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2 내과전공의를위한진료지침 분과

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4 분과 727 빈혈 1. 빈혈의정의 6개월-6세 6-14세성인 임산부 남자 Hb<13 gm/dl Hct<39% 여자 Hb<11 gm/dl Hb<12 gm/dl Hb<12 gm/dl Hct<36% Hb<11 gm/dl 2. 빈혈의임상증상빈혈은조직에대한산소공급의감소에기인하는다양한증상으로이증상은빈혈의정도와발생속도에따라매우다양하게나타날수있다. 1) 급성실혈 : 혈액량의감소에따른 shock의증상으로나타날수있다. 2) 만성실혈가 ) 피부및점막 : 피부및점막의창백, 손금의핑크색의감소 (Hb<7 gm/dl 시 ), 만성빈혈시반상출혈 (ecchymosis) 출현, 손톱의광택이소실되고, 부서지기쉬우며, 오목하게변형됨 (koilonychia), 용혈성빈혈시하지의궤양출현나 ) 호흡기및순환기계의증상 : 호흡곤란, 빈맥 (tachycardia), 부종 ( 심부전이발생하여부종출현 ), 수축성잡음, 경부혈관상의 humming sound 다 ) 신경근육계증상 : 두통, 현기증, 실신, 쉽게추위를느낌, 이명, 눈앞의흑점, 근력의저하, 쉽게피로함, 자극과민, 불안증라 ) 소화기계의증상 : 식욕부진, 구역질, 구토, 복부불쾌감, 변비, 설사, 악성빈혈시설염 (glossitis), 혀유두의위축 (papillae atrophy), 연하-곤란마 ) 생식비뇨기계증상 : 월경장애, 성욕감퇴, 경도의단백뇨및신기능장애 3. 빈혈환자의임상기록요령 1) 병력기록가 ) 증상에대한기술 : 호흡곤란의정도, 증상의진행양상 ( 급성또는만성 ) 나 ) 과거력에대한문진 : 출산후철분제제의복용력, 위장수술력, 상

5 728 내과전공의를위한진료지침 복부동통이나혈변의증상, 용혈성빈혈이의심될경우에는가족력상에담낭결석의유무와약재복용여부 2) 이학적소견가 ) 빈혈의정도파악 : 결막의창백한정도및심혈관계이상여부나 ) 질환의감별 : 간종대, 비장종대의유무 4. 말초혈구검사의판독 Anemia Initial RBC & RBG index MCV<80 Macrocytic Normochromic Reti >100 Macrocytic Establish the mechanism of anemia Establish cause(s) Reassess clinical details Specific investigation & specific treatment 5. 빈혈의원인적분류 1) Excessive destruction or loss of erythrocytes 가 ) Blood loss (1) Acute (2) Chronic 나 ) Extracorpuscular hemolytic disease (1) Antibodies (2) Infection (malaria, etc) (3) Splenic sequestration and destruction (4) Associated disease states, e.g. lymphoma (5) Drugs, chemicals, and physical agents

6 분과 729 (6) Trauma to RBC 다 ) Intracorpuscular hemolytic disease (1) Hereditary 1 Disorders of glycolysis 2 Faulty synthesis or maintenance of reduced glutathione 3 Qualitative or quantitative abnormalites in synthesis of globin 4 Abnormalities of RBC membranes 5 Erythropoietic porphyria (2) Acquired 1 Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria 2 Lead poisoning 2) Inadequate production of mature erythrocytes 가 ) Deficiency of essential substances (1) Iron, folic acid, vitamin B12 (2) Protein (3) Possibly ascorbic acid (4) Experimentally : copper, cobalt, pyridoxine, niacin, riboflavin, thiamin 나 ) Deficiency of erythroblasts (1) Atrophy of bone marrow : aplastic anemia 1 Chemical or physical agents 2 Hereditary 3 Antibodies (2) Isolated erythroblastopenia ( pure red cell aplasia ) 1 Thymoma 2 Chemical 3 Antibodies 다 ) Infiltration of bone marrow (1) Leukemia, lymphoma (2) Multiple myeloma (3) Carcinoma, sarcoma (4) Myelofibrosis 라 ) Endocrine abnormality (1) Myxedema (2) Addison's adrenal insufficiency

7 730 내과전공의를위한진료지침 (3) Pituitary insufficiency (4) Hyperthyroidism 마 ) Chronic renal disease 바 ) Chronic inflammatory diseases (1) Infection (2) Noninfectious diseases, including granulomatous and collagen disease 사 ) Cirrhosis of liver 6. 빈혈의진단 / 치료지침 1) RBC index (MCV, MCH, MCHC) : microcytic, normocytic, macrocytic 2) Reticulocyte count 확인 : 용혈성빈혈의진단에중요 3) CBC 상다른혈구의부족 (neutropenia 와 thrombocytopenia) 의동반여부평가 : 적혈구의단독이상이외의질환여부를확인. 이러한소견들이같이동반된다면, 골수검사등을시행하는것이다른질환의감별에중요. 4) 2 차적인현상으로빈혈 : 예 ) 철결핍성빈혈환자에서의소화기악성질환이동반경우 7. 빈혈의감별진단을위한추가검사 iron/tibc, s-ferritin, VitB12/folate, s-ldh CEA, stool OB, LFT, RFT, electrolyte, urinalysis Chest X-ray, s-erythropoietin BM aspiration with biopsy 8. 빈혈의진단과치료 1. 철결핍성빈혈 (Iron deficiency anemia) 1) 개요가 ) 서론 (1) 임상적으로가장흔한질환 (2) 철요구량증가나출혈로인하여나타나는하나의현상 (3) 기저원인을규명하여적절히치료하는것이가장중요나 ) 원인 ( 표 1) (1) 우리나라에흔한원인 : 임신, 성장기, 간헐적인출혈이유발되는상태임 (2) 성인남자 : 다른원인이규명되기전까지는상부또는하부

8 분과 731 위장관출혈을생각해야함. 상부위장관 : 궤양, 하부위장관 : 치칠, 대장암등 (3) 가임기여성 : 과다월경 ( 자궁근종, 기능성자궁출혈 ) 이흔하므로, 산부인과검진을요함. (4) 10 대의성장기, 특히운동선수에서종종관찰할수있음. 표 1. 철결핍성빈혈의원인 1) 철수요의증가유아또는청년기와같은성장기임신 erythropoietin 치료 2) 철소실의증가급 만성실혈 ( 성인남자 : 위장관출혈, 가임기여성 : 자궁근종, 기능성자궁출혈 ) 월경혈액공여진성적혈구과다증의치료로서사혈요법 3) 철섭취또는흡수의장애불충분한식이흡수장애 ( 질환 : 소장질환, 수술 : 위절제술 ) 급 만성염증 다 ) 임상증상 (1) 일반적인빈혈의증상 : 피로, 창백, 운동능저하 (2) 30% 에서는혀의 papillary atrophy, angular stomatitis, koilonychia 등이관찰됨. 2) 진단가 ) 전형적인검사실소견 (1) MCV, MCH, MCHC, RDW, 혈청 iron, TIBC, ferritin (2) 혈청 Ferritin 치 1 진단적의의 : 여자 <10 ng/ml, 남자 <20 ng/ml 2 acute-phase reactant 이므로염증, 간질환, 악성종양등이있을때는철결핍이있어도정상수치를보일수있음. 3 혈청 ferritin>200 ng/ml 일때는다른질환이있더라도철결핍으로보기는어려움. 다 ) 감별진단 (1) 만성질환의빈혈 ( 표 2)

9 732 내과전공의를위한진료지침 표 2. 철결핍과만성질환에의한빈혈의감별진단 검사 철결핍 만성질환 Smear Micro/hypo Normal, micro/hypo SI <30 <50 TIBC >360 <300 Percent saturation < Ferritin (μg/dl) < (2) 이외감별진단질환 : Thalassemia, 골수이형성증후군, 납중독 3) 치료가 ) 철분의보충뿐만아니라기저질환에대한규명도병행나 ) 적혈구수혈의적응증 (1) 심혈관불안정을초래할정도의심한빈혈이발생한경우 (2) 대량의출혈이지속적으로있는경우다 ) 경구철분투여 (1) 하루에 200 mg (100 mg 정도, 하루에두번 ) 의 elemental iron 이투여되어야함. 1 경구용철분은 ferrous 제제와 ferric 제제가있음. 2 흔히 ferrous sulfate 가비용이적게들고철함량이높아서가장널리사용됨. (2) 빈혈이교정된후에도 4-6 개월간더투여하여야함 1 혈청 ferritin>50 ug/dl 될때까지혈색소가정상화되면 100 mg 정도를하루에한번투여함. (3) 투여법 1 공복때흡수가잘되지만, 위장장애가있는경우는식사도중또는식사직후에투여하는것이바람직함. 2 비타민 C 나철의복합체는추가비용에비하여흡수율이높지않아서추천되지않음. (4) 부작용 (15-20%) : 복통, 오심, 구토, 변비를호소 (5) 철분투여에대한반응 1 투여 2-3 일에자각증상이호전 일에 reticulocyte 가상승하기시작하여 10 일경에최고치에달함. 3 2 개월정도에혈색소가정상화됨. (6) 치료에대한반응이없는경우고려해야할점

10 분과 흡수장애, 환자의순응도감소, 진단의오류, 지속적인실혈등 2 임상에서가장흔한원인은의사가충분한용량의철분을투여하지않는경우임. 라 ) 철분주사요법 : 국내시판용 ( 녹십자코스모퍼 mg/ml 2 ml/ampule) : IM 또는 IV ( 점적정주가많이이용 ). 보험급여가능 (1) 적응증 1 철분보충량이소모량을따라가지못할때 2 염증성장질환과같이경구투여시증상이악화되는경우 3 위장관에서흡수장애가있는경우 (2) 필요한철분양 = 체중 (Kg) 2.3 [15- 환자의혈색소 (g/dl)] + 1,000 mg ( 여자 : 500) 성인 2-4 ml, 주 2-3 회 (3) 투여법 1 먼저 test dose (25 mg) 을투여하여서부작용여부를확인 2 부작용이없으면, 5% D/W 나 0.9% NaCl 에희석하여 분이상에걸쳐서서서히정주 3 계산된철분량을한꺼번에투여하거나소량씩반복하여장기간투여 4 부작용 : 발열, 관절통, 오심, 구토, 피부발진, 아나필낙시스성쇼크 ( 즉시투여를중지해야함 ) 금기 : 감염성간염또는간경변증, 급성감염성신장병 2. 만성질환의빈혈 (Anemia of chronic disorders) 1) 개요가 ) 기저원인질환 Chronic inflammatory diseases Infectious : pulmonary abscess, tuberculosis, osteomyelitis, pneumonia, bacterial endocarditis Non-infectious : RA, SLE, other CT diseases, sarcoid, Crohn's disease, cirrhosis Malignant disease Carcinoma, lymphoma, sarcoma, myeloma 나 ) 병인 : 만성질환에서여러종류의 cytokine (TNF, IL, IFN) 이분비되

11 734 내과전공의를위한진료지침 어 erythropoietin 의생산이억제되고, 망상내피계로부터철의분비가감소되어상대적인철결핍성상태가유발되고, 적혈구전구세포 (BFU/CFU-E) 의증식이억제되어발생함. 2) 진단가 ) 전형적인검사실소견 : reticulocyte production index, 정구성정색소성빈혈, s-iron, TIBC, s-ferritin 나 ) 감별진단 (1) 철결핍성빈혈 ( 표 2) 1 s-ferritin>50 ng/ml 이면만성질환의빈혈가능성이높음. 2 s-ferritin 이 정도이면두질환이동반되어있을가능성이높음. (2) 만성질환에의한빈혈은혈색소가 g/dl 이상의경한빈혈을보임. 만약심한빈혈을보이는경우 : 철결핍성빈혈, 출혈성질환, 골수침범질환과같은다른동반질환여부를검사해보아야함. 3) 치료가 ) 기저질환의치료가중요하고, 빈혈의증상이없으면적극적인치료는요하지않음. 나 ) 수혈요법 ( 농축적혈구 ) : 흔히사용되며, 중증의심혈관질환이나폐질환이없다면혈색소를 8 g/dl 이상유지함. 다 ) Erythropoietin (1) 만성신질환이나암환자에게흔히사용함. (2) 암환자 : Erythropoietin (300 U/kg) 을일주일에 3 차례투여하거나 long acting aranesp(darbepoietin-a) 2.25mcg/kg/week sc 사용하여반응이있는경우, 4-6 주이내에혈색소가 g/dl 까지상승하며, 이후에는감량 (75 U/kg, 일주일에 3 차례 ) 하여투여함. 3. 거대적아구성빈혈 (Megaloblastic anemia) 1) 개요가 ) 주로비타민 B12 (cobalamin) 결핍, 엽산의결핍, 약제등으로인해서 DNA 합성에장애가초래되어발생하는빈혈나 ) 원인 (1) Cobalamin 결핍증

12 분과 엄격한채식주의자를제외하고는섭취부족으로인한경우는거의없음. 2 대부분흡수장애에의해발생함 : 우리나라는대부분위절제술이원인이됨 - 위전절제술 : 수술후 3-8 년사이에모두빈혈이발생 - 부분위절제술 : 환자의 5-10% 에서수술후 5-10 년이내에발생 3 이외에도악성빈혈, 만성췌장염, 장내기생충, 소장질환등 (2) 엽산결핍증 1 섭취부족으로발생하는경우가흔함. 2 알코올중독, 마약중독, 캔음식또는 tea & toast" 만으로식사를하는사람들 2 엽산요구량의증가 : 임산부, 만성용혈성빈혈, 활발한조혈이요구되는질환, 혈액투석환자 (3) DNA 합성을방해하는여러약제들 ( 대부분항암제 ) 다 ) 임상증상 (1) 빈혈의비특이적인증상 ( 전신쇠약, 현훈, 두통, 호흡곤란, 협심증이나울혈성심부전증상, 식욕부진 ) 과위장관증상 ( 설사등 ) 을보임. (2) 신체검진 : 경미한황달, smooth & beef red tongue (3) Cobalamin 결핍증 1 신경학적증상 ( 사지의감각이상및마비, 운동실조, 기억력장애, 보행장애, 대소변조절소실, 실명, 우울증, 망상, 치매, 정신병 ) 이초래됨. 2 만약엽산이투여된다면신경학적증상이악화되므로주의를요함. 2) 진단가 ) 대구성빈혈 (MCV>100 fl) 를보일때의심해볼수있음 * 이외에도 MCV 가증가될수있는질환 - 간질환, 알코올중독, 용혈, 재생불량성빈혈, 골수이형성증후군, 갑상선기능저하증 * 거대적아구성빈혈은대부분 MCV>110 fl 나 ) 일반혈액검사 (1) 백혈구, 혈소판, RDW

