세계에서가장비싼약 1 위, PNH 와 ahus 치료제솔리리스 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 알렉시온파마슈티컬스 (Alexion Pharmaceuticals) 의솔리리스 (Soliris R, 성분명 : 에쿨리주맙, eculizumab) 는보체 C5와결합하는인간화

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아성 석
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세계에서가장비싼약 1 위, PNH 와 ahus 치료제솔리리스 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 알렉시온파마슈티컬스 (Alexion Pharmaceuticals) 의솔리리스 (Soliris R, 성분명 : 에쿨리주맙, eculizumab) 는보체 C5와결합하는인간화단클론항체로 2007년미 FDA와 2010년국내에서

솔리리스 R 주 ( 에쿨리주맙 ) 발작성야간혈색소뇨증 (PNH) 은주로야간에용혈현상을일으켜혈색소뇨를일으키는것을특징으로하는 희귀질환이다. 비정형용혈성요독증후군 (ahus) 은혈관에중증염증이나타나면서전신에걸쳐미세혈관에 과도한혈전이발생하는유전성희귀질환이다.

1 세계에서가장비싼약 1 위, PNH 와 ahus 치료제솔리리스 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 알렉시온파마슈티컬스 (Alexion Pharmaceuticals) 의솔리리스 (Soliris R, 성분명 : 에쿨리주맙, eculizumab) 는보체 C5와결합하는인간화단클론항체로 2007년미 FDA와 2010년국내에서 발작성야간혈색소뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) 의치료 에승인되었으며, 2011년미 FDA와 2016년국내에서 비정형용혈성요독증후군 (atypical hemolytic uremic syndrome, ahus,) 의치료 에추가승인되었다. 솔리리스 R 주 ( 에쿨리주맙 ) 발작성야간혈색소뇨증 (PNH) 은주로야간에용혈현상을일으켜혈색소뇨를일으키는것을특징으로하는 희귀질환이다. 비정형용혈성요독증후군 (ahus) 은혈관에중증염증이나타나면서전신에걸쳐미세혈관에 과도한혈전이발생하는유전성희귀질환이다. 이두질환은말단보체 (terminal complement의활성을지속적으로조절할수없어유발되는질환이다. 현재 PNH은특별한치료법은없고대증요법만으로유지하고있다. 필요시세척한적혈구수혈을하거나용혈이있는경우에단기간스테로이드제가사용되고있다. ahus도특별한치료법이없고혈장교환술, 신장투석, 간, 신장이식등증상완화와합병증관리를위한치료만이가능했다. 솔리리스는단클론항체로특이적으로보체단백질 (complement protein) C5 에높은친화력으로결합하여

