던쓸개정체의과거력이있는임신부에서흔히발생한다. 임신중증가하는에스트로겐과프로게스테론이간내쓸개정체의발생에관여하며그외에여러요소들이복합적으로작용한다. 손바닥과 108

2 원혜성 Liver disease in pregnancy 발바닥에서시작되어전신으로진행하는소양증이주증상이나, 간내쓸개정체임신부의 20% 정도에서만심한소양증을호소한다. 소양증이발생한후 2주일정도가지나면경한황달이나타나고분만까지지속된다. 정확한진단은적어도정상의 3배이상담즙산의증가가있을때가능하며, 진단을위한간생검은권하지않는다. 담즙산이피부에축적되어소양증을유발하지만담즙산의농도와소양증의정도가비례하지는않는다. 치료는항히스타민제혹은국소적피부연화제를사용하면소양증을완화시킬수있다. 간내쓸개정체는조기진통, 양수태변착색, 주산기사망률의증가와관련이있다. 특히담즙산이 40µmol/L이상으로증가된임신부에서더욱임신결과가불량하다. 간내쓸개정체의최적의치료는분만으로, 가능하면태아성숙이완성된후에분만을시도하는것이바람직하다. 대부분의경우에서분만후수일내에소양증이완화되며검사소견등도대부분분만후 1-2주이내에정상으로회복된다. 약 60% 의여성에서다음임신에간내쓸개정체가재발하므로이에대한상담이필요하다. 임신성급성지방간 (Acute fatty liver) 임신성급성지방간은임신중급성간기능부전을유발할수있는가장흔한원인으로그발생빈도는약 10,000명의임산부당 1명의확률로나타난다. 대부분임신후반에발생하여초산부, 태아가남아인경우흔하다. 임신시지방간의유발기전은미상이나미토콘드리아에서의베타산화과정중의대사이상과관련이있다고알려져있다. 증상은복통, 두통, 오심및지속적인구토등을호소한다. 황달은서서히발현된다. 약반수이상의임신성급성지방간의산모에서저섬유소원혈증, 저알부민혈증, 저콜레스테롤혈증, 프로트롬빈시간의지연을동반한중등도에서심한정도의간기능이상소견을보인다. 혈청빌리루빈은대개 10 mg/dl를넘지않으며, 혈청아미노전이효소 (transaminase) 는 1,000 U/L 미만으로상승한다. 일부환자에서는간성뇌병증 (hepatic encephalopathy) 이유발되기도한다. 이러한변화는파종혈관내응고 (Disseminated intravascular coagulation) 와관련되어더욱불량한예후를의미한다. 초기보고에서는모성사망률이 75%, 태아사망률이 90% 로보고되었으나최근의보고에의하면모성, 태아사망률이매우호전되었다. 일단진단이되면가능한빠른분만이안전하다. 분만후대부분의증상들은소실되지만, 분만이지연되는경우저혈당, 신부전, 산증의악화, 심한출혈및혼수등에의한모체사망률이증가한다. 따라서태아상태를지속적으로감시하며분만을유도하는것이바람직하며, 자연분만이용이하지않은경우는응고병증을교정한후제왕절개술을시행한다. HELLP 증후군 용혈, 간효소치의증가, 저혈소판혈증의 HELLP 증후군은산과적으로중요한질환이다. 대부분산전에발병하며, 1,000 분만당 1건정도로발생한다. HELLP 증후군의병태생리는자간전증과유사한것으로알려져있다. 즉보체및응고경로의활성화, 혈관긴장도의증가, 혈소판응집, 트롬복산-프로스타사이클린비율변화등의기전에의해미세혈관손상, 미세혈관병용혈빈혈 (microangiopathic hemolytic anemia), 간괴사와저혈소판증이유발된다. 증상은오심, 구토, 우상복부통증을호소하기도하며, 심한부종이관찰되기도한다. 일부환자에서는 109