13 736 내과전공의를위한진료지침 (2) 골수내용혈소견 (reticulocyte, haptoglobin, indirect bilirubin, LDH ) 다 ) PBS : hypersegmented neutrophil 을관찰할수있음. 라 ) 골수검사 : MDS 나질환을배제하기위하여필요함. 마 ) 혈청학적진단 (1) 혈청 cobalamin<100 pg/ml 또는 folate<4 ng/ml (2) 혈청 methylmalonic acid & homocysteine 치를검사 - Cobalamin 결핍증 : 둘다증가, 엽산결핍증 : homocysteine 만증가 3) 치료가 ) 수혈 (1) 적응증 : 헤마토크리트가 15% 이하가되거나심부전의증상이있을때 (2) 수혈시급성폐부종이쉽게발생할수있어서소량 (1-2 U) 의농축적혈구를서서히수혈함. 나 ) Cobalamin 결핍환자 (1) Cyanocobalamin 근육주사 1 1,000 μg 을 1 주간격으로 8 주동안치료함. 2 이후에는 1 달간격으로평생투여해야함. (2) Crystalline B12 (2 mg/ 일 ) 경구투여 : 근래에효과적이라는문헌보고가있음. (3) 치료에대한반응 1 수일내에환자는 well-being sense 를느낌 2 투여 4-5 일에 reticulocytosis 가시작되어 7 일에최고조에달함. 3 빈혈은수주에걸쳐서정상화됨. (4) 치료초기에저칼륨혈증이나염분저류등의부작용이발생할수있음. ( 오렌지주스나감자등을같이복용 ) 다 ) 엽산결핍증 (1) 엽산을 1 일 1-5 mg 씩경구투여하고, 결핍상태가개선될때까지계속투여함. (2) 용혈성빈혈과같이엽산요구량이증가되어있거나, 흡수장애또는만성영양결핍상태에서는엽산을지속적으로투여해주어야함.

14 분과 용혈성빈혈 (Hemolytic anemia) 1) 대부분자가면역성용혈성빈혈이고, 간헐적으로발작성야간혈색소뇨증이나한랭항체에의한용혈성빈혈이발생하며, 선천성유전질환은성인에서는드물다. 2) 임상적및검사실소견가 ) 병력 ( 약물복용, 독성노출, 가족력 ) 과이학적소견 ( 황달, 비장종대 ) 이진단에실마리를제공나 ) 검사실소견 (1) reticulocyte, haptoglobin, unconjugated bilirubin, LDH, AST (2) Haptoglobin : 가장예민한인자임. * 해석에주의 ( 간질환시감소, 염증성질환시증가 ) (3) PBS : polychromatophilia, 또한질환에따라특이한적혈구형태가관찰됨. 다 ) 임상에서접근법 : 혈관외용혈과혈관내용혈로구분 ( 그림 1, 2) (1) 혈관내용혈 : hemosiderinuria (+), hemoglobinuria (+) - 발작성야간혈색소뇨증, G-6-PD 결핍증, PCH, 부적합수혈, 말라리아감염등 (2) 혈관외용혈 : 용혈성발증인경우가아니면 hemosiderinuria (-), hemoglobinuria (-) - 대표질환 : 자가면역성용혈성빈혈 - Coombs' test (+) 라 ) 원인규명이안되면서용혈성발증과간부전이있으면윌슨씨병에대하여검사 Hemolysis suspected (+) Coombs'test (anti-lgg; anti-c3) (-) AIHA 45% (lgg in 90%) 40% Indiopathic 15% Drug In duced Sx after exposure to cold ; Sx with viral infection yes <1:32 2ndary Cold agglutinins Donath-Landsteiner (CCL, lymphoma. SLE stc.) Cold agglutinin disease 그림 1. 자가면역성용혈성빈혈의집단적접근 >1:32 (>:1:10,000) (+) Paroxysmal Cold Hemoglobinuria

15 738 내과전공의를위한진료지침 Hemolysis suspected AIHA (+) Coombs' test (-) MCHC <36 >36 MAHA/TTP Hemoglobinopathy G-6-PD deficiency Pyruvate kinase Glucose phosphate isomerase no schistocytes abnormal PBS normal Hemoglobin EP normal (-) Sucrose lysis test (+) hemosiderinuria (be aware of false-negative results & recent transfusion) Follow-up (be careful to exclude Wilson's disease) Osmotic fragility test autogemolysis normal abnormal Hereditary spherocytosis Suspect PNH 그림 2. 용혈성빈혈의진단적접근 4.1. 자가면역성용혈성빈혈 (Autoimmune hemolytic anemia) 1) 개요가 ) 대부분성인여성, 환자의 25% 는다른기저질환있음 : 림프계종양 ( 림프종등 ), 결체조직질환 (SLE 등 ), 면역결핍질환, 약제등에의해발생 - 진단되면반드시기저질환유무에대하여조사해야함. 나 ) 병인 : 적혈구막에고정되어있는항체 (IgG) 와보체 (C3d) 가세망내피계 ( 주로비장 ) 에있는탐식구의 Fc 수용체와반응하여용혈이발생함. 2) 진단가 ) 경미한경우는 direct Coombs' test 에양성소견만보임. 나 ) 대부분중등도 - 중증의빈혈 ( 혈색소 : 6-10 g/dl), reticulocytosis (10-30%), spherocytosis, 비장종대의소견이관찰됨. 다 ) 심한경우는 hemoglobinemia 와 hemoglobinuria 를동반한용혈성발증과쇼크가발생라 ) 환자의 98% : direct Coombs' test 에양성을보이기때문에쉽게진단이가능함. 마 ) Indirect Coombs' test 에양성을보이는경우 : 자가면역성용혈성빈혈, 수혈, 모태불일치에의한동종항체가있는경우바 ) Evan's 증후군 : 면역성혈소판감소증과동반되어있는경우

16 분과 739 3) 치료 ( 그림 3) 자가면역성용혈성빈혈 (AIHA) Prednisone 40 mg/m 2 ( mg/d) Continue until normal of Hb & hematocrit Slow dose reduction (6-8 wks) Hemolysis no Withdraw PRD in 3-6 ms (30%) yes yes 60-70% 7 days Folic acid (1-5 mg/d) Response PRD maintenance mg/d no 25-30% no yes 10-15% 50-70% Remisision Increase dose to 60 mg/m 2 3 wks Response no splenectomy no IVIG, CPM etc *Transfusion: Hb<4 g/dl or Sx (+) 0.5 1U PRC 그림 3. IgG 매개면역성용혈성빈혈의치료 4.2. 한랭항체에의한면역성용혈 (Immune hemolysis due to cold-reactive antibodies) 1) 개요가 ) 대부분 IgM 항체이고, 37 이하에서적혈구항원에강하게반응을일으킴. 나 ) 임상적으로단일클론성항체 ( 림프계종양, paraneoplasia) 와다클론성항체 ( 감염 ) 가있음. 다 ) 임상증상 : 추위에노출되면사지, 귀, 코에동통성말단청색증이발생하고, 따뜻해지면호전 2) 진단가 ) 용혈성빈혈 : 심한빈혈은드물고경도의 reticulocytosis 와 PBS 에서응집반응이관찰됨. 나 ) 한랭응집소 (cold agglutinin) : Mycoplasma pneumoniae 감염이나전염성단핵구증에서흔히관찰됨. 3) 치료 : 가 ) 추위노출을피함이가장중요나 ) 기저질환의치료가중요함.

17 740 내과전공의를위한진료지침 다 ) 스테로이드나비장절제술에는반응하지않음. 라 ) Monoclonal gammopathy 에동반된용혈 : chlorambucil 또는 cyclophosphamide 가이용됨. 4.3 발작성야간혈색소뇨증 (Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) 1) 개요가 ) 이질환은조혈모세포수준에서후천적으로획득한결함으로인하여발생하는용혈성질환임. 나 ) 병인 : GPI anchor 단백의합성에관여하는 pig-a 유전자의체세포변이로인하여, decay accelerating factor (DAF, CD55) 및 CD59 의결핍이초래되어적혈구가보체에더욱과민해져서용혈이일어남. 다 ) 임상증상 : 용혈성빈혈, 정맥혈전증, 조혈결핍증의증상 (1) 빈혈 1 대부분정구성정색소성빈혈 2 철의만성적인요로소실로인하여철결핍성빈혈이동반될수있음. (2) 조혈결핍증으로인하여경도의중성구감소증과혈소판감소증을보임. (3) 혈전증 1 우리나라환자에서는흔하지않음. 2 복부내정맥 ( 간, 문맥, 장간막 ) 에혈전증 : Budd-Chiari 증후군, 울혈성비장종대, 복부동통 3 뇌혈관 : 혈전증이발생 2) 진단가 ) 백혈구감소증이나혈소판감소증이동반되는혈관내용혈시의심다 ) Ham's test 나 sucrose lysis test: 예민도와특이도가낮음. 다 ) 확진 : 유세포분석기 - 적혈구나과립구 : GPI-linked protein (CD59, DAF : CD55) 의결손 3) 치료가 ) 적혈구수혈치료 : 수혈은혈색소치를상승시킬뿐만아니라골수에서적혈구생성을억제하여지속되는혈색소뇨증을줄일수있음. 나 ) Prednisone (15-30 mg) 격일요법이흔히사용됨. 다 ) 가끔 androgen 이사용되기도함. 라 ) 철분제제

18 분과 741 (1) 철결핍성빈혈이동반되므로같이투여하지만, 이로인해용혈이악화될수있음. (2) 용혈의악화를예방하기위하여스테로이드를미리투여하거나수혈을시행하여골수를억제시켜놓아야함. 마 ) 급성혈전증 : 혈전용해제와헤파린을이용하여적극적인치료가시행되어야함. 바 ) 골수부전 : antithymocyte globulin 이도움이될수있음. 사 ) 골수부전이나혈전증이발생한환자 : 동종골수이식이나미니이식이시행되어야함. 아 ) Eclizumab (humanized monoclonal Ab to complement protein C5) - IV q 2 weeks 5. 재생불량성빈혈 (Apalstic anemia) 1) 개요가 ) 정의 : 골수에있는 pleuripotent stem cell 이손상되어골수의적혈구, 과립구, 거핵구가감소되거나소실되어서말초혈액에서범혈구감소증을보이는질환나 ) 발생률 : 매년백만명당 5-7 명정도다 ) 호발연령 : 세와 60 세이상라 ) 원인 (1) 대부분특발성 (idiopathic) (2) 약물, 방사선, 화학물질, 바이러스 ( 간염, HIV, EBV), PNH, 임신, 결체조직질환, GVHD 와같은후천적인원인이나 Fanconi 빈혈과같은선천적인원인마 ) 임상증상 (1) 증상 : 빈혈 ( 전신쇠약, 피로 ), 혈소판감소증 ( 피부, 코, 잇몸, 자궁, 위장관으로부터출혈 ), 중성구감소증 ( 감염 ) (2) 이학적소견 1 피부및결막창백, 출혈 ( 점상출혈, 반상출혈, 잇몸출혈 ) 2 간비종대나림프절종대는보이지않음. 2) 진단가 ) 검사실소견 (1) 정구성, 정색소성빈혈을보이지만, 흔히 MCV 가증가되어있음 (2) reticulocyte production index<2

19 742 내과전공의를위한진료지침 (3) 상대적인림프구증가증나 ) 골수생검 : 세포충실도가저하되어있음. 다 ) 감별진단 : 범혈구감소증을유발하는모든질환 (1) 골수이형성증후군이나 Fanconi's anemia 와감별을위해서염색체검사가시행되어야함. (2) PNH 와감별하기위해서는 LDH, haptoglobin, Ham's test, 유세포분석이요구됨. 3) 치료 ( 그림 4) 가 ) 질환의중증도 : 치료와예후추정을위하여구분함. * 다음항목중 2 개이상을보이는경우 : 중증재생불량성빈혈 (1) 중성구치 <500/μL, (2) 혈소판치 <20,000/μL, (3) corrected reticulocyte<1% 또는 absolute reticulocyte count<60,000/μl * super-severe or very severe aplastic anemia : 중성구치 <200/μL 인경우나 ) 동종조혈모세포이식 (1) 70-90% 에서장기생존이가능함. (2) 이식의대상자 : 이식후거부반응의위험도를줄이기위하여가족간수혈은금기 (3) 이식전에다량의수혈을받은경우 1 이식편부전의발생이증가 2 철중독증이이식성적에나쁜영향을미침으로 exjade (oral iron chelating agent) 치료후이식시행다 ) 면역억제제표준요법 :ATG/ALG 와 CsA 을병합하여사용함. (1) Horse ATG : 40 mg/kg 을 4 일간정주 - serum sickness 를예방하기위하여 steroid 를투여함. Rabbit ATG : 2.5mg/kg/day for 5 days (2) Cyclosporin A : 하루에 mg/kg 을 2 회분복하여 6 개월정도투여함 1 처음 1 개월 : trough level 이 serum ng/ml, whole blood mg/ml 를유지 2 1 개월이후 : whole blood mg/ml 을유지

20 분과 743 (3) 70-80% 에서반응을보이지만, 1/3 에서재발함. 3-4 개월뒤최종치료효과판정 (4) 2 차치료를시행한경우 50-60% 의반응률을보임. (5) 장기합병증 : MDS, PNH, 급성백혈병, 이차성고형암등이발생할수있음. 라 ) 지지요법 (1) 수혈치료 1 중증환자의 80% 에서 개월이내에사망함. 2 혈색소 <7.0 g/dl 인경우에적혈구수혈 3 혈소판 <10,000/μL 또는출혈이있는경우에혈소판수혈 (2) 월경은 estrogen 제제나 FSH/LH 길항제를사용하여억제함. (3) aspirin 이나다른 NSAID 는금기임. Acquried aplstic anemia Blood counts Severe AA Age Moderate AA Clinical status <Young adults HLA typing Older adults Tx-dependent Adequate blood counts sibling no matched ATG+CsA observation BMT No response U-BMT, 2 nd IST, Andrgens 그림 4. 재생불량성빈혈의치료 혈소판감소증 1. 혈소판감소증의정의 1) 통상적으로 150,000/μL 이하로감소된경우 2) 50,000/μL 이하로감소되기전에는출혈의위험성은크지않다. 3) 20,000/μL 이하특히 10,000/μL 이하로감소하면자발출혈 ( 위장관출혈, 중추신경계출혈 ) 의위험성이높아진다.