2 2/14 C5a 와 C5b 로의분할을억제하여말단보체복합체 (terminal complement) C5b-9 의생성을차단하여보체 의활성을조절한다. 이약제를 PNH에사용할경우한바이알 (300mg) 당가격은 736만원이고 2주에한번 (900mg) 씩투여한다면일년에 5억원이상소요되는세계에서가장비싼약제이다. 하지만지금까지두질환에대한치료방법이없다. 따라서매우고가이지만생명을위협받고있는환자를생각한다면, 이약제는이들환자들에게큰희망이될것이라생각한다. 발작성야간혈색소뇨증 (Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) 은어떤질환인가? 발작성야간혈색소뇨증 (PNH) 은주로야간에적혈구가파괴되는용혈 (hemolysis) 을일으켜소변으로혈색소 (hemoglobin) 가나오는것을특징으로하는희귀질환이다. 이질환은주로 20 대및 30 대성인에게발병하 고전체의약 10% 가소아연령에서도발생하며후천적질환으로남녀모두동등하게발병된다. 이질환은 적혈구세포막을구성하는단백성분생성 X- 염색체에돌연변이가발생하여면역반응에관련하는보체 (complement) 에의해쉽게야간에용혈을일으킨다. 이렇게야간에용혈현상이흔히증가되는이유는수면 중에일어나는호흡성산혈증 (respiratory acidosis) 때문이라알려져있다. 이질환은많은환자에서 phosphatidylinositol glycan class A(PIG-A) 유전자돌연변이가밝혀졌는데, 이는비정상적인조혈모세포에서생성된비정상적혈구 (PNH 적혈구 ) 가보체와의비정상적인반응을일으켜용혈현상이일어난다. 따라서 PNH 적혈구를정상인에게수혈했을때는적혈구수명이단축되지만, 반대로정상적혈구를 PNH 환자에게수혈했을경우에는수혈한정상적혈구의수명은정상이다. PNH 적혈구는정상에비하여약간크지만소변을통하여계속적인철분손실이있기때문에저색소성소구성 (microcytic hypochromic) 적혈구가나타나는경우가많다. PNH 환자에서는백혈구는흔히감소되어있고과립구내 ALP(alkaline phosphatase) 수치도낮다. 또한혈소판수치가 1,000~460,000/ μl정도로감소되어있고골수검사상적혈구조혈항진현상을볼수있다. 이질환은대부분의경우발병의속도가완만하여초기에는주로피로감, 경한만성용혈로인한경미한황달, 경미한비장및간비대등이나타난다. 심한운동, 전신감염, 전혈수혈, 예방접종, 수술및월경등의자극이있을경우용혈현상이심해질수있다. 다른용혈성빈혈 (hemolytic anemia) 과마찬가지로일시적인골수기능부전증을일으킬수있다. 이질환의합병증은대부분심한용혈로인한혈관내혈전생성, 조혈기능의저하로인한감염, 출혈등의 합병증이발생되며, 때로는백혈병및골수섬유증 (myelofibrosis) 등의심각한합병증이생기는경우도있다.

3 3/14 혈전증이있는환자가정상인혹은혈전증이없는 PNH 환자들에비해더빨리사망하는것은사실이기때문 에사망의주된요인은혈전증이라할수있다. 이질환은아직까지특별한치료법은없고대증요법만으로유지하고있다. 필요시에는세척한적혈구수혈을한다. 비장적출은도움이안되고용혈이있는경우에단기간스테로이드제 prednisone 등이사용되고있으며, 혈전증에대해서는지속적인항응고요법이도움이될수있다. 소변으로지속적인철소실이있으므로철분투여가필요하다. 비정형성용혈성요독증후군 (atypical Hemolytic Uremic Syndrome, ahus) 은어떤질환인가? 용혈성요독증후군 (Hemolytic uremic syndrome, HUS) 은비면역성 (Coombs 검사음성 ), 미세혈관병증용혈 성빈혈 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA), 혈소판감소증 (thrombocytopenia) 및신기능저 하등을특징으로하는드문질환으로, 임상증상과예후에따라전형적또는설사관련있는용혈성요독 증후군 (STEC-HUS, Shiga toxin producing Escherichia coli-hus) 과설사와무관한비정형성용혈성요독 증후군 (ahus) 으로구분한다. 비정형성용혈성요독증후군 (ahus) 은혈관에중증염증이나타나면서전신에걸쳐미세혈관에과도한혈전이발생하는유전성희귀질환이다. 이질환은약 79% 가발병후 3년안에사망하거나투석이필요하며영구적인신장손상이발생하는생명을위협할수있다. 특히성인에서재발성으로발열, 중추신경계증상과동반되어나타나는혈전성혈소판감소성자반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) 과비슷한임상양상을보인다. 이질환의원인은선천적유전자이상, 혹은후천적항체형성으로인한보체의비정상적인활성화에기인한다. 대부분이유전적으로발생하고감염, 임신, 분만, 수술에의해악화되어발생하며진단이늦으면사망에이를수있으므로, 수술, 신생아, 임신, 분만중갑자기신장질환과빈혈이발생하여원인을알수없는환자에서꼭한번의심할필요가있다. 이질환의주요증상으로는빈혈, 혈소판감소, 급성신부전등이있으며, 고혈압, 의식장애, 발열등도나타 날수있다. 합병증인혈전성미세혈관병증 (thrombotic microangiopathy, TMA) 은신장, 심장, 뇌등주요 기관을손상시키며급성신부전, 뇌졸중, 심부전등생명을위협하는다양한합병증이발생할수있다. 이질환의치료에는혈장교환, 혈장수혈, 신장투석등이있지만환자의절반은이러한치료에반응하지않아 진단받은지 3 년이내에사망하거나만성신부전으로진행한다.