3 Postgraduate Course 2011 혈압상승과단백뇨가관찰되어초기에자간전증으로진단되기도한다. HELLP 증후군의일차적인치료는태아의분만이다. 모체및태아상태에따라분만방법을결정한다. 임산부에게빠른맥박, 저혈압및호흡곤란의증상이보이거나, 태아절박가사 (fetal distress) 의소견이관찰되면분만을서두른다. 많은임신부에서자간전증이동반되므로메틸도파 (methyldopa) 나하이드랄라진 (hydralazine) 등의혈압강하제, 예방적인황산마그네슘 (Magnesium sulfate) 을투여한다. 모성사망률은 3% 정도로주로파종혈관내응고 (disseminated intravascular coagulation) 및분만후출혈에의한다. 주산기사망률은약 30% 로보고되고있으며조기분만과자궁내태아발육부전등이흔한다. 34주이전에는태아의폐성숙을촉진시키기위하여코르티코스테로이드 (corticosteroid) 를사용하고분만을시도하는것이바람직하다. 일부환자에서분만후상태가악화되는경우가있어분만후 48시간까지간기능및혈액검사를확인하여야한다. 바이러스성간염 (Viral hepatitis) 바이러스간염은임신시황달의가장흔한원인이며, 대부분임신중임상경과가변하지않는다. 바이러스간염은적어도 5가지의형태로분류할수있다. B형간염과관련된델타요소 (hepatitis B- associated delta agent) 에의해유발되는 A형간염, B형간염, D형간염과 C형간염, E형간염이다. 이중 B형간염과 C형간염이가장흔하다. 반면 E형간염은임신중악화되는경우가많고치명률이 10-20% 에달한다. 1. A형간염 A형간염은 27-nm RNA picornavirus에의해일어난다. 분변-구강감염경로를통해사람에게전파되며, 불량한위생상태와관련이있다. A형간염은무증상인경우가많고, 증상이있다하더라도전신쇠약감, 피로, 구역및구토등비특이적인경우가많다. 초기진단은 IgM 항체의존재를확인하여야하며이항체는수개월간지속된다. IgM 항체는감염후 35-40일정도에처음나타나고평생지속된다. 다행히 A형간염의치료는대부분균형있는식사, 휴식등으로충분하다. A형간염에노출된경우에는 2주일이내에면역글로불린을투여하고, 불활성화백신을투여한다. 임신중에도이백신은안전하며, 사용이가능하다. A형간염바이러스가태아기형을일으킨다는보고는없고, 태아전염또한무시할정도이다. 최근감염된임신부에게서태어난영아는분만후수직감염을예방하기위해면역글로불린을투여한다. 2. B형간염 B형간염은 DNA hepadnavirus 감염에의해발병한다. 감염이되면급성간염뿐아니라만성감염, 간경변증, 간세포성암등의심각한후유증을남기는질환이다. 감염된혈액, 혈액제제, 침, 질분비물, 정액등에의해감염이되며, 사람면역결핍바이러스 (HIV) 와의동시감염으로인해이환율이증가한다. B형간염은마약사용자, 동성연애자, 의료종사자와혈우병등으로혈액제제치료를받는환자에서빈발한다. 급성 B형간염은무증상이거나증상이경한경우가많다. 30% 정도의환자에서공막황달 (scleral icterus), 구역, 구토및우상복부압통을호소한다. B형간염의진단은 HBs항원, HBc항원에대한 IgM항체가존재하는경우이루어진다. 한국인 110