21 744 내과전공의를위한진료지침 2. 혈소판감소증의임상증상 1) 원인과관계없이비슷한양상을보인다. 2) 삽입된도관주위의출혈, 점상출혈 (petechiae), 반상출혈 (ecchymosis), 치은출혈, 비출혈의형태로나타나며종종치명적인위장관출혈과뇌내출혈로나타난다. 3) 혈소판감소증이있는환자에서뚜렷한원인없이혈색소 (hemoglobin) 가갑자기감소되는경우위장관출혈을의심해야하며새로운신경학적증상이생기면중추신경계출혈을의심해봐야한다. 4) 크기에따라다음과같이분류한다. 가 ) 점상출혈 (petechia) : 2 mm 이하나 ) 자반 (purpura) : 3 mm 이상다 ) 반상출혈 (ecchymosis) : 아주넓은부위에걸쳐출혈이된것 * 점상출혈은피부가팽팽하지않고여유가있는쇄골상부의함몰부위에집단적으로생기며자반은신체가압박에쉬운부위에특히잘나타난다. 3. 혈소판감소증의원인 1. 혈소판생성의감소 (1) Hematopoietic stem cells 의 hypoplasia Aplastic anemia Drugs, chemicals, ionizing radiation, alcohol, infection Congenital & hereditary thrombocytopenias Wiskott-Aldrich syndrome May-Hegglin anomaly (2) BM replacement Leukemia Metastatic tumor Myelofibrosis (3) ineffective thrombopoiesis cobalamine or folate deficiency myelodysplastic syndrome 2. 혈소판파괴의증가 (1) Immune disorder Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) Other secondary thrombocytopenia Drugs (rifampin, TMP-SMX, methyl-dopa, heparin, antibiotics) Infection (infectious mononucleosis, CMV, HIV) Systemic autoimmune diseases (SLE, polyarteritis nodosa) (2) Non-immune disorder

22 분과 745 DIC, TTP/HUS, systemic inflammatory response syndrome (sepsis, pancreatitis), cardiovascular disorder and artifical surface 3. Sequestration Hypersplenism (congestive splenomegaly) Liver disease (portal hypertension), storage disease, tumors 4. Dilutional Massive transfusion 2) 약물과관련된원인가 ) 약물복용력, 혈소판감소증과흔히연관된다고알려진약제가포함되어있는지 복용을시작한시점과혈소판감소증이발생한시점을명확히한다. 나 ) 골수억제를통해혈소판감소증을일으키는항암화학약물의투약유무를확인한다. 다 ) 흔히혈소판감소증을일으키는약 : Heparin, quinine, quinidine, rifampin, bactrim Identify patient with thrombocytopenia Consider nondrug etiologies? Is there a temporal association? Assess mechanism of the drug-induced thrombocytopenia Gradual decline (weeks) Bone marrow suppression Rate of Platelet count decline Rapid decline (hours-days) Peripheral destruction Isolated thrombocytopenia Selective bone marrow suppression Evaluate complete Blood cell count Pancytopenia Generalized bone marrow suppression Severe form generally <90, /mm 3 and may be symptomatic Immune-mediated thrombocytopenia Assess severity Mild form generally >90, /mm 3 and asymptomatic Platelet aggregation (direct toxic effect) * 약물에의한혈소판감소증의진단은신중하게이루어져야한다. 보통약물에의한혈소판감소증은약물중단후 7-10 일후에

23 746 내과전공의를위한진료지침 혈소판감소증이회복되므로 2-3 주이상이되어도회복되지않으면약물에의한혈소판감소증은배제하고상기표에따른평가를다시시작하는것이권유된다. 4. 혈소판감소증의진단 * Pseudothrombocytopenia의확인 - EDTA, heparin 등의항응고제사용시일부에서 platelet clumping 이발생하여실제보다혈소판수가낮게측정되는것으로출혈증상을동반하지않은혈소판감소시우선적으로확인한다. - 조치 : 말초혈액도말검사를통해 platelet clumping 을확인한다. 또한, sodium citrate 를항응고제로하는튜브에채혈하여재검한다. 1) 일차적검사 ( 병력, 약물복용력, CBC, 말초혈액도말검사, 비장크기 ) 2) 이차적검사 ( 골수검사 ) 가 ) 거핵세포가감소한경우 (1) hypocellular marrow : aplastic anemia (2) myelophthisic : leukemia, metastatic cancer, myelofibrosis (3) hypercellular : megaloblastic anemia, myelodysplasia 나 ) 거핵세포수가증가혹은정상인경우 : peripheral destruction 5. 혈소판감소증의치료 1) Marrow infiltration (myelophthisis) : 말초혈액도말검사상 leukoerythroblastosis를관찰할수있다. 필요시골수검사를시행한다. 치료는골수를침습한원발질환의치료가주가된다. 2) 약물유발성혈소판감소증가 ) 약물을최소필요한약물만을투여하고그외의약물투여를중단하고관찰나 ) 특별한경우가아니면저절로회복된다. 다 ) 항암화학요법제에의한혈소판감소증시 IL-11 (50 μg/kg/day) SC 투여를고려 3) Immune thrombocytopenic purpura (ITP) 가 ) 진단 : 다른혈소판감소증을유발하는다른질환을배제함으로진단 (1) Pseudothrombocytopenia의배제

24 분과 747 (2) 골수검사 : 모든환자에게일괄적으로필요하지는않다 (60 세이상, 다른혈액질환의의심소견, 치료에반응하지않는경우시행 ) (3) FANA : SLE 배제위해 (4) 기타감별 : HIV, antiphospholipid Ab, 갑상선질환나 ) 치료 (1) 혈소판수가 20,000/μL 이하이거나, 출혈증상이있을시 glucocorticoid (prednisone, 1 mg/kg/po qd) 로시작한다. (2) High dose IV globulin (IVIG): macrophase 의 Fc receptor 를 saturation 한다. (3) anti-rh(d) : 비장이존재하는 Rh(D) 양성의환자에서사용 (4) 비장절제술 : 스테로이드치료에반응이없거나, 의존적인경우시행함. 약 2/3 의치료불응성환자에서효과를볼수있다. (5) Pneumococcal, meningococcal, hemophilus influenza B 형에대한 vaccination 필요 (6) 상기치료에불응성일경우 : 면역억제제 (azathioprine, cyclophosphamide, vincristine, cyclosporine) 와 danazol 등을사용해볼수있으나골수억제등의심각한부작용에대한고려가필요 (7) Rituximab (anti-cd20 monoclonal ab) - B cell depletion effect 가약 개월로 transient 하므로재발가능성고려. 4) 임신중인 ITP 환자 : 임신유발성혈소판감소증과의감별이어렵지만필요하다. - IVIG : first trimester 에 10,000/μL 이하또는 2 nd, 3 rd trimester 에 30,000/μL 이하. steroid 도환자의상태를고려하여사용가능 - 모체혈중의 Ig G 자가항체가태반을통해태아에게유입 ( 약 1% 에서태아혈소판감소동반 ) : 특히질식분만시태아의두개내출혈의위험이증가할수있음설명 5) Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) - 정맥과동맥 ( 뇌, 상하지 ) 의혈전증을동반하는과응고상태 - 피하로 heparin 을투여받은환자의경우피부괴사가 ) 발생 : 평균 5 일 (2 일 -2 주 ), 2% 정도전형적인 HIT 인경우혈소판의감소증은경미하여 50, ,000/μL 사이 low molecular weight heparin (LMWH) 의경우에

25 748 내과전공의를위한진료지침 도출현할수있다. 나 ) 진단 : 다른명백한이유가없이다양한경로의 heparin 투여후혈소판수치가 50% 이상감소하거나 100,000/μL 미만으로감소할때진단다 ) 검사실검사 : 기능적 (platelet aggregometry, serotonin release assay) 인방법 ELISA for heparin-pf4 complex 방법라 ) 치료 : 의심이되면즉각모든 heparin 사용을중단 (heparin 이입혀진도관을포함 ) (1) Recombinant hirudin (leprirudin), argatroban, danaparoid 를사용할수있다. (2) LMWH 의사용은피한다. Warfarin 은 HIT 의초기치료에효과적이지않다. (3) 즉시경험적으로치료를해야한다. (4) 혈소판감소증이호전될때까지적어도수일간항응고제투여를금한다. (5) 심부정맥혈전증 (DVT) 를확인하기위해 Doppler ultrasound 를시행한다. 6) Thrombotic thrombocytopenic purpura 가 ) 5 대증상 : 소모성혈소판감소증, MAHA, 발열, 신기능장애, 신경학적장애 모두출현하는경우는약 30% 정도명확한원인이없는한혈소판감소증과 MAHA 만으로진단나 ) 원인 - 특발성 : ADAMTS-13 deficiency - 이차성 : 분만, 임신, HIV, 감염, shigella 와 E.coli 감염, 약물 (mitomycin-c, cyclosporine A, ticlopidine), 골수이식 * PBS : schistocyte 가특징적. 혈액응고검사는일반적으로정상이다. 다 ) 치료 : 내과적응급질환의하나이며즉각적인입원치료를요한다. (1) 지체없이치료를시작할경우회복률은 90% 이상 (2) plasma exchange (1.0 plasma volume qd) 가주된치료, 최소한 5 일이상 (3) 혈소판수치또는 LDH 수치가정상화, 신경학적증상이호전

26 분과 749 된이후에도시행한다. (4) glucocorticoids (methylprednisolone, 200 mg IV qd) 사용고려 (5) 혈소판수혈은금기 7) Gestational thrombocytopenia : 3rd trimester 에 5-10% 에서보인다. 일반적으로분만후에특별한치료없이도회복된다. 8) 비장증대증 - 비장비대가있으면서많게는 90% 의순환혈소판이비장에격리 (sequestration) 된다. - 다양한질환이비장비대를야기하며혈소판감소는미약하다. 가 ) 치료 : 기저질환의치료가주가된다나 ) 비장절제술 : 증상이심하거나원인을알수없는비장비대증의진단목적 수혈 1. 서론수혈은공여자 (donor) 로부터수혜자 (recipient) 에게전혈혹은혈액의특정구성성분을투여하는것을말한다. 임상에서가장흔히실시되는수혈은적혈구의수혈과관계된것이며이때에는공여자의적혈구항원 (red cell antigen) 과수혜자의혈장항체 (serum antibody) 와의반응이가장큰문제가된다. 만약적절하게일치하지않는혈액이수혈되는경우에는치명적인신체손상을가져오며사망에이르기도한다. 이러한사고의발생은수혈전과정에서표기의잘못이나동시에여러환자에서수혈이되는경우혈액이바뀌어수혈되는경우가있으므로세심한주의가필요하다. 2. 적혈구항원 (Red cell antigen) 적혈구항원은무려 400여가지가알려져있다. 이항원의대부분은멘델의법칙 (Mendelian fashion) 으로유전되므로부모의혈액형이자손의혈액형을판정하는데도움이된다. 수혈에서혈액형 (blood group) 의중요성은특정혈액형의항원이결손된사람은항원에노출되지않아도그혈액형에대한항체가자연히생산된다 ( 자연항체, naturally occuring antibody). 따라서만약적혈구항원을가진혈액을투여하게되면수혈반응 (transfusion reaction) 을

27 750 내과전공의를위한진료지침 일으키게된다. 다른혈액형에노출된경우에도감작을일으켜항체 ( 동종항체, alloantibody) 을생산하므로면역학적기전에의하여여러가지문제를일으키기도한다 ( 동종면역, alloimmunization). 이러한 400 여가지항원중에서다행하게도임상적으로크게문제가되는것은 ABO 혈액형과 Rh(rhesus) 혈액형이다. 일부임상에서문제를일으키는혈액형에대해서는아래표 1 을참조하기바란다. 표 1. Systems Frequency of antibodies Cause of hemolytic Cause of hemolytic transfusion reaction disease of newborn ABO Very common Yes (common) Yes Rh Common Yes (common) Yes Kell Occasional Yes (occasional) Yes Duffy Occasional Yes (occasional) Yes Kidd Occasional Yes (occasional) Yes Lutheran Rare Yes (rare) No Lewis Occasional Yes (rare) No P Occasional Yes (rare) No (rare) MN Rare Yes (rare) No (rare) Ii Rare Unlikely No 3. 혈액형항체 (Blood group antibodies) 1) 자연항체 (naturally occuring antibodies) : 위에서기술한바와같이특정혈액형의항원이결손된사람은이전의수혈이나임신등으로항원에노출되지않아도그혈액형에대한항체를자연히생산한다 ( 표 2). 이중임상에서가장중요한것은항 A(anti-A) 와항 B(anti-B) 항체이다. 이들은 IgM 으로체온 (37 o C) 에서도반응하나저온 (4 o C) 에서가장활성화되므로한랭항체 (cold antibody) 라고부른다. 표 2. Phenotype Genotype Antigens Naturally occurring antibodies Frequency (UK) (%) O OO O Anti-A, anti-b 46 A AA or AO A Anti-B 42 B BB or BO B Anti-A 9 AB AB AB None 3

28 분과 751 2) 면역항체 (immune antibodies); 면역항체는수혜자에게는없는혈액형항원이수혈이나임신중에유입되어생성된다. 이들항원은면역반응초기에는일부 IgM 이생기기도하나 IgG 이다. 면역항체는 37 o C 에서높은활성을보이므로온난항체 (warm antibody) 라고부른다. IgG 항체만이태반을통과한다. 따라서면역항체중임상에서가장문제가되는것은 Rh 항체이며그중에서도 anti-d 이다. 4. ABO 혈액형 (ABO system) ABO 혈액형은 1900년에알려졌으며주요혈액형은 A, B, AB와 O이다. ABO혈액형을결정하는유전자는 9p 염색제에위치하며멘델의법칙에따라공동우성방식으로유전된다. A와 B 유전자는 H 물질 (H sustance) 로불리는끝이 L-fucose로되어있는기본당단백질혹은당지질에한개의탄수화물을부가시킬수있는각각특이한효소를생산한다. A 유전자는 N-acetyl galactosamine을부가하고 B 유전자는 D-galactose를부가하여각각 A형과 B 형의혈액형을이루게된다. 이때더이상의탄수화물을부가하지않는경우는 O형이된다 ( 그림 1). 드물게 H 유전자가결손되면형이나 B형의유전형질을가지더라도 O형의표현형을나타낼수도있다 (Bombay phenotype). ABO 혈액형이중요한이유는, 결손된 ABH 항원에대해모든사람이항체를생성하기때문이다. 이에따라 A형은 anti-b를, B형은 anti-a를생성하며 O형은 anti A와 B를, AB형은항체를생성하지않는다. 따라서 AB형은 ABO 에대해항체가없어만능수혈자 (universal recipient) 가되며 O형은 ABO에대한항원이없어만능공혈자 (universal donor) 가될수있다. A, B 그리고 H 항원은백혈구혈소판을비롯한대부분의체세포에표현된다. 인구중약 80% 의사람은분비유전자 (secretor gene) 를가지고있어서혈장, 타액, 정액, 땀등의분비물에서혈액형항원이발견된다. 이러한것은범죄수사에중요하게이용된다. 일부혈액형항원을분비하지않는경우 (non-secretor) 에는 Candida albicans, Neisseria meningitides, Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza 등의감염에취약하다.