4 4/14 보체 (Complement) 란무엇인가? 보체는 항체의기능을완벽하게수행할수있도록보조하는물질 이란뜻이다. 생체에침입한항원 ( 세균, 바이러스등 ) 은항체와반응하여항원-항체복합체 (antigen-antibody complex) 를생성하지만, 그자체로는무독화가되지못한다. 혈청에존재하는보체가항원-항체복합체에결합하여반응되어야비로소항원이파괴되거나식세포 (phagocyte) 에의한탐식작용 (phagocytosis) 이일어나는것이다. 보체계 (Complement system) 는선천성면역반응의일부로써침입병원체를막고면역복합체와손상된자가세포를제거하는역할을한다. 또한장기재생을돕고신경을보호하며 T 세포와 B 세포를통해적응성면역반응을일으킨다. 보체활성화는숙주유기체에유익할수도있고해로울수도있다. 따라서보체계는외부에서유입되었거나또는수정된자기표면에서활성화되고, 손상이없는숙주세포에서는억제되도록균형을잘유지해야한다. 이같은균형을유지하기위해반드시필요한보체조절인자는가용성조절인자 (H인자, factor H) 와막결합조절인자로구분된다. 보체조절인자에결함이발생하면숙주세포가손상되고면역잔해 (immunological debris) 가축적된다. 보체계를구성하는보체단백질 (complement protein) 은대부분간세포 (hepatocyte) 에서만들어지며대부분 활성이없는전구단백질상태로존재하다항원이들어오면연쇄적으로활성화되는데, 이를보체활성화의단 계과정 (complement activation cascade) 이라고한다. 보체계의활성경로 보체계의활성경로에는제일먼저발견된경로는고전경로 (clasical pathway) 이고이후대체경로 (altanative pathway), 가장최근에밝혀진것이렉틴경로 (lectin pathway) 이다. 보체계를이루는보체단백질은 C1~C9 이며이숫자는발견순서대로명명되었다. C 단백질뒤에붙는알파벳은단백질을이루는조각을뜻한다. C1의경우 C1q 1개, C1r 2개, C1s 2개가결합 (C1을 C1qr2s2) 하여이루어진거대단백질복합체다. 단백질조각중활성화된부위에는윗줄을긋는다. 즉고전경로에서는항체에의해 C1의 C1r과 C1s 단백질이활성화된다. 또한보체가분해되어얻어진조각은보체단백질이름뒤에 a 나 b 등을붙여서표기하는데, 일반적으로작 은조각은 a 로큰조각은 b 로표시한다. 예를들어 C3 가분해되어만들어지는단백질은 C3a 와 C3b 로표시 한다.