4 원혜성 Liver disease in pregnancy 임신부의 HBs항원양성율은 1992년이후로 3.5% 전후로보고되었다. HBe항원의존재는감염력과손상받지않은바이러스입자의존재를의미한다. HBe항원은급성초기감염에서는발현율에변동이있으나, 지속적으로존재하는경우에는만성간염을의미한다. 대부분의 B형간염환자는수주간의지지요법으로증상이소실되며, 1% 정도만이전격성간염 (fulminant hepatitis) 으로진행한다. 임신부의 B형간염의경과는임신에의해변형되지않는다. 모체에서태아로바이러스가전파되는경로는경태반감염, 분만과정중감염, 출생후모유수유를통한감염이있다. 경태반감염은임신부가임신제 3분기에급성 B형간염에감염된경우를제외하고는드물다. 반면분만과정을통한감염이가장흔하다. 분만과정중의감염을위해분만방법을제왕절개를선택하더라도감염의위험성에는영향이없다. 모유중바이러스가존재하지만, 분유수유를한다고전파의발생빈도를낮추지는않는다. 임신부가 HBs, HBe 두항원을모두보유하고있으면신생아에게전파가능성이높아진다. 반면에 HBe 항원이음성이면서 HBe 항체를보유하면신생아에게전파시키지않는다. 감염된영아가운데대부분은무증상이나다른일부에서는전격성간염으로발전하여사망할수있다. 감염아의대부분은만성보균상태로되어일생동안타인에게감염시키고, 궁극적으로만성간염, 간경변증, 또는간암등이발병할수도있다. 따라서모든임신부에서 B형간염에대한선별검사를시행하여야한다. 3. C형간염 C형간염은 flaviviridae계의 RNA 바이러스가일으키는것으로전파경로는 B형간염과유사하나 B형간염처럼쉽게전염되지는않는다. 그러나일단감염이되면절반정도에서만성간질환으로진행한다. 임신부에서의발생빈도는 4% 미만이나, 약 40% 의환자에서결국간경변증으로진행한다. 대부분의환자에서무증상이며, 관절통, 근육통, 피로감, 또는편평태선 (lichen planus) 등의간외증상이관찰되기도한다. C형간염은항C(anti HCV) 항체가존재할때진단되어진다. 그러나급성감염후항C 항체는수주일동안발견되지않을수있으며, 일년후에도검출되지않는경우도있다. 중요한점은항C 항체가양성인경우대부분만성환자라는것이다. C형간염에노출되면면역글로불린을투여한다. 임신중에는인터페론이나리바비린 (ribavirin) 등의약제는태아에게기형유발가능성이있으므로사용하지않는다. 임신시 C형간염의임상경과는비임신시와크게다르지않다. 항 HCV 항체가양성인경우대부분만성환자이므로임신중항바이러스약물은사용하지않는다. C형간염임신부에서의수직감염률은명확하지는않지만 B형간염이나 HIV감염이있는경우, 최근수혈을받았던경우, 마약복용자등은감염의위험이높아 40% 정도로보고되고있다. 성인에서와마찬가지로태아에서도항체가있다고하더라도감염으로부터보호되지않는다. 제왕절개술을포함하여현재까지수직감염을방지하는방법은없다. 일반적으로 HCV양성인임산부에게태어난신생아는면역글로불린을투여하고추적관찰을하는것이바람직하다. 4. 만성활동성감염만성활동성간염은다양한원인에의한간괴사, 활동성염증, 섬유화의결과로간경변증과간부전에도달하는질환이다. 대부분 B형과 C형간염의만성감염에의한다. 만성간염의진단은검사소견과간조직생검에의한다. 111