29 752 내과전공의를위한진료지침 그림 Rh 혈액형 (Rh system) Rh 혈액형은 KDa 의막단백이결정한다. 이혈액형을결정하는대립유전자는세개의밀접하게연관된 Cc, Ee, 그리고 Dd 로이루진다. 이러한유전자를조합해보면이론적으로는 36 가지의조합이가능하나유전자의위치가밀접하게연관된유전의결과아래표 3 과같은 5 가지형태의유전만이주로일어난다. 표 3. CDE nomenclature Short symbol Caucasian frequency(%) Rh D status cde/cde rr 15 Negative CDe/cde R 1r 32 Positive CDe/CDe R 1R 1 17 Positive cde/ced R 2r 13 Positive CDe/cDE R 1R 2 14 Positive cde/cde R 2R 2 4 Positive Other genotypes 5 Positive (almost all) Rh 혈액형에서자연항체는거의생기지않으며대부분은수혈이나임신에의하여면역되어항체가생긴다. 위에기술한유전양상에서보듯이임상적으로는 anti-d 가가장문제를일으키므로통상 Rh D 양성혹은 Rh D 음성으로표현하는경우도있다. Anti-C, ant-c, anti-e, anti-e 항체가수혈반응이나신생아의용혈반응을일으키기도한다. Anti-d 는존재하지않는다.

30 분과 기타혈액형 (Other blood group systems) 기타의혈액형은통상임상적으로중요성을가지는경우는드물다. 자연항체를형성하는혈액형은 P, Lewis, MN 등이있으나이들은한랭항체로저온에서는교차반응을일으키나임성적인의의는크지않다. 면역항체의경우대부분은항원밀도가낮아서 (low antigenicity) 문제가되지않으나수혈의빈도가아주많은경우에는면역항체에의한수혈반응을일으킬수있다. 7. 교차시험과수혈전검사 (Cross-matching and pretrasfusion tests) 수혈전에항 A, 항 B 그리고항 D 혈액형항체를이용하여환자의적혈구의혈액형을검사하여야한다 (foward typing). 또한환자혈청 (serum) 과수혈하기위해보관된혈액의혈청에존재하는 isoagglutinine 등의 atypical antibodies 에대하여도역으로검사하여야한다 (reverse typing). 혈액형이결정되면 alloantibody screen 을위하여모든적혈구항원을가지고있을것으로예상되는 O 형적혈구와혈액형 ( 적혈구항원 ) 을알고있는적혈구를각각환자의혈청과반응시켜응집이일어나면알고있는특정적혈구의항체가있는것으로생각할수있다. 교차시험은주로 packed RBC 를투여할때실시한다. 교차시험시에는모든단위의혈액에대하여실시하여야한다. 교차시험은환자의 ABO 혈액형시스템으로보아서수혈이가능한혈액으로실시해야한다. 교차시험에서음성인경우주된부적합 (major incompatibility) 이없다고볼수있으며환자에게투여할수있다. Rh 음성환자에서는동종면역을막기위하여가능한 Rh 음성혈액을투여해야한다. 그러나응급한경우에는환자가 anti-d 가없는경우 Rh 양성혈액을안전하게수혈할수있다. 그러나이런경우환자는추후동종면역되어 anti-d 를생성하게된다. 가임기의 Rh 음성인여성이 Rh 양성적혈구가포함된혈액성분을투여받은경우에는 anti-d (RhoGam 이나 WinRho) 로수동면역 (passive immunization) 을하여감작되는것을예방하여야한다. 8. 혈액제제 (Blood components) 1) 전혈 (Whole blood) 산소운반능과혈액량을증가시키며산소운반능, 혈액량, 응고인자의결손시에적절하며총혈액의 25% 이상손실이있는급성출혈인경우에수혈시적절하다. 4 o C 냉장고에저장가능하며이때에는혈소판의기능장애가오고일부응고인자의소실이일어날수있고오래보

31 754 내과전공의를위한진료지침 관하면 2,3-BPG 가감소하여산소와 Hb 의친화력이강해지고조직으로산소를운반하는능력이감소한다. 최근에는전혈을성분제제로만들어서사용한다. 2) 농축적혈구 (Packed red blood cells) 빈혈환자에서산소운반능을증가시키는역할을한다. 심장질환이없는정상혈액량 (volume) 을가진환자의경우에는 Hb 7.0 g/dl 이상인경우조직내산소공급에무리가없으나다른질환이있는경우에는이보다 Hb 이높은경우에도산소공급이부족함으로수혈이필요하다. 수혈의결정 (decision to transfusion) 은검사실소견에의존하는것보다는임상상황에따라서결정해야한다. 임상적으로 Hb 이 10.0 g/dl 이상인경우적절한산소공급을유지할수있다. 수혈을충분하게하여정상수준의 Hb 을유지하려는노력이예상과는달리생존에부정적인영향을가져올수있다 ( 아래그림 2 참조 ). 백혈구에의한발열등의부작용을줄이고 HLA 항원에동종면역이되는것을방지하기위하여제거할수있으며보관전에백혈구를줄이는것이보편적으로추천된다. 보관전에필터를사용하는것이투여직전필터보다싸이토카인생성을감소시키기때문에더욱우월한것으로판단된다. 필터된 PRBC 에는백혈구가 /L 미만이며수혈후발열, 거대세포바이러스 (CMV) 감염그리고동종면역의발생을줄일수있다. 이론적으로, 감염의위험과수혈자의면역억제를줄일수도있다. 혈장에의하여알러지 (allergy) 등이생기는경우는적혈구를세척하여투여할수있다. 그림 2.

32 분과 755 3) 혈소판 (Platelets) 혈소판이감소하는경우출혈이발생할수있으므로혈소판을투여하여출혈의위험성을줄일수있다. 예방적혈소판의투여는혈소판수가 10,000/uL 이하일때실시하며감염이나발열이없는경우에는 5000/uL 이상이면자연적인출혈은잘일어나지않는다. 침습적행위를위해서는 50,000/uL 이목표수치가된다 ( 단, 이는각병원의혈액학적검사기기의검사결과나보고방법이다르므로이를감안하여결정하여야할것이다 ). 이러한혈소판이필요한경우는대부분골수의손상 (bone marrow failure) 이온경우로재생불량성빈혈, 백혈병, 골수침습성질환, 항암요법등의경우에흔히관찰된다. 침습적행위를위하여는 50,000/uL 이상의수치를유지하도록한다 ( 그림 3). 혈소판의공급은불특정다수의혈소판 (random donors; RDs) 과한공여자로부터성분수혈로분리한혈소판 (SDAPs) 을투여한다. 비장종대, 발열, DIC 등과같은혈소판소모성질환이없으면서혈소판에면역반응을보이지않는경우에는 6-8 units (10 kg 당 1 unit) 의혈소판농축액을수혈한다. 이때에는 unit 당 5,000-10,000/uL 의혈소판증가를기대할수있다. 이미다량의혈소판수혈으로 HLA 항원이나혈소판특이항원에동종면역이일어난경우에는혈소판수혈에도불구하고소량증가하거나거의증가하지않는다. 따라서다량의혈소판수혈이필요할것으로예상되는경우에는한공여자 (donor) 로부터성분수혈로분리한혈소판 (SDAPs) 으로백혈구를제거하여투여하는것이좋다. Corrected count increment (CCI) 를이용하여혈소판에불응성인지여부를평가한다. 이때한시간후의 CCI 가 /ml 이상이면적절하고향후 시간동안 /ml 을유지할것으로예상할수있다. CCI = (posttransfusion count - pretransfusion count) BSA(m 2 ) Number of platelets transfused 10¹¹ 혈소판수혈에불응하는경우는다량의혈소판수혈로 class I HLA 항원에면역된경우가많다. 이는환자의혈장에존재하는항 HLA 항체로알아낼수있다. 이때에는 HLA 가일치하는한공여자 (donor) 로부터성분수혈로분리한혈소판 (SDAPs) 을투여하여야한다. 특히 HLA 가일치하는단일공여자혈소판이가장혈소판을증가시킬수있을것으로생각되나실제이를임상적으로적용하는데는어려움이많다. 이외에낮은 CCI 를보이는경우는발열, 출혈, 비장종대, DIC, 약제의투

33 756 내과전공의를위한진료지침 여등이있다. 그림 3. 4) 신선동결혈장 (Fresh frozen plasma, FFP) 신선하게분리된혈장을영하 30 o C 이하에냉동보관한것으로 Fibrinogen, antithrombin, albumin, protein C 와 S 등과같은안전성이높은혈액응고인자와혈장단백질을함유하고있다. 혈액응고장애의치료에사용되어 coumadin 의부작용치료, 혈장단백질의공급, 혈전성혈소판감소성자반증 (TTP) 의치료에사용되나, 혈류량의증가에일반적으로사용되지는않는다. FFP 는세포성분이없으므로세포내감염 ( 예 CMV) 을전달하지는않는다. IgA 결핍환자는아나필락시스 (anaphylaxis) 를방지하기위하여 IgA 가결손된공여자로부터공급밭은 FFP 를투여한다. 5) 동결침전물 (Cryoprecipitate) FFP 를 4 o C 에서해동할때침전된물질을분리하여만든것으로 Fibrinogen, factor VIII 및 vonwillebrand factor 를포함하며혈액량의증가가문제가될수있는환자에서 fibrinogen 을공급하는데적당하다. Factor VIII 의대용품으로사용이가능하며 Cryoprecipitate 1unit 당약 80 units 의 factor VIII 를포함한다. vwf 를공급할수있으므로 2 형및 3 형 vonwillebrand disease 에서사용이가능하다. 6) 혈장부산물 (Plasma derivatives)

34 분과 757 여러혈장을모아 albumin, immunoglobulin, antithrombin, coagulation factor concentrate 등을분리할수있으며 immunoglobulin 은특발성혈소판감소성자반증및수혈후자반증, 동종면역성신생아자반증등에도사용된다. 또한어떤물질이나항원에대하여고농도의항체를가지고있는공여자의혈장으로부터는 anti-d(rhogam, WinRho) 및 hepatitis B virus, varicella-zoster virus, CMV, 기타 infectious agent 에대한특이면역글로불린 (specific immunoglobulin) 을얻을수있다. 9. 수혈의합병증 (Adverse reaction to blood transfusion) 수혈후에일어날수있는합병증은표 4 와같은것들이있다. 표 4. Early Late Hemolytic reactions Transmission of disease, e.g. Immediate Virus Delayed hepatitis A, B, C and others Reactions due to infected blood HIV Allergic reactions to white cells, CMV platelets or proteins Bacteria Pyrogenic reactions (to plasma Treponema pallidum proteins or due to HLA Brucella antibodies) Salmonella Circulatory overload Parasites Air embolism malaria Thrombophlebitis Toxoplasma Citrate toxicity microfilaria Hyperkalaemia Transfusional iron overload Clotting abnormalities (after massive Immune sensitization, e.g. to Rh transfusion) D antigen CMV, cytomegalovirus; HIV, human immunodeficiency virus; HLA, human leukocyte antigen 9-1 면역매개반응 (Immune-mediatied reactions) 1) 수혈후급성용혈반응 (Acute hemolytic transfusion reactions) 대부분잘못표시되거나교차시험이되지않은다른혈액이잘못수혈된경우에발생하며수혜자가공혈자적혈구의용해를일으키는미리형성된항체를가지고있을때일어난다. 대부분은 ABO 동종응집소가그원인이고임상증상으로는열, 저혈압, 빈호흡, 빈맥, 오한, 혈색

35 758 내과전공의를위한진료지침 소혈증, 혈색소뇨증, 가슴및옆구리의통증, 도관이나주입부위의불편감등이있다. 수혈전과도중에환자의활력징후를관찰하는것이중요하며임상검사로는합토글로빈, LHD, 간접빌리루빈수치를볼수있으며주요후유증으로쇼크, 파종성혈관내응고 (DIC), 급성신부전등이있다. 이런경우에는수혈을즉시중단하고정맥확보를유지하고혈액은행에보고후샘플을조사한다. 적혈구를용혈시키는면역복합체는신장기능장애의유발이가능하며수액공급및이뇨제의 (IV furosemide or masuvehlstol) 투여로이러한장애를최소화할수있다. 신부전이일어난경우에는급성신부전에준하여치료한다. 용혈된적혈구로부터유출된조직은파종성혈관내응고 (DIC) 를유발할수있어응고검사 (coagulation study) (PT, aptt, 섬유소원 (fibrinogen), 혈소판산출을실시하고경과를면밀히관찰해야한다. 직접항글로불린검사 (Direct antiglobulin in t; DAT or DIRECT Coomb s in t) 로적혈구와결합된항체나보체를알아낼수있다. 2) 지연용혈과혈청수혈부작용 (Delayed hemolytic and serologic transfusion reaction) 가 ) 지연용혈수혈부작용 (delayed hemolytic transfusion reaction, DHTR) 이는완전히예방할수는없으며낮은항체수치때문에동종항체선별음성 (negative alloab screen) 을보였던적혈구동종항원에감작된환자에서발생한다. 동종항체 (alloab) 는수혈 1-2 주후발견되며수혈후직접항글로불린검사는항체나보체로코팅되어있는공혈자의적혈구에의해발견된다. 수혈된동종항원으로싸인 (coated) 적혈구는혈관외그물내피계동 (RES) 에의해제거된다. 이런지연용혈수혈부작용은특별한치료를필요로하지않는다. 나 ) 지연혈청수혈부작용 (delayed serologic transfusion reaction; DSTR) DAT 가양성이고 alloantibody 가발견된다는점에서 DHTR 과유사하나적혈구청소율은증가하지않는다 3) 발열성비용혈수혈부작용 (Febrile Nonhemolytic Transfusion Reaction, FNHTR) 세포성분의수혈시가장흔한부작용이며특징으로오한, 경직, 1 이상의체온상승이있으나열의다른원인이없을때진단할수있다. 부작용의발생률과중증도는 acetaminophen 이나기타해열제등의전처치로줄일수있다. 공여자의백혈구와 HLA 항원에대한항체가관