5 5/14 1. 고전경로 (Classical pathway) 고전경로는체액성면역반응 (humoral immune reaction) 의주요한작용기전이된다. 이경로는스스로항원을제거하는기능은없다. 따라서항원-항체복합체 (antigen-antibody complex) 가일단만들어지면, 이에혈청의 C1 단백질과반응하여 C1 단백질을활성화시키고활성화된 C1은다시 C2, C4, C3를연쇄적으로활성화시킨다. 활성화된 C3가다시 C5, C6, C7, C8, C9을활성화시켜세균표면에막공격복합체 (membrane attack complex, MAC) 을형성하게되며, 그결과세균이죽고항원이제거된다. 2. 대체경로 (Alternative pathway) 고전경로가항체에의존적인경로라면대체경로는항체에비의존적이다. 항원-항체복합체형성과상관없이, 병원체세포표면의당구조에의해활성화하기시작한다. 먼저혈액중에소량존재하는 C3b가미생물표면에결합함으로써유도된다. C3b는혈액중의 Factor B와결합하면 Factor D에의해 C3bBb와 C3bBa로분해된다. C3bBb는불안정하나 properidine에의해안정화되어대체경로의 C3 convertase가되고보다많은 C3b를만들어내는증폭과정 (amplification phase) 에들어간다. 그결과보다많은 C3 convertase가생성되며, 생성된 C3 convertase와 C3b가미생물세포표면에결합하여 C3bBb3b 복합체를형성한다. 이것이대체경로의 C5 convertase 작용을나타내어고전경로에서와같이 C5를 C5a와 C5b로분할하게된다. 3. 렉틴경로 (Lectin pathway) 렉틴경로역시항체비의존적이며비특이적인항원인식을수행한다. 이경로도항원-항체복합체가관여하지않는다는점에서는대체경로와유사하다. 그러나이경로는 C4와 C2를통하여 C3 convertase와 C5 convertase를활성화한다는점에서는고전경로와유사하다. 렉틴은탄수화물과결합하는단백질이다. Mannose binding lectin(mbl) 은세균의표면에있는당단백질이나탄수화물의 mannose에결합함으로써활성화과정이시작된다. MBL은 acute phase protein( 급성기단백질 ) 의일종으로염증반응중에서생산된다. MBL은세균의표면과결합하면 MBL-associated serine protease(masp) 가결합하게되고, 이 MSAP 는 C1과유사한활성을나타내어 C4와 C2를활성화하여보체활성화과정이시작된다. acute phase protein( 급성기단백질 ) 의일종으로염증반응중에서생산된다. MBL 은세균의표면과결합하 면 MBL-associated serine protease(masp) 가결합하게되고, 이 MSAP 는 C1 과유사한활성을나타내어 C4 와 C2 를활성화하여보체활성화과정이시작된다

6/14 Complement Activation Cascade 보체의역할 1. 보체매개성용해 (Complement mediated lysis) 보체가미생물의표면에결합하여미생물의세포벽에구멍을만들어죽이는과정이다. 보체활성화과정에서생성된 C3b나 C5b와같은단백질은세포와결합하여 MAC 형성을유도한다.

6 6/14 Complement Activation Cascade 보체의역할 1. 보체매개성용해 (Complement mediated lysis) 보체가미생물의표면에결합하여미생물의세포벽에구멍을만들어죽이는과정이다. 보체활성화과정에서생성된 C3b나 C5b와같은단백질은세포와결합하여 MAC 형성을유도한다. 대체경로처럼항체와상관없이진행될수있기때문에미생물감염에대한자연면역반응이다. 일반적으로그람음성세균은보체에의해쉽게죽지만그람양성세균은비교적저항성을띄는것으로알려져있다. 특히그람양성세균의캡슐은 C3b가결합하는것을방해하는것으로알려져있고일부미생물들은보체활성화를억제하는다양한종류의조절장치를가지고있기도하다. 또한, 보체활성화과정은항체에의해서도일어날수있기때문에때로는