5 Postgraduate Course 2011 Table 1. Disease Presentation and the Timing of Onset During Pregnancy Disease categories First Trimester Second Trimester Third Trimester Preexisting Liver Diseases Chronic hepatits B or C, autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholangitis, Wilson disease, primary biliary cirrhosis Newly Acquired Liver Diseases Viral hepatitis, gallstones, drugs, sepsis, Budd-Chiari syndrome (usually post partum) in Pregnancy Diseases Related to Pregnancy Hyperemesis Gravidarum Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) ICP, preeclampsia, HELLP syndrome, AFLP Table 2. Clinical and Laboratory Findings with Acute Liver Diseases in Pregnancy Disorder Onset in Hepatic Renal Hematological and Coagulation Clinical Findings Pregnancy AST μ/l Bili mg/dl Cr mg/dl Hct Plat Fib DD PT Hemolysis Hyperemesis Early Severe N&V NL-300 NL-4 NL NL NL NL No Cholestasis Late Pruritus, jaundice NL NL NL NL NL NL NL No Fatty liver Late Moderate N&V, ±HTN, liver failure Preedampsia Mid to late HA, HTN NL NL NL - Hepatitis Variable Jaundice NL NL NL No, increased levels;, decreased levels; AST, aspartate aminotransferase; Bili, biliruin; Cr, creatinine; DD, D-dimers; Fib, fibrinogen; HA, headache; Hct, hematocrit; HTN, hypertension; N&V, nausea and vomiting; NL, normal; Plat, platelets; PT, prothrombin time (adapted from Williams obstetrics, 23e >Chapter 50). 임산부에서간경변증의정도와문맥고혈압의유무, 간기능부전의유무에따라주산기이환율이변한다. 병의정도가심하지않은이상만성간염이불량한임신결과를보인다는증거는없다. 간경변증 (Liver cirrhosis) 간경변증은간조직에만성적으로염증이있어서간세포가광범위하게파괴되고, 그자리에섬유조직의증식과재생성결절 (regenerative nodule) 이형성되어비가역적인만성적인간의손상이있는상태이다. 임산부에서는대부분만성 B형또는 C형간염에의한다. 임상증상은황달, 부종, 혈액응고장애, 대사성장애, 간문맥고혈압, 비장증대, 식도정맥류등이발생할수있다. 임신중예후는좋지않으며, 약 75% 에서진행성경과를보이며 1-5년후에사망한다. 일과성간부전, 식도정맥류출혈, 조산, 태아발육지연, 산모사망등의합병증이드물지않게동반될수있다. 참고문헌 1. Deepak Joshi, Andra James, Alberto Quaglia, Rachel H Westbrook, Michael A Heneghan. Liver disease in pregnancy. Lancet 2010; 375: Calvin Pan, Ponni V. Perumalswami. Pregnancy-related liver diseases. Cli Liver dis 2011;15:

원혜성 Liver disease in pregnancy 3. Noel M Lee, Carla W Brady. Liver disease in pregnancy. World Journal of Gastroenterology 2009;15(8):897-906 4. Cunnungham, Leveno, Hauth, Rouse, Spong.

6 원혜성 Liver disease in pregnancy 3. Noel M Lee, Carla W Brady. Liver disease in pregnancy. World Journal of Gastroenterology 2009;15(8): Cunnungham, Leveno, Hauth, Rouse, Spong. Williams obstetrics 23rd edition: McGrawHill American College of Obstetricians and Gynecologists. Liver disease. Clinical Updates in Women's Health Care, Vol. V, No. 4, Fesenmeier MF, Coppage KH, Lambers DS, et al. Acute fatty liver of pregnancy in 3 tertiary care centers. Am J Obstet Gynecol 192:1416, Hay JE, Liver disease in pregnancy. Hepatology 47(3):1067, Knox TA, Olans LB: Liver disease in pregnancy. N Engl J Med 335:568, ACOG, Viral hepatitis in pregnancy. Int J Gynecol Obstet 1998;63: Flamm SL, Chronic hepatitis C virus infection. JAMA 2003;289: Glantz A, Marschall HU, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy : Relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology 2004;40: Martin JN, Blake PG, Lowry SL. The natural history of HELLP syndrome : patterns of disease progression and regression. Am J Obstet Gyneclo 1991;164: Pembrey L, Newell ML, Tovo PA. The management of HCV infected pregnant women and their children European paediatric HCV network. J Hepatol 2005;43: Guntupalli SR, Steingrub J. Hepatic disease and pregnancy : An overview of diagnosis and management. Crit care Med 2005;33: Hepatitis in pregnancy. ACOG Technical Bulletin 1992;174:1 113

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<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770> 대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of