36 분과 759 련이있을것으로보이며따라서다수의수혈을받는환자와분만회수가많은여자에게위험도가높다. 백혈구를제거하는방법을 ( 예, 필터등 ) 사용하면백혈구항체에대한감작을예방하거나지연시켜이런발열부작용을줄일수있다. 저장된혈액의세포성분내의싸이토카인 (cytokine) 도관련이있어저장전에백혈구를미리제거하는것이도움이된다. 4) 과민반응 (Allergic Reactions) 두드러기반응 (urticarial reaction) 은가려움을동반하는발진, 부종, 두통, 어지러움증등을나타내며수혈된성분내의혈장내단백이관련이있다. 경증반응시에는잠시수혈을중단하고항히스타민 (diphenhydramine 50 mg PO or IM) 투여하여증상을치료하고증상이가라앉은징후를보인후수혈을마친다. 수혈시과민반응의병력이있으면항히스타민제제로전처치하고극단적으로감작된환자에게는세포성분세척으로잔류혈장을제거하여수혈한다. 5) 아나필락시스양반응 (Anaphylactic reaction) 소량의혈액성분수혈후에도심한반응이나타나며증상으로호흡곤란, 기침, 구역과구토, 저혈압, 기관지연축, 호흡정지, 쇼크, 의식소실등이있다. 치료로는수혈을중단하고확보된정맥을유지하며 epinephrine ( ml 1 : 1000 dilution SC) 투여하고심한부작용시 glucocorticoid 를투여한다. 면역글로불린 A 결핍환자는면역글로불린 A 계에감작되어혈장수혈시아나필락시스양반응의위험률이높고심한면역글로불린 A 결핍환자는면역글로불린 A 가결핍된혈장과혈액세포를세척한혈액성분제제만을수혈받을수있다. 혈액제제에초과민반응이나반복되는과민반응을보이는환자는면역글로불린 A 결핍에대한검사가필수이다. 6) 이식편대숙주병 (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) 동종골수이식 (allogenic BMT) 의흔한합병증으로면역결핍의숙주에서공혈자골수의생육가능한림프구가제거되지않았을때일어나며수혈과관련된이식편대숙주병 (TA-GVHD) 은공혈자의 T 림프구숙주 HLA 항원을이물로인식하여면역반응을일으킨다. 또한생육가능한 T 림프구를포함하는혈액성분을면역결핍수혜자에게수혈할때라든지공여자와함께 HLA 항체를공유하는 ( 가족수혈 ) 면역적합한수혜자에게수혈할때발생하며증상으로는발열, 특징적인피부발진,

37 760 내과전공의를위한진료지침 설사, 간기능의이상, 골수부전과범혈구감소증등이있다. 동종이형골수이식의배경에서발생하는 GVHD 와달리 TA-GVHD 는면역억제요법 (glucocorticoi, cyclosporine, ATG, 기타 allogenic BMT 후의치료 ) 에내성이다. 증상은수혈후 8-10 일에나타나며 3-4 주에사망에이르기도한다. TA-GVHD 의위험군환자에게는수혈전에세포성분의혈액제제에대한방사선조사 ( 최소 2500 cgy) 를하여예방할수있다. 자궁내수혈 (intrauterine transfusion) 을받는태아, 림프종환자같은특정면역결핍환자, 면역이약화된수혜자, BMT 받은환자등이위험군에속한다. 가족간의수혈은되도록실시해서는안되며 ( 수혈시감염의위험은유사 ) 불가피할경우, 반드시혈액성분에대한방사선조사를실시해야한다. 7) 수혈후급성폐손상 (Transfusion-related acute lung injury) 흔치않은반응으로수혜자의백혈구에결합하는고농도의항 HLA 항체를함유하는공여자의혈장을수혈받을때나타난다. 백혈구가폐혈관에서응집 (aggregate) 하여매개체를분비하여모세관의투과성을증가시킨다. 증상으로호흡약화, 비심장성폐부종, 흉부사진상양측간질의침윤물의소견을보이며치료는지지요법으로보통후유증없이회복된다. 공여자혈장의항 -HLA 항원검사가진단에도움이되며흔히분만회수가많은여자의혈액과관련이있으므로분만회수가많은여자의혈장성분수혈은피해야한다. 8) 수혈후자반증 (posttransfusion purpura) 혈소판수혈후 7-10 일에저혈소판증이발생하며여자에흔하다. 수혜자의혈청에서에서혈소판특정항체 (platelet-specific Ab) 발견되며가장흔하게인지되는항원은 platelet glycoprotein IIIa receptor 에서발견되는 HPA-1a 이다. 지연성혈소판감소증은공혈자와수혜자혈소판모두에반응하는항원의형성으로일어나며추가혈소판수혈은혈소판감소증을악화시키므로피해야한다. 치료로는 IV Immunoglobulin 을투여하여작동항체 (effector Ab) 를중화시키거나혈장교환 (plasmaph eresis) 으로항원을제거한다. 9) 동종면역 (Alloimmunization) 수혜자는세포성분과혈장단백등의여러항원에동종면역이될수있는데적혈구항원에대한동종항체는수혈전검사에서발견될수있으며이들의존재는수혈을위한적절한혈액을찾아내는데방해가된

38 분과 761 다. D, c, E, Kell 또는 Duffy 같은적혈구항원에감작된가임기여성은용혈질환을동반한태아를분만할위험성이있다. 적혈구동종면역을예방하기위한필수적인수혈전검사는 D- 항원의매칭이다. 적혈구와혈소판의항원에대한동종면역은혈소판수혈의내성 (refractoriness) 을초래할수있어감작예방을위해백혈구제거성분이나 SDAPs 등을사용할수있다 비면역성반응 (Nonimmunologic reactions) 1) 수액과다 (Fluid overload) 혈액성분은우수한혈량증량제로수혈은수액의과부하를일으킬수있다. 수혈속도와양을관찰하며이뇨제의사용이도움이된다. 2) 저체온 (Hypothermia) 냉장 (4 ) 이나냉동 (-18 이하 ) 보관의혈액성분을빠르게주입할때발생하며차가운액이심장의동결절 (SA node) 에영향을미쳐심부정맥을유발할수있다. 예방적으로가온기 (warmer) 를사용하여수혈한다. 3) 전해질독성 (Electrolyte toxicity) 가 ) 고칼륨혈증 (hyperkalemia) 저장하는동안적혈구누출로인해칼륨농도가증가한다. 신생아와신부전증환자에게위험률이높고치명적이기때문에신선적혈구또는세척적혈구투여등으로고칼륨혈증을회피하는것이꼭필요하다. 나 ) 저칼슘혈증 (Hypocalcemia) 흔히항응고제로쓰이는시트르산염은칼슘을제거하여혈액응고연쇄반응을억제한다. 증상으로입주위무감각, 손가락, 발가락의저린감이다량의수혈을했을때나타난다. 시트르산염은빠르게중탄산염 (bicarbonate) 으로대사되므로통상칼슘보충은필요없으나보충이필요하다면혈액이투여되는라인과서로다른라인이나부위로정맥주사한다. 4) 철분과부하 (Iron Overload) 1 유닛 (unit) 의적혈구는 mg의철을포함하며, 100 unit의수혈 (total body iron load of 20g) 후에는내분비, 간, 심장기능에영향을주는증상과징후가나타난다. 예방으로는대체요법 ( 예 : 에리트로포에틴 ) 이나적절하게수혈하는방법등이있고 deferoxamine 등철분제거

39 762 내과전공의를위한진료지침 제 (chelating agent) 도사용이가능하나아주만족스럽지는않다. 5) 저혈압성반응 (Hypotensive reactions) 앤지오탠신전환억제제 (ACEi) 를복용하는환자에있어서일시적저혈압이발생할수있다. 혈액성분은 ACE 로분해되는 bradykinin 을함유하고있으며 ACEi 를복용하는환자들은 bradykinin 이증가하여저혈압이유발될수있다. 특별한치료없이대부분정상혈압으로회복된다. 6) 면역제어 (Immunomodulation) 동종혈액의수혈은면역억제를가져온다. 다수의수혈을받은신장이식자는이식신에대한거부반응이일어날가능성이감소하며암환자에서의수혈은감염의위험을증가시키고상태를악화시킬수있다. 수혈과연관된면역제어는수혈된백혈구와연관되어있을것으로생각되며백혈구제거혈액은면역억제을적게발생시킬것으로예상된다. 그러나대부분의혈액제재의백혈구제거가이루어지면서이에대한정확한 data 는파악되지않고있으며앞으로파악하지못할것으로판단된다 감염성합병증 (INFECTIOUS COMPLICATIONS) 1) 바이러스감염 (Viral infections) 가 ) Hepatitis C virus 2,000,000 unit당 1회의확률로발생하며감염시증상이없을수도있으나만성활동성간염, 간경화, 간기능장애로이어질수있다. 나 ) Hepatitis B virus 수혈과관계된 B형간염감염은 63,000 unit당 1회로발생하며공여자와수혜자의예방접종과함께공여자선택, 선별로발생률이감소되었으나 C형간염보다수혈시발생이 20배정도흔하다. 장기적으로수혈을필요로하는환자에게예방접종을실시함으로써이합병증을예방할수있다. 다 ) Human immunodeficiency virus(hiv) type 1 1회수혈시 HIV-1 감염가능성은 2,000,000 unit당 1로집중적인공여자선별에의해그수가감소되었다. 라 ) 거대세포바이러스 (cytomegalovirus) 인구의 50% 이상을감염시키는보편적인바이러스로농축적혈구또는혈소판성분수혈시감염된 passenger 의백혈구를통해전파되기때문에백혈구가제거된세포성분의수혈이 CMV 전파

40 분과 763 위험을줄인다. 위험군으로면역저하환자, CMV- 음성혈청반응의조직을이식받는자 (CMV- seronegative transplant recipient), 신생아등이있고이런환자들은 CMV 음성혈청반응을보이거나백혈구가제거된혈액성분을수혈받아야한다. 마 ) Human T lymphotropic virus (HTLV) type I 성인 T 세포백혈병이나림프종또는열대경직마비와관련있으며 641,000 수혈당 1 번꼴로나타난다. HTLV II 와의관련성은명확하지않다. 바 ) 파르보바이러스 (Parvovirus) B-19 감염성홍반 (Erythema infectiosum) 의발생원인인바이러스로여러혈장을혼합하여모은혈장 (pooled blood plasma) 으로만든혈액성분이나산물에의해감염된다. 적혈구의전구세포 (erythroid precursor) 에친화성을보여적혈구의생성과성숙을저지한다. 겸상적혈구증이나지중해빈혈증등의잠재된혈액학적병이있는환자에서급성골수부전 (aplastic crisis) 혹은적혈구의생존기간이감소된만성빈혈형태로나타나는적혈구형성부전 (pure red cell aplasis) 이발생할수있다. 혈청학적으로음성인여자의태아가이바이러스에감염되면태아수종 (hydrops) 의위험이있다. 2) 박테리아오염 (Bacterial contamination) 대부분의박테리아는저온에서에서는잘자라지않기때문에농축적혈구나냉동혈장은박테리아오염의흔한원인은아니다. 그러나 Yersinia 나 Pseudomonas 같은그람음성균은 1-6 에서도자랄수있다. 혈소판제제는실온에서저장하기때문에 coagulase (-) staphylococci 를포함한피부그람양성균의오염될가능성이높으며 1,000-2,000 unit 당 1 의비율로감염되었을것으로추정된다. 박테리아에의해감염된혈액제재를수혈받은환자의증상으로발열, 오한이있을수있으며진행하면패혈성쇼크, 파종성혈관내응고로빠질수도있다. 증상은수혈시작후수분내갑자기일어나거나수시간후일어날수있으며특징적인발현은돌발적이고전격적일수있어 FNHTR(9-1, 3 항참조 ) 과구분된다. 그람음성균의오염일경우저장된성분내에서만들어진내독소가반응을일으킨다. 치료로는수혈을즉시멈추고환자의혈압, 심박출량을관찰하고신장기능의보조와광범위항생제를사용하여야한다. 혈액은행에즉시보고되어야하며남은혈액의그람염색및배양이이루어져야한다.