7 7/14 자가항체 (auto-antibody) 에의해유도되면자신의조직을파괴하기도한다. 2. 식균작용증진 (Opsonization) 보체단백질은항원의표면에달라붙어옵소닌화 (opsonization) 작용을통해식세포의식작용을촉진시킨다. 대식세포또는다형핵백혈구 (polymorphonuclear leukocytes, PMNs) 등식세포들의표면에는보체를인식하는수용체 (CR1, CD35) 가있다. 이세포들은항원에달라붙어활성화된보체단백질을인식하고추적하여항원을잡아먹는다. 따라서미생물에대한식균작용이증가되어보다쉽게미생물을제거할수있다. 이러한현상을식균작용증진 (opsonization) 이라고한다. 3. 염증반응의활성 (Activation of inflammatory response) 보체활성화과정중생성되는 C3a, C4a, C5a 등작은보체단백질조각들을아나필라톡신 (anaphylatoxin) 이라고부른다. 이작은보체조각들은비만세포 (mast cell) 나호염구 (basophil) 와결합하여이세포들을활성화시켜히스타민등혈관활성매개물질을만들어내어염증반응을진행시킨다. 이생리활성물질들은평활근을수축하고혈관투과성을증가시켜염증반응을유도한다. 4. 면역복합체청소 (Clearance of immune complex) 항원이체내로침입하면항체가생성되고, 생성된항체는항원과결합하여항원-항체복합체를형성한다. 이때항체자체로는항원을제거할수없기때문에다른세포나보체등의도움을받아야한다. 하지만항원침입이지속적이거나과다해지면항원-항체복합체가혈중에지속적으로존재하게된다. 이복합체는혈관벽에침착되어보체를활성화하여혈관벽에염증반응을유도할수있다. 보체활성화중생성된 C3b는이복합체에결합할수있고, 이복합체와결합된 C3b는적혈구에있는 C3b 수용체와결합하여항원이적혈구와결합하도록한다. 항원-항체복합체-적혈구는간이나비장에서대식세포에의해분해된다. 5. 기타바이러스를중화 (viral neutralization) 한다. 레트로바이러스, 풍진바이러스등일부바이러스는대체경로나렉틴경로를통해보체를활성화시킬수있고, 대부분의바이러스는항체가결합되면고전경로가활성화될수있다. 이러한과정중활성화된 C3b는바이러스표면에결합하여바이러스의커다란덩어리 (aggregate) 를만들어바이러스입자수를감소시키거나바이러스감염을방해할수있다. 또한 C3b에코팅된바이러스에대한식균작용을증가시키기도한다.

8 8/14 The Multiple Function of Complement( 출처 : Kuby Immunology 6th) 솔리리스는언제어떻게승인되었는가? 알렉시온파마슈티컬스 (Alexion Pharmaceuticals) 의솔리리스 (Soliris R, 성분명 : 에쿨리주맙, eculizumab) 는보체 C5와결합하는인간화단클론항체로 2007년미 FDA와 2010년국내에서 발작성야간혈색소뇨증 (paroxymal nocturnal hemoglobinuria, PNH) 의치료 에승인되었으며, 2011년미 FDA와 2016년국내에서 비정형용혈성요독증후군 (atypical hemolytic uremic syndrome, ahus,) 의치료 에추가승인되었다. PNH 과거 PNH 환자에는수혈이치료법으로권장되었으나최근여러연구에서수혈이용혈이나 PNH의증상을치료하지못한다고보고되면서이약제허가사항에 수혈이력과관계없이높은질병활성을의미하는임상증상이있는환자의용혈에임상적이익이확립되었다 가추가되었다. 이는수혈이력과관계없이극심한피곤함, 가슴통증, 복통증상등용혈이일어나고있는 PNH 환자에게치료효과가있다는입증되었다는의미로해석할수있다. 이약제의보험급여기준은 PNH 과립구클론크기가 10% 이상이고 LDH( 젖산탈수효소 ) 가정상상한치의 1.5배이상이며지난 12개월동안적혈구수혈 ( 최소 4units) 을받은 18세이상환자다. 여기에혈전증, 폐부전, 신부전, 평활근연축중한가지이상만족해야한다. 또한이약제치료를시작하기최소 2주전에반드시환자에게수막구균백신접종을시켜야한다. 이약제는첫 4 주간은매 7 일마다 600mg 을투여한다. 네번째용량투여 7 일후에다섯번째용량으로 900 mg 을투여하고, 그후부터는매 14 일마다 900mg 을투여한다. ahus 이약제는만 18 세이상의환자일경우첫 4 주간은매 7 일마다 900mg 을투여한다. 네번째용량투여 7 일 후에다섯번째용량으로 1200 mg 을투여하고, 그후부터는매 14 일마다 1200mg 을투여한다. 만 18 세

9 9/14 미만의환자일경우체중에따라투여한다. 솔리리스는어떤약리기전을가지는가? 솔리리스는최초의말단보체억제제 (terminal complement inhibitor) 이며, 특이적으로보체단백질 (complement protein) C5 에높은친화력으로결합하여 C5a 와 C5b 로의분할을억제하여말단보체복합체 (terminal complement complex) C5b-9 의생성을차단한다. 하지만말단보체의활성차단과 C5b-9 의생 성은수막구균감염의위험을일으킬수있다. Eculizumab( 출처 : PNH 이약제는 PNH 환자에서말단보체매개성혈관내용혈 (terminal complement mediated intravascular hemolysis) 을억제한다. 유전적돌연변이를가지고있는 PNH 환자는비정상적인 RBC(PNH RBC) 의생성을유도하는데, 이는 PNH RBC이지속적인말단보체-매개성파괴에민감성이나타나면서말단보체억제제로서의결함을가진다. PNH 세포의파괴와손실 ( 세포내용혈 ) 은 RBC 수의감소 ( 빈혈 ) 과피로감, 기능의결핍, 통증, 검은소변, 단기호흡및혈전을일으킨다.

10 10/14 ahus 이약제는 ahus 환자에서보체매개선혈전성미세혈관병변 (TMA) 을억제한다. ahus에서보체활동조절인자의결손은조절불가능한말단보체활동을유도하고결과적으로혈소판활성, 내피세포손상과 TMA을일으키기때문이다. 이약제는친혈전성및친염증성과정을억제해전신에걸쳐소혈관내부에서세포손상이나타나거나신부전, 기타장기손상등이나타나지않도록함으로써 ahus을억제한다. 또한 ahus에서만성신질환으로의진행을 50% 이상감소시키며신장이식환자의재발과환자의사망률을현저히감소시킨다고알려졌다. 하지만이미장기손상이많이진행된만성신부전환자의경우는투여해도신장기능이정상으로회복되기는어렵다. 솔리리스의허가임상연구는어떻게진행되었는가? PNH 용혈을동반한 PNH 환자에대한솔리리스의안전성유효성연구는무작위배정, 이중맹검, 위약군대조로 26주간시행한 Study 1, 52주간시행한 Study 2와장기연장연구 (extension stud) 가있다. 모든환자는솔리리스투여전수막구균백신 (meningococcal vaccination) 을투여되었다. 또한솔리리스투여군환자모두에게약제를처음 4주간매 7 ± 2일마다 600mg을투여하고 7 ± 2일후 900mg을투여한다음, 이어나머지기간은매 14 ± 2일마다 900mg을투여하였다. PNH Study 1 Study 1 은지난 12 개월동안수혈 4 회이상, flow cytometry 로최소 10% 이상, 혈소판수치최소 100,000/microliter 이상의 PNH 환자를대상으로하였으며, 솔리리스투여군 43 명, 위약군 44 명이였다. 연구결과, 솔리리스투여군은대조군에비해헤모글로빈이현저하게감소되면서안정해졌고 RBC 수혈의필요 성도감소하였다. 또한 LDH 등도현저하게감소하였다.