41 764 내과전공의를위한진료지침 3) 기생충 (Parasites) 말라리아, 바베스열원충증, Chagas disease 등의원인이되는기생충으로드물게수혈로전파가가능하다. 10. 대체수혈 (Alternatives to transfusion) 1) 자가수혈 (autologous transfusion) 수혈의예상시가장좋은방법이지만잇점에대한바용이너무높다. 혈액수혈에완벽한안전이란없다. 즉표기에오류가있을수있으며박테리아오염의가능성은여전히있다. 2) 직접헌혈 (direct donation, friend, family of the potential recipients) 최근에는 HIV 감염등에대한우려로가족이나배우자의혈액을수혈해달라는요구가있다. 이러한방식의수혈이수혈과관계된위험도를낮춘다는증거는없다. 오히려 GVHD 나동종면역등의부작용을일으킬위험이더높다. 3) 과립구성장인자 (G-CSF) 및에리트로포이에틴 (erythropoietin) 고용량의항암화학요법으로인해백혈구감소증이발생한환자에게서과립구 (granulocyte) 및과립구대식세포집락자극인자 (granulocyte-macrophage stimulating factor) 의투여는백혈구의증가를가져오는데임상적으로사용된다. 만성신부전환자및다른빈혈환자에게에리트로포이에틴 (erythropoietin) 을투여하는것은적혈구생성의증가를가져와수혈의필요성을줄이거나없앨수있다. 이호르몬은자가수혈환자에게있어적혈구생성의증가를가져와추가적인수혈을가능케한다. 림프절병증 1. 개요 1) 정의 : 림프절병증은림프절의비정상적종대또는경도 (texture) 의변화를의미한다. 2) 병태생리가 ) 항원에반응하는동안양성림프구와대식세포의수적증가나 ) 림프절을침범하는감염증에서염증세포들에의한침윤 ( 림프선염 )

42 분과 765 다 ) 생체정상부위의악성림프구나대식세포의증식라 ) 전이성악성세포에의한림프절의침윤마 ) 지질저장성질환에서대사물을적재한대식세포의림프절침윤 3) 원인가 ) 반응성 (Reactive) (1) 감염성 1 Bacterial (e.g., pyogenic, tuberculosis) 2 Viral (e.g., cytomegalovirus, infectious mononucleosis, HIV) 3 Fungal (e.g., coccidiodomycosis) 4 Parasitic (e.g., toxoplasmosis) (2) 비감염성 1 Sarcoidosis 2 Connective tissue disease 3 Dermatopathic 4 Drug-induced (e.g., diphenylhydantoin) 나 ) 침윤성 (Infiltrative) (1) Benign (e.g., histiocytosis, lipidosis) (2) Malignant (e.g., primary lymphoma, metastatic carcinoma) 림프절종대와관련된질환들 감염성질환 바이러스성감염 : 전염성간염, 전염성단핵구증 (cytomegalovirus, EB virus), AIDS, 풍진, 바리셀라-대상포진, 종두증 세균성감염 : streptococci, staphylococci, salmonella, brucella, Francisella tularensis, Listeria monocytogenes, Pasteurella pestis, Haemophilus ducreyi, cat-scratch disease, Yersinia pseudotuberculosis, Y. enterocolitica 진균성감염 : coccidioidomycosis, histoplasmosis 클라미디아감염 : 성병성림프육아종, 트라코마 마코박테리아감염 : 결핵, 나병 기생충 : trypanosomiasis, microfilariasis, toxoplasmosis 스피로헤타 : 매독, yaws, endemic syphilis (bejel), 렙토스피라병

43 766 내과전공의를위한진료지침 림프절종대와관련된질환들 ( 계속 ) 면역성질환 류마티스양관절염 전신성홍반성낭창 피부근염 혈청병 약물 : phenytoin, hydralazine, allopurinol, silicone implants 혈관면역아세포성림프선종 혈관면역아구성림프선증 (Angioimmunoblastic lymphadenopathy) 숙주반응 쇼그렌증후군 일차성담즙성경경변증및만성간염 자가면역림프증식성증후군 (Autoimmune lymphoproliferative syndrome) 악성질환 혈액학적 : Hodgkin's lymphoma, acute and chronic T, B myeloid, and monocytoid cell leukemias and lymphomas, malignant histiocytosis 림파절의전이성종물 : 흑색종, Kaposi's 육종, 신경아세포종, 정상피종, 폐, 유방, 전립 선, 신장, 두경부, 소화기관의종물들 내분비질환 갑상선기능항진증 지질저장성질환 Gaucher's and Niemann-Pick diseases 기타질환및원인을알수없는질환 거대포상림프절증식 (Castleman's disease) 동조직구증 (Sinus histiocytosis) 피부병성림프선염 유육종증 유전분증 점막피부림프절증후군 림프종성육아종증 다발성랑게르한스세포 ( 호산구성 ) 육아종증 가족성지중해열 (Familial Mediterranean fever) 기꾸찌씨조직구괴사성림프선염 2. 진단 - 림프절병증은다양한질환의일차적또는이차적표현. - 상기한대부분의질환은매우드문경우 - 일차의료기관에서의림프절병증환자의통계

44 분과 767 2/3 : 비특이적원인또는상기도감염과관련 1% 이하 : 악성 - 다른통계 : 84% 는양성질환, 나머지 16% 에서림프종또는전이암 1) 임상적배경 : 임상적배경은림프절병증을진단하는데매우중요가 ) 고열, 체중감소, 발한, 체중감소및소양증 : 악성림프종의중요한증상? 나 ) 젊은대학생에게서발열과최근발생한림프절종대 : 전염성단핵구증? 다 ) 최근에고양이와같은가축과접촉한경험이있으며발열이동반 : toxoplasmosis? 라 ) 환자가어떤약을복용하고있다 : phenytoin? 마 ) 동성연애자, 혈우병환자, 및정맥내약물사용자의전신림프절종대 : AIDS? 2) 전신진찰가 ) 모든림프절종대부위를세밀히진찰하여야하며간 - 비장종대여부를확인한다. 나 ) 성인에서정상적인조건하에서도서혜부림프절은촉지될수도있다 : 대개 0.5 에서 2 cm 신체의다른곳에서도, 작은림프절들이과거의감염에기인해정상적으로보일수있다. 다 ) 림프절의종대는하나이상의림프절이직경 1 cm 이상커져있거나예전에확인된원인없이발생했을때조사를필요로한다. (1) 전신진찰시꼭확인해야할항목 1 림프절병증의범위 (localized or generalized) 2 림프절의크기 3 림프절의양상 (texture) 4 압통유무 5 림프절주위염증반응유무 6 피부병변유무 7 비장종대유무 (2) 종대된림프절의의미를평가하는중요한인자 1 환자의연령 2 림프절의이학적특징 3 림프절위치

45 768 내과전공의를위한진료지침 4 림프선증과연관된임상적배경 (3) 질환에따른림프절의특징 : 림프선병증은연령이 30 세이하에서는약 80% 가양성원인에기인하고, 반면에연령이 50 세이상인경우양성원인에기인한것은단지약 40% 정도에불과하다. 1 림프종 (lymphoma) : 림프절은탄력있고, 단단하며, 서로엉키고, 압통이없다. 2 전이성암 : 림프절은대개딱딱하고주위조직에고정되어있다. 3 급성감염증 : 림프절은압통이있고, 비대칭적으로종대되고, 서로엉키며, 림프절주위의피부에홍반을보일수있다. 4 전반적인림프절종대는전신적인감염증, 약물반응, 악성질환, 또는림프증식성질환 (lymphoproliferative disorders) 에의해야기될수있다. (4) 림프절종대의위치 1 국소림프절병증 (Regional lymphadenopathy) - 후경부림프절 : 두피감염증, toxoplasmosis, rubella - 귀앞부위의림프절 : 안검과경막의감염증 - 화농성경부림프절 : 결핵성 - 일측성경정맥또는하악림프절 : 림프종, 두경부종양 - 쇄골상부또는사각근림프절 : 중요한의미. 흉곽이나위장관암의전이, 림프종 - 일측성주관절 (elbow joint) 상부림프절 : 수부감염증 - 양측성주관절상부림프절 : 유육종증 (sarcoidosis), 야토병 (tularemia), 이차성매독 - 일측성액와부림프절 : 유방암, 림프종, 상지감염, 묘조병 (cat-scratch disease), 브루셀라증 - 서혜부림프절 : 다양한질환에서나타나서진단이어렵다. 비대칭인경우의미있음매독이나성병성림프육아종 (lymphogranuloma venereum) 은일측성 - 양측성종격동림프절 : 림프종, 호즈킨병 - 일측성폐문부림프절 : 폐암등의전이

46 분과 양측성페문부림프절 : 유육종증, 결핵, 전신성진균감염증 - 복막후강및복강내림프절 : 대개림프종이나다른종양성질환과관련결핵의경우는석회화를동반한장간막림프절종대 2 전신성림프절병증 (Generalized lymphadenopathy) - 주로전신질환및림프증식성질환과관련이있다. - 수주내에발생한경우는감염질환과관련이크며, 수개월간지속되는경우에는 low grade lymphoma 를의심 - 전신질환 : toxoplasmosis, serum sickness, 류마티스관절염, dilantin 에의한종대 - 림프증식성질환 : 만성림프구성백혈병, low grade lymphoma (5) 검사 : 림프절병증환자의검사는환자의병력과진찰소견에서의심되는원인을규명하기위한검사로국한되어야한다. 1 CBC : 급성백혈병, 만성백혈병, EBV 또는 CMV mononucleosis, lymphoma with leukemic component, 화농성감염, SLE 와같은면역성범혈구감소증의진단에도움이된다. 2 Serologic test : EBV, CMV, HIV 와같은 virus 감염, Toxoplasma gondii, Brucella 등에대한특이항체검색, SLE 가의심되면 ANA 또는 anti-dna antibody 측정 3 Chest X-ray : 보통은진단적가치가없다. - 폐침윤또는종격동림프절병증 : tuberculosis, histoplasmosis, sarcoidosis, - lymphoma, primary lung cancer, metastatic cancer 등을의심해야함 추가적인검사가필요 (6) 림프절생검 : 병력과이학적검사는가능성있는진단과이에대한진단적검사 ( 즉, 전혈검사, 혈액배양, 흉부 X 선촬영, 혈청학적검사, 피부반응검사 ) 에실마리를주게된다. 만약전신적인림프절병증이분명한원인없이지속된다면, 림프절생검을반드시해야한다. 림프절생검을시행하기로결정하면, 적절한균을배양하기위한과정을준비하고, 림프구형을결정하거나악성세포형에대한다른특수한진단적검사 (Southern blot analysis of DNA for T cell receptor or immunoglobulin gene clonal rearrangements) 를위해액화질소로동결시키고, 일상병리조직검사를받아야한다. 림프절조직생검을통해서 50-60% 정도진단을내릴수있다.

47 770 내과전공의를위한진료지침 3. 결론 림프절생검으로진단되지못한환자의약 25% 에서일년내에생검에적응증이되는질환 ( 대개림프종 ) 이다시발생한다. 따라서, 림프절이커지고증상이지속되면, 생검을반복하는데주저함이없어야한다. 1 림프절의크기 <1.0 cm 2 : 대부분양성질환에의한이차적변화이거나비특이적반응 >2.0 cm 2 : 조직검사를고려 2 조직검사가필요한경우에대한연구결과 - First study : 9-25 세의환자군에서조직검사를시행 Positive predictive value : >2 cm, abnormal chest X-ray Negative predictive value : recent ENT symptoms - Second study : lymph node size, location, age (>40 or <40 years), texture(nonhard or hard), tenderness 의 5 가지예후인자로측정 Positive predictive value : >40 years, supraclavicular location, node size >2.25 cm 2, hard texture, lack of pain or tenderness Negative predictive value : <40 years, node size <2.25 cm 2, nonhard texture, tender or painful nodes - 99% 의정확성을가지고있다. 1) 대부분의림프절종대의환자는조직검사가필요하지않고반수정도는다른혈액학적검사가요구되지않는다. 2) 환자의병력과진찰소견에서양성원인이의심되면 2-4 주정도는주의하여관찰한다. 3) 항생제는박테리아감염이강력히의심되지않으면사용하지않는다. 4) Glucocorticoids 는 lympholytic effect 에의하여림프종백혈병, 및 Castleman's disease 와같은병을모호하게하고, 림프절병증의치유를지연시키거나감염을활성화시킬수있으므로사용하지않는다.

48 분과 771 Peripheral blood film Lymphocytosis See approach to lymphocytosis Marked lymphadenopathy Biopsy immediately Normal Mild to moderate lymphadenopathy Specific additional findings (H&P) Serologic studies Infectious mononucleosis Toxoplasmosis (e.g., regional skin infection, pharyngitis, recent vaccination, Dilantin) Asymptomatic Negative Symptomatic Mild adenopathy Close observation Biopsy node Culture Histology Moderate adenopathy Consider biopsy Note: A biopsy must be performed in any patient with unexplained progressive lymphadenopathy 그림. 림프절병증의진단적접근 혈전및출혈성질환 1. 혈전성질환 1) 혈전호발상태가 ) 원인 (1) 선천성 1 항트롬빈 III 결핍 2 C 단백결핍 3 S 단백결핍 4 Factor V Leiden 돌연변이 5 MTHFR(methylenetetrahydrofolate reductase) 돌연변이 / 고호모시스테인혈증

49 772 내과전공의를위한진료지침 (2) 후천성 1 기동장애 2 수술 3 외상 4 악성종양 5 고령 6 당뇨병 7 에스트로겐 8 임신, 출산 9 항인지질항체증후군 10 골수증식성질환 11 중심정맥의삽관 (3) 원인불명 2) 혈전호발상태진단의표준스크리닝검사가 ) CBC 나 ) 루프스항응고물질, 항카디오리핀항체다 ) 항트롬빈 III 활성도라 ) S 단백활성도마 ) C 단백활성도바 ) 혈장호모시스테인및 MTHFR 돌연변이검사 (PCR) 사 ) Factor V Leiden 돌연변이검사 (PCR) 아 ) Prothrombin G20210A 돌연변이검사 3) 심부정맥혈전증의진단가 ) 문진 (1) 혈전호발상태를의심할수있는경우 1 혈전증의과거력 2 혈전증의가족력 3 50 세미만 4 하지외부위의혈전증 (2) 투약병력 : 경구피임약, 에스트로겐, L-asparaginase (3) 기저질환유무나 ) 진단검사 (1) 초음파검사 (duplex ultrasonography) : 선별검사 (2) D-dimer : 음성일경우혈전증을배제할수있음

50 분과 773 (3) CT angiography : 확진에이용한다. 4) 심부정맥혈전증의치료가 ) 표준치료지침 (1) 치료전기저검사로 CBC, PT, PTT 검사시행 (2) 헤파린투여금기환자인지확인 (3) 저분자량헤파린 ( 예 : enoxaparin 1 mg/kg, bid) 피하투여 (4) 치료첫날에부하용량없이와파린 (5 mg/ 일 ) 을병용투여한다. (5) 헤파린투여후 3-5 일에혈소판수를측정 (6) PT 를매일측정하고 INR>2 이면저분자량헤파린투여를중지 (7) 와파린을 INR 2-3 수준을유지하면서최소 3 개월투여 (8) 항응고제를 3 개월이상투여할지는혈전재발위험도에따라결정나 ) 혈전증재발위험도에따른항응고제의권장치료기간 위험도 환자유형 재발위험도권장투약기간 저위험군 단기간에회복가능한원인 ( 수술, 분만, 손상 ) < 5%/yr 3개월 중등도위험군 원인을못찾은경우 10%/yr 6개월이상, 츨혈의위험이없는한계속장기간투여 고위험군 재발했으나원인을못찾은경우항트롬빈III결핍, C단백결핍, S단백결핍 >12%/yr 항인지질항체증후군진행성악성종양에동반된혈전증 평생 5) 혈전증의예방가 ) 대상 : 혈전증의병력이있거나혈전호발상태로진단된환자의수술이나분만나 ) 심부정맥혈전증예방방법 (1) 저용량피하헤파린 (2) 저분자량헤파린 (3) 와파린 (4) Compression stocking