11 11/14 PNH Study 2 and Extension Study Study 2 는지난 24 개월동안수혈 1 회이상, 혈소판수치최소 30,000/microliter 이상의 PNH 환자를대 상으로하였으며 52 주간진행되었다. 환자들은항혈전제나스테로이드제복용환자도포함되었다. 연구결과, 솔리리스투여군에서혈청 LDH 측정에의해혈관내용혈의감소가보이면서유지되었는데. 이는 RBC 수혈과피로감이감소되었다고판단된다. 또한 187명의솔리리스투여군이장기연장연구에등록되었고모든환자들에서혈관내용혈의감소가 10-54개에걸쳐유지되었다. ahus ahus 환자의안전성유효성을평가하기위한임상연구는 3개의단일군연구 (single arm study) 중 2개는전향적연구 (ahus 연구 Study 1, 2) 와 1개후향적연구 ((ahus Study 3) 가진행되었다. 솔리리스투여전수막구균백신을투여하거나백신접종후 2주간예방적항생제를투여하였다. 또한모든연구에서성인과사춘기환자에게약제를처음 4주간매 7 ± 2일마다 900mg을투여하고 7 ± 2일후 1,200mg을투여한다음, 이어나머지기간은매 14 ± 2일마다 1,200mg이투여하였다. Study 3은 40kg 이하의소아 ahus 를대상으로하였다. 약제의유효성은 TMA(thrombotic microangiopathy, 혈전성미세혈관병변 ) 평가기준을기반으로하였다. TMA의평가기준 (endpoint) 은임상시작시점 (baseline) 로부터혈소판수치의변화, 헤모글로빈정상화 ( 최소 4주간혈소판과 LDH 수치의안정한상태유지 ), 완전한 TMA 반응 ( 최소 4주간혈청크레아티닌 25% 감소와정상화된혈소판수치의유지 ), TMA가없는상태 ( 임상시작점으로부터혈소판 25% 감소된상태, 혈장교환술, 혈잔수혈또는새로운투석요구가 12주간없는상태 ), 매일 TMA 중재빈도 ( 혈장교환술, 혈장수혈횟수, 또는매일매환자에서요구되는새로운투석의횟수 ) 이다. ahus Study 1 Study 1은환자선별시최소 4회이상 PE(plasmapheresis or plasma exchange; 혈장교환술 )/PI(fresh frozen plasma infusion, 혈장수혈 ) 에도불구하고 TMA의증상이있는 ahus 환자가등록되었다. 솔리리스투여군은최소 26주동안약제를투여하였다. 첫 26주투여종료후대부분환자가연장연구로등록되었다. Study 1에서약제평균사용기간은 38주 (2-64주) 이었다. 마지막약제투여종료후말단보체 (terminal complement) 의활동의감소와혈소판증가가관찰되었다. 이는보체매개 TMA를감소시켰고임상시작부터 26주까지평균혈소판수의증가를보여주었다. egfr에의해평가된신장기능이개선되었다. 임상연구전투석이필요했던 5명중 4명은약제투여중중단이가능했다.

12/14 결과적으로이약제의반응은보체조절인자단백질 (complement regulatory factor protein) 을부호화 (encoding) 하는데돌연변이가확인된환자와아닌환자에서비슷하였다. ahus Study 2 Study 2는보통 TMA가진행되지만혈액학적인증상이보이지않는만성 PE/PI이경험하는환자를대상으로하였다. 이약제를최소 26주간투여되었다.

12 12/14 결과적으로이약제의반응은보체조절인자단백질 (complement regulatory factor protein) 을부호화 (encoding) 하는데돌연변이가확인된환자와아닌환자에서비슷하였다. ahus Study 2 Study 2는보통 TMA가진행되지만혈액학적인증상이보이지않는만성 PE/PI이경험하는환자를대상으로하였다. 이약제를최소 26주간투여되었다. 26주종료후모든환자들은연장연구에등록하였으며약제투여평균기간은약 40주 (26주 - 52주 ) 이었다. 연구결과, 이약제의반응은보체조절인자단백질을부호화하는데돌연변이가확인된환자나아닌환자에서 비슷하였다. 마지막이약제투여종료후말단보체의활동의감소와혈소판증가가관찰되었다. 또한보체 매개 TMA 증상을감소시켰는데, 이는임상시작부터 26 주까지평균혈소판수치에서증가에서확인되었다.

13 13/14 ahus Study 3 Study 3 는후향적 (retrospective) 임상연구로전향적인 (prospective) 임상연구 Study 1 과 2 의 2 건과비슷한 유효성의결과를보여주었다. (allosteric binding) 하여 PTH 를조절하는칼슘유사체 (calcimimetics) 이다. 이약제는 CaSR 에결합하여세포 외칼슘에의해수용체의활성을증가시킨다. 부갑상선주세포 (chief cells) 표면에있는 CaSR 의활성은 PTH 분비를감소시킨다. 결론 보체매개용혈 (Complement mediated cell lysis) 는면역반응의보체조절기능의손상에서기인하며, 이에 의해발작성야간혈색소뇨증 (PNH) 과비정형용혈성요독증후군 (ahus) 등이발생한다. PNH 은심한용혈로인한혈관내혈전으로급성신부전이나조혈기능저하에따른잦은감염, 출혈등의합

14 14/14 병증을유발할수있다. 또적절한시기에치료하지않으면백혈병이나골수섬유증과같은심각한합병증을일으켜사망할수있다. 환자 3명중 1명은진단후 5년내사망한다. ahus은약 79% 가발병후 3년안에사망하거나투석이필요하며영구적인신장손상이발생하여생명을위협할수있다. 또한합병증인혈전성미세혈관병증 (thrombotic microangiopathy) 은신장, 심장, 뇌등주요기관을손상시키며급성신부전, 뇌졸중, 심부전등생명을위협하는다양한합병증이발생할수있다. 솔리리스 (Soliris R, 성분명 : 에쿨리주맙, eculizumab) 는보체 C5와결합하는인간화단클론항체로 2007년미 FDA와 2010년국내에서 발작성야간혈색소뇨증 (paroxymal nocturnal hemoglobinuria, PNH) 의치료 에승인되었으며, 2011년미 FDA와 2016년국내에서 비정형용혈성요독증후군 (atypical hemolytic uremic syndrome, ahus,) 의치료 에추가승인되었다. 이약제는면역반응이나알러지반응의매개물질인보체에작용하는최초의말단보체억제제 (terminal complement inhibitor) 이며, 특이적으로보체단백질 (complement protein) C5에높은친화력으로결합하여 C5a와 C5b로의분할을억제하여말단보체복합체 (terminal complement complex) C5b-9의생성을차단한다. 현재이약제는 2주마다투여하는약제이지만약효를더오래지속시키는약제가개발중이라한다. 일명제 2의솔리리스라불리는 ALXN1210 는장기지속형약제로미 FDA로부터희귀의약품으로이미지정받았다고한다. 또한이약제는두질환에대한적응증외에도더많은보체관련질환에대한임상연구가계속진행되고있는것으로보인다. 그런데약값이문제다. 이약제는세계에서가장비싼약제이다. 국내에서한바이알 (300mg) 당가격은 736 만원이고 2주에한번 (900mg) 씩투여를받을경우일년에 5억원이상비용이소요된다. 앞으로바이오시밀러등약제들과새로운기전의약제들이등장해야약값이저렴해질것으로예상하고, 이는더넓은대상의환자들에게도혜택을줄것이라생각한다. 참고자료 식약처허가사항미 FDA 허가사항 Korean Journal of Pediatrics Vol. 50, No. 10, 2007 각종인터넷자료

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07 Roadmap to final diagnosis-83.hwp 대한내과학회지 : 제 94 권제 1 호 2019 https://doi.org/10.3904/kjm.2019.94.1.83 Roadmap to diagnosis 혈전미세혈관병증의감별진단과치료 서울대학교의과대학내과학교실 홍준식 Differential Diagnosis and Treatment of Thrombotic Microangiopathy Syndrome