51 774 내과전공의를위한진료지침 2. 출혈성질환 1) 출혈성질환의분류가 ) 혈관장애 (1) Henoch-Schönlein purpura (2) 노인성자반증, 단순자반증, 스테로이드부작용나 ) 혈소판장애 (1) 약물에의한혈소판장애 (2) 면역혈소판감소자색반병 (3) 수혈후자반증 (4) 혈전저혈소판혈증자색반병 (5) 임신성혈소판감소증 (6) 선청성혈소판기능장애다 ) 혈액응고장애 (1) 혈우병 (2) 폰빌레브란트병 (3) 파종혈관내응고 (4) 간질환 (5) 경구용항응고제, 헤파린에의한출혈라 ) 섬유소용해계의장애 (1) 선천성질환 (2) 혈전용해제에의한출혈 3) 출혈성질환의진단가 ) 문진 (1) 출혈경향이확실히있는가? (2) 출혈유발요인 (3) 전신적출혈장애인가국소적장애인가? (4) 가족력 (5) 투약병력 (6) 기저질환의유무나 ) 신체검진 (1) 표재성출혈과심부출혈의감별 1 표재성 : 피부, 구강점막의출혈-혈소판질환, 폰빌레브란트병 2 심부성 : 관절강내출혈, 근육내출혈-혈액응고이상, 혈우

52 병 (2) 비장종대 : 악성혈액질환, 간질환다 ) 검사 : 혈소판수, PT, aptt 는반드시시행라 ) 출혈성질환에대해자주이용되는검사실진단의해석 분과 775 CBC, 말초혈액도말소견 PT aptt Fibrinogen Mixing test 혈액응고인자활성도검사 FDP, D-dimer 혈소판응집검사 VWF R : Co, VWF 항원량 미성숙세포 - 백혈병진단분절적혈구 -DIC, TTP Giant platelet- 선천성혈소판이상 II, V, VII, X 응고인자, 이상섬유소원혈증 VIII, IX, XI, XII 응고인자이상의진단 DIC, 섬유소원결핍, 이상섬유소원혈증진단응고인자에대한억제인자의진단각종응고인자결핍의진단 DIC, 섬유소용해의진단혈소판기능이상의진단폰빌레브란트병 4) 검사결과유형별출혈질환의감별가 ) 혈소판만감소되어있는경우 (1) 혈소판감소증의 1 차진단 1 희석 : 대량수혈 2 말초파괴 : ITP, TTP, DIC, 패혈증 3 Sequestration : 거비증 (2) 혈소판감소증의 2 차진단 ( 골수검사시행후 ) 1 정상혹은증가된혈소판생성 : ITP, TTP, DIC, 패혈증 2 혈소판생성감소 : 재생불량빈혈, 백혈병, 골수형성이상증후군, 골수전이암, 골수섬유화증, 거대적혈모구빈혈나 ) PT 연장, aptt 정상, 혈소판수정상인경우 ( 외인성응고계이상 ) (1) 감별질환 : 간질환, VII 인자결핍증, 비타민 K 결핍증, 이상섬유소원혈증 (2) 추가검사 1 간기능검사 2 비타민 K 5mg 근육주사 24 시간후 PT 섬유소원, VII 인자활성도측정다 ) PT 정상, aptt 연장, 혈소판수가정상인경우 ( 내인성응고계이상 ) (1) 감별질환 : 혈우병, lupus anticoagulant, 응고인자억제인자, 폰빌레브란트병

53 776 내과전공의를위한진료지침 (2) 추가검사 1 mixing test 2 VIII, IX, X, XI 인자활성도검사 3 VWF R:Co 라 ) 혈소판수, PT 정상, aptt 모두정상인경우 (1) 감별질환 : 혈관성질환, 혈소판기능장애, 폰빌레브란트병, 경증의혈우병 (2) 추가검사 1 Platelet aggregation test 2 VWF R:Co 3 유세포분석 (GP Ib, GP IIb/IIIa) 마 ) PT 연장, aptt 연장, 혈소판수가정상인경우 ( 공통응고계이상 ) (1) 감별질환 : 간질환, II, V, X 인자결핍증응고인자억제인자, lupus anticoagulant (2) 추가검사 1 간기능검사 2 mixing test 3 lupus anticoagulant, II, V, X 인자활성도 5) 혈소판생성감소로인한후천성혈소판감소증가 ) 감염 : CMV, EBV, hantavirus 등의감염, 홍역예방접종, HIV, 마이코플라즈마, 말라리아, 결핵나 ) 골수침윤다 ) 알코올유발혈소판감소증 - 끊으면혈소판수는 5-21 일내에회복라 ) 영양결핍 : Vitamin B12, 엽산, 철결핍마 ) 약제유발혈소판감소증 - 항암제등약제 6) 혈소판파괴증가로인한혈소판감소증가 ) 면역혈소판감소자색반병 (Immune thrombocytopenic purpura : ITP) : 항혈소판항체에의해혈소판이비장에서파괴됨으로서혈관내혈소판수명이감소되어발생한다. 대부분에서만성적인자반증을보이나, 무증상인경우도많다. 점상출혈, 자반증, 생리과다, 비출혈및치은출혈이흔하다. 혈소판감소증이심하지 (<10,000/μL) 않으면현저한출혈은드물다. (1) 성인면역혈소판감소자색반병 1 진단 : HIV 검사, ANA, 항인지질항체, 갑상선검사, 골수

54 분과 777 검사등으로다른혈소판감소의원인을배제하여야한다. 2 치료 : 혈소판수가 50,000/μL 이상유지 : 자연출혈가능성이거의없으므로추적관찰가능하며, 혈소판수가 20,000/μL 이하로낮거나 50,000/μL 이하면서출혈증상이있는경우는치료한다. ㄱ. prednisone 1 mg/kg/d 로시작, 60% 에서반응하며, 대부분은용량감량시혹은치료종료시재발ㄴ. 출혈성응급상황 : - 입원하여치료하며필요시혈소판수혈을한다. - IV immunoglobulin (IVIg) 400 mg/kg/d 로 5 일간또는 1 g/kg/d 로 2 일간정주 - 고용량 methylprednisolone (1-2 g/d, 3 일간 ) 투여ㄷ. 비장절제술 : 치료 4-6 주이내에반응이없거나, prednisolone 투여량을줄이기어려운경우시행 - 비장절제술후 2/3 의환자에서지속적인관해 - 모든환자들은수술최소 2 주전에 polyvalent pneumococcal vaccine, H. influenza type B vaccine, meningococcal vaccine 예방접종ㄹ. IV immunoglobulin : 분만, 수술전등일시적인혈소판수의상승이필요한상황이나, 부신피질호르몬투여가금기인경우사용 - 2 g/kg 를 2-5 일간에걸쳐투여한다. ㅁ. anti-rh (D) : Rh(D)- 양성이고비장절제술을하지않은경우투여가능 3 만성불응성 ITP : danazol, vincristine, azathioprine 등이이용되기도하나효과는잘입증되어있지않으며, 부작용도많다. 4 임신및분만시의 ITP 치료ㄱ. ITP 인지임신성혈소판감소증 (gestational thrombocytopenia) 인지감별필요ㄴ. 치료가필요한경우부신피질호르몬투여ㄷ. 필요시 IV immunoglobulin 투여ㄹ. ITP 산모의태아 : 아기가심한혈소판감소증을보일확률 5-20%. 출생후첫몇일간신생아혈소판수검사필요

55 778 내과전공의를위한진료지침 (2) 약제에의한 ITP (3) 헤파린유도저혈소판증 1 I 형ㄱ. 경한혈소판감소증ㄴ. 헤파린투여후곧발생가능ㄷ. 주로고용량투여시헤파린에의한혈소판응집에의한가능성 2 II 형ㄱ. 헤파린치료 5-8 일후에발생하는전형적인경우ㄴ. 혈전증이주된문제ㄷ. 헤파린재투여시혈소판감소증재발가능성ㄹ. 헤파린 -platelet factor 4 (PF4) 복합체에대한항체가혈소판을활성화시켜혈전증을유발ㅁ. 고분자량헤파린이혈소판감소증을더자주유발ㅂ. 혈전증은대개진단후첫주에발생하며, 높은사망률을초래ㅅ. 예방 : warfarin 치료를헤파린과동시에시작하여, warfarin 에의한항응고작용이빨리치료적수준에도달하게하여조기에헤파린중단ㅇ. 혈소판수가 50,000/μL 이하로감소하거나혈전증발생 : 헤파린치료를중단한다. 헤파린치료를대체해야하는경우에는 danaparoid, agartroban 이나 recombinant hirudin 을사용나 ) 혈전저혈소판혈증자색반병 (Thrombotic thrombocytopenic purpura : TTP) : TTP 는다양한원인이나질환에의하여촉발되는임상증후군이다. 혈장 von Willebrand factor (VWF)-cleaving protease (ADAMTS13) 유전성혹은자가면역성결핍으로혈장내 VWF 의고분자량중합체가증가하면서혈소판응집을유발하여혈전을형성하는것이병인이다. 원인은잘알려져있지않으나, 분만후, 감염 (HIV, E.coli 나 Shigella toxin), 약제 (ticlopidine, mitomycin, cyclosporin A), 골수이식후에도발생할수있다. (1) 증상 1 혈소판감소증, 미세혈관병변성용혈빈혈, 신경학적이상, 신장기능이상, 발열

56 분과 즉각적인치료가필요하므로다른원인이없는혈소판감소증및미세혈관병변성용혈빈혈이있는경우진단 (2) 치료 : 혈장교환술을즉시시행 1 반응이있을때까지 1 plasma volume (40 ml/kg) 의혈장교환술을시행 2 즉시치료시거의 90% 에서반응 3 신경학적증상이소실되고, 혈소판수및 lactate dehydrogenase 가정상화되면재발방지를위해혈장교환술의간격을늘려가면서 1-2 주간더시행한다. 4 반응지연시는비장절제술고려 5 후천성 TTP 에서면역치료로부신피질호르몬, vincristine, rituximab 등도이용된다. 7) 임신성혈소판감소증 (Gestational thrombocytopenia) 별다른이상이나출혈증상없이혈소판수 80,000/μL 전후분만후혈소판수가정상으로회복 8) 혈소판기능이상질환가 ) 약제에의한혈소판기능이상 표. 혈소판기능을억제하는약제 Nonsteroidal anti-inflammatory drugs Aspirin, indomethacin, ibuprofen, sulindac, naproxen, meclofenamic acid, piroxicam, zomepirac Antibiotics; Penicillins, cephalosporins, nitrofurantoin Thienopyridines; Ticlopidine, clopidogrel GP IIb/IIIa antagonists Abciximab, tirofiban, eptifibatide Drugs that affect platelet camp levels or function Prostacycline, dipyridamole, cilostazol Anticoagulants, fibrinolytic agents, and antifibrinolytic agents Heparin, streptokinase, tissue plasminogen activator, urokinase, ε-aminocaproic acid Cardiovascular drug Nitroglycerin, isosorbide dinitrate, propranolol, nifedipine, verapamil, quinine Volume expanders; Dextran, hydroxyethylstarch (1) Aspirin : 비가역적으로 cyclooxygenase 를억제하여혈소판기능억제 - 복용을중단하여도출혈시간의연장은 4 일까지지속, 혈소판응집이상은 1 주까지지속 (2) 항생제 : 대부분의 penicillin, 일부 cephalosporin

57 780 내과전공의를위한진료지침 출혈시간의연장에비해임상적으로유의한출혈은빈도가낮다. 응고이상이같이있는환자에선출혈의위험 (3) Thienopyridines (4) GP IIb/IIIa 길항제나 ) 요독증에서의혈소판기능이상다 ) Cardiopulmonary bypass 라 ) 유전성질환 9) 응고이상에의한출혈성질환가 ) 혈우병 : 혈우병 A 와 B 는 Ⅷ 및 IX 인자의유전적인결핍에의한질환이다. 모두 X- 염색체열성유전질환으로, 남자에서만발현한다. (1) 혈우병 A : 임상양상은 Ⅷ 인자치에의해달라진다. 표. 혈우병의분류 분류 혈우병 A Ⅷ 인자치 중증 정상의 1% ( 0.01 U/mL) 임상양상 유아기부터자발적출혈, 잦은자발적혈관절증및다른출혈들로응고인자보충필요. 중등도 정상의 1-5% 외상이나수술후출혈, 간혹자발성혈관절증 경증 정상의 6-25% 외상이나수술후출혈, 드물게자발성출혈발생 1 진단ㄱ. 증상 : 혈관절증 ( 중증환자의출혈중 75% 정도 ), 근육내혈종, 혈뇨, 중추신경계출혈, 수술후출혈 ( 흔히수시간혹은수일후발생 ), 수술상처의회복지연, 발치혹은국소마취후생명을위협할수있는기도주변의혈종ㄴ. Activated PTT 연장, 확진을위해 VIII 인자활성도검사 2 치료ㄱ. 아스피린및항혈소판제제, 근육주사를피한다. ㄴ. 출혈시즉시치료하고, 중증환자에선예방적치료를고려. 모든환자에서가정에서의자가치료가가능하여야한다. ㄷ. DDAVP : 경증및중등도환자, 증상이있는보인자 0.3 μg/kg 로정맥투여하면대부분에서 VIII 인자치가

58 분과 배상승ㄹ. 응고인자의보충필요한제 Ⅷ 응고인자용량계산 - 투여용량 = Weight (kg) ( 목표농도 - 환자 Ⅷ 인자농도 )/2 예 : 70 kg 환자, Ⅷ level<1%, 100% 교정목표 = 70 (100-1)/2 => = 3,500 U - 반감기는 8-12 시간이므로, 부하용량의 1/2 을매 8-12 시간마다투여하여 Ⅷ 인자치를 % 사이로유지ㅁ. 경증출혈 : 30-50% 의 Ⅷ 인자치로교정하며, 대개 1-3 회투여중등도혹은중증출혈 : 정상치의 % 로수일간투여및입원치료, 치명적일수있는출혈의경우 100% 로교정ㅂ. 중증출혈의경우는치료후 Ⅷ 인자치를매일검사ㅅ. Antifibrinolytic agent : 점막출혈, 특히발치후출혈시유용혈뇨가있는경우에는금기 -Epsilon-aminocaproic acid : 부하용량 4-5 g 투여, 이후 4-6 시간마다 4 g 복용 -Tranexamic acid (Transamin) 은 1 g, qid 로복용 3 Ⅷ 인자억제인자 ( 항체 ) ㄱ. 주로 IgG 항체로 Ⅷ 인자와 cofactor 들의상호작용을방해하며, 투여된 Ⅷ 인자의효과를급격히감소ㄴ. High responder : 항체가가 >10 Bethesda units (BU) 이거나 Ⅷ 인자투여후 10 BU 이상으로상승하는경우 Low responder : Ⅷ 인자투여후에도항체가가 10 BU 미만인경우 표. Ⅷ 인자억제인자양성인환자의치료 Low-responder, inhibitor<10 BU High responder, inhibitor>10 BU or Ⅷ replacement ineffective High-dose human or porcine factor Ⅷ Factor Ⅷ inhibitor bypassing agent, recombinant VIIa, prothrombin complex preparations (2) 혈우병 B

59 782 내과전공의를위한진료지침 1 진단ㄱ. 증상 : 출혈의임상양상은혈우병 A 에서와같다. ㄴ. Activated PTT 연장, 확진을위해제 IX 응고인자활성도검사 2 치료 : 고순도 Ⅸ 인자농축액 Ⅸ 인자농축액투여후혈관내에 50% 만남아있으므로, kg 당 1 U 투여하면혈장 Ⅸ 인자치가 1% 상승한다. - 필요한 IX 인자용량계산 : 투여용량 =Weight(kg) ( 목표농도 - 환자 Ⅸ 인자농도 ) 예 : 70 kg 환자, IX level<1%, 100% 교정목표 = 70 (100-1)=>70 100=7,000 U - 반감기는 시간이므로, 부하용량의 1/2 을매 시간마다투여. 유전자재조합 IX 인자의경우는더많은용량이필요하다. 나 ) Von Willebrand disease (VWD) (1) 분류 1 Type 1 : VWD 의 70%, VWF 의부분적결핍상염색체우성으로유전증상 : 비출혈, 멍이잘드는증상, 혈종, 생리과다, 치은출혈및위장관출혈, 외상후출혈 2 Type 2A, 2B : VWD 의 20-30%, VWF 의질적인이상질환대개상염색체우성으로유전 Type 2B 에선혈소판감소증이나타날수있다. 3 Type 3 : 심한 VWF 결핍, 대개상염색체열성유전증상 : 중증혈우병처럼혈관절증및혈종이다. (2) 진단 1 Ⅷ 인자활성검사, VWF 항원검사, ristocetin cofactor 활성검사, 출혈시간, ristocetin- 유발혈소판응집검사및 VWF multimer 검사 2 VWD 진단혹은배제를위해대개위의검사들을세트로검사한다. (3) 치료 1 DDAVP : Type 1 환자에서기저 Ⅷ 인자활성도, VWF 항원및 ristocetin cofactor 활성도를 2-5 배올린다. 많은경우출

60 분과 783 혈시간도교정. Type 1에서경증혹은중등도출혈시, 수술전예방으로사용가능 - 수술환자 : DDAVP를수술 1시간전에투여하고, 이후 12 시간마다투여. 0.3 μg/kg( 최대 20 μg) 을정맥주사한다. DDAVP가안듣는경우에대비하여 VWF-함유농축액이나, 냉동침전제제를준비한다. - 비강분무형 DDAVP도사용가능 2 VWF-함유 Ⅷ인자농축액 - 초기목표 : Ⅷ 인자치의정상화와출혈시간의단축혹은정상화 - 주요수술의경우 7-10일간, 경한수술의경우 3-5일간투여 3 에스트로겐, 경구피임약 : 생리과다에복용 4 ε-aminocaproic acid : 발치전예방치료로추가적으로사용, 생리과다, 반복적인비출혈시투여 항암치료의원칙 1. 우리나라암환자의현황 매년 16 만여명이발생하고, 이중 6 만 7 천여명이사망하고있다. 1) 발생빈도순위 : 위암, 갑상샘암, 대장암, 폐암, 간암, 대장암, 유방암 2) 사망자중 10 대암의사망분율순위 : 폐암, 간암, 위암, 대장암, 췌장암 2. 암환자의평가조직검사를통해확진하고병기를조사한다. 구체적인치료는환자의전신상태를고려하여결정되어야한다. 1) 조직검사병리검사를통해서확진된다. 면역조직병리검사를통해더세밀하게분류되고, 동일조직형내에서도등급 (histologic grade) 이치료및예후결정에영향을준다. 2) 병기종양마다다른기준이적용되나, 병기결정의원칙은다음과같다.

61 784 내과전공의를위한진료지침 T (tumor): 종양의크기, 조직침윤정도에따라결정 N (regional node): 원발종양주변의림프절침범정도 M (distant metastasis): 원격전이여부 TNM 상태를총괄하여, I, II, III, IV 병기로분류된다. 일반적으로 I, II, II 병기는국소진행암으로, IV 병기는원격전이암으로분류된다. 3) 환자전신상태계량화하기쉽지않으나, 치료방침결정에중요하다. 다음과같은지표가고려된다. 가 ) 활동도 (1) ECOG 0: 증상없음. 정상활동력 (2) ECOG 1: 증상있음. 그러나활동가능 (3) ECOG 2: 증상있음. 하루 50% 미만의침상생활, 약간의보조가요구됨. (4) ECOG 3: 증상있음. 하루 50% 이상의침상생활, 상당한보조가요구됨. (5) ECOG 4: 100% 침상생활, 심한불능상태나 ) B 증세 : 악성림프종의경우, 최근 6 개월간 10% 이상의체중감소, 발열 (38 이상 ), 야간발한 (drenching night sweats) 등의증세가있으면나쁜예후인자이다. 다 ) 기타 : 영양상태, 다른질환의동반여부, 연령등이다. 예로, 고령환자의경우, 합병증이발생이위험이높다. 3. 항암치료의목표설정 조직형, 병기, 환자의전신상태를평가하여치료목표를설정하고그목표에부합되게치료하여야한다. 1) 초기 : 원발부위에국한된종양의경우, 완치를목표로치료된다. 2) 진행기 : 원격전이가발견되었거나, 일차치료후재발한환자에서는완치의가능성은적으며생명연장이주된목표이다. 3) 말기 : 항암치료에더이상반응하지않으면서, 점점악화되는시기로환자가편안하게임종할수있도록돕는것이추천된다. 호스피스 - 완화의료가중요한역할을하게된다. 초기에발견된환자에게증세완화나생명연장목적의치료만하고있다면이는비윤리적이라고판단될수있다. 이와반대로, 진행기나말기환자에

62 분과 785 게 완치를 목표로 무리한 항암치료를 시도한다면 부적절한 치료를 하고 있 는 셈이다. 따라서 암의 진행 정도를 정확히 평가하여 적절한 치료목표를 설정하는 것이 추천된다. 4. 치료방침의 결정 1) 국소질환 vs. 전신질환 국소병변 국소치료(수술, 방사선치료) 전신병변 전신치료(항암제, 호르몬요법, 면역요법) 혈 액 종 양 그림 1. 항암치료의 원리 암을 논에 자라난 잡초와 유사한 상황으로 비유한다면(그림 1A), 수술

63 786 내과전공의를위한진료지침 은물리적인방법으로잡초를제거하는것과같은이치이다 ( 그림 1B). 따라서, 수술이고려되기위해서는암이원발부위에국한된국소질환이어야한다. 그런데, 잡초가일정지역에만한정되어있지않고, 인근지역으로퍼져있다면그지역을불로태울수있다 ( 그림 1C). 이를인체암과비교한다면국소병변에대한방사선치료를시행하는것과같은이치이다. 잡초가널리퍼져, 벼와뒤섞여손으로뽑거나, 태우는방법으로제거할수없는경우 ( 그림 1D), 제초제를고려할수있다 ( 그림 1E). 제초제란잡초만선택적으로죽이는선택성을염두에둔약이다. 인체암에서항암제를사용하는경우는제초제를적용하는것과유사하다. 암세포가전신에퍼져있어, 국소치료 ( 수술이나방사선치료 ) 로는조절이어려운상황에대해전신요법을적용하는것이다. 따라서항암화학요법의성공은항암제가정상세포에는영향을미치지않으면서, 암세포만선택적으로죽일수있는가하는 선택성 의문제가중요하다. 2) 득실의평가항암치료는어느정도의부작용을피할수없다. 따라서어떤환자에서항암치료를실시할지여부를결정할때는치료로기대되는효과와부작용으로우려되는환자의삶의질저하등을함께고려하여야한다. 예로, 다소간의부작용이있을지라도항암효과가현저한경우환자에게주어지는혜택이더많기때문에항암치료가추천된다. 반대로, 항암치료로효과보다불필요한고통을가중시킬위험이더많으면항암치료는중단되어야한다. 그림 2. 항암치료결정의판단기준 따라서항암제의사용에는환자의 삶의질 에대한고려가함께이루어져야한다. 일반적으로활동도가불량한환자에서는항암치료가추천되지않는데, 이는심각한부작용으로환자에게손해를끼칠것이우려되기때문이다.

64 분과 주치료와보조치료 표 2. 종양에따른항암치료법의중요도 암종 병기 주치료 보조치료 위암 I - IIIB 수술 항암제 IV 항암제 폐암 ( 비소세포 ) I, II, IIIA 수술 방사선치료 IIIB, IV 방사선치료, 항암제 대장암, 직장암수술항암제, 방사선 유방암 I, II, III 수술 항암제 IV 항암제 방사선치료 간암 수술, 색전술 항암제 악성림프종 항암제 방사선치료 백혈병 항암제 암의종류에따라서는항암제가암을완치시키기도하고, 때로는아무런효과도없이부작용으로환자에게부담만주기도한다. 항암제의역할을치료효과에따라분류하면아래와같다. 1) 진행된시기에발견되더라도항암제치료로완치가가능한종양생식세포종 ( 고환암등 ) 악성림프종 (Hodgkin s disease, Non-Hodgkin s lymphoma) 급성백혈병 (ALL, AML) Ewing s sarcoma Rhabdomyosarcoma 2) 항암제치료로완치는불가능하나생명연장의도움을줄수있는종양전이성유방암, 다발성골수종 3) 수술후보조항암화학요법 (adjuvant chemotherapy) 유방암, 대장암등에서근치적절제술후항암제로미세병변을조절하여생존기간을연장시킬수있다. 4) 수술전항암화학요법 (neoadjuvant chemotherapy) 골육종 : 사지보존두경부암 : 발성등기능유지유방암 ( 제 3 기 ) : 종괴의크기를줄여국소치료를용이하게한다비소세포성폐암 ( 제 3 기 ) : 종괴의크기를줄여국소치료를용이하게한다. 5) 방사선 - 항암제의동시치료 (concurrent chemoradiotherapy) : cisplatin 등의 radiation sensitization effect 를이용하여국소치료의극대화를기대.

65 788 내과전공의를위한진료지침 두경부암, 비소세포폐암 ( 제 3 기 ), 자궁경부암등에서효과 6. 예후 한국에발생하는암환자들의 5 년생존율은평균 57.1% 이다. 암종별성적은표 3 과같다. 표 3. 한국인주요암의 5 년생존율 ( 년발생환자 : 국가암등록자료 ) 원발장기 발생분율 % 5년생존율 위 % 간 % 쓸개및기타담도 % 폐 % 자궁경부 % 대장 % 췌장 % 유방 % 전립샘 % 갑상샘 % 7. 항암치료의중단 항암치료를시작하는것보다더어려운결정은언제중단할것인가의문제이다. 항암치료를결정하는기준이치료에따른이득과손실을비교한결과에근거하듯이, 치료의중단도치료의계속에따르는득실을평가하여야한다. 대부분의암환자에서, 항암제투약을계속함에따라, 효과는약제내성암세포의출현으로점점감소하고, 부작용은누적적이어서일정횟수의항암제를투약하게되면손익평가에서, 항암제를지속적으로투여함이환자에게더이상도움을줄수없는시기가온다. 이때 ( 손익분기점 ) 를말기로진단할수있다. 그림 3. 항암치료중단의판단기준

66 분과 완화의료 (palliative care) 1) Cure vs. care 초기에진단된환자에서는완치를목적으로적극적인치료가추천된다. 그러나재발되거나, 악화되는환자에서는완치의가능성이떨어지고암환자의경과에따르는완화의료요구가증가한다. 적극적인항암치료가더이상효과를거두지못하고, 환자의고통을가중시킬위험이있을때, 말기에이르렀다고한다. 이때부터는고통을가중시킬위험이있는항암치료는중단하고, 완화의료에집중함이추천된다. 2) 고통 vs. 통증고통 (suffering) 은통증 (pain) 보다포괄적이다. 골절이있거나신경을자극받아물리적으로느끼는통증에비하여, 암환자들이겪는고통의원인은경제적, 심리적요인까지다양하다. 따라서암환자들의고통을들어주기위해서는적절한통증조절과함께, 이들이신체외적인면에서괴로움을겪고있는문제까지도이해하고해결하기위한노력이필요하다. 의료는특성상다양한직종이함께노력해서공동목표를달성해야하는 team approach가중요한분야라고생각한다. 보살핌 은의사혼자의노력만으로충분하지않고, 다른직종의 care-giver ( 간호사, 약사, 영양사, 사회사업가, 성직자등 ) 들과 team을이루어접근하는것이바람직하고, 의사의역할은 care-giver team을이끄는 team leader가되어야할것이며, 이같은분야에대한연구를수행하는완화의학 (palliative medicine) 에대한관심이절실히요망된다. 그림 4. 통증과고통

67 790 내과전공의를위한진료지침 3) Shared decision 완화의료와관련된의학적의사결정의경우, 과거폐렴환자에서항생제를사용할것인가말것인가를결정하던시대의의료상황과현저히다르다. 따라서환자및보호자가가지고있는생명에대한가치관을제대로파악하지않고의사가일방적으로의사결정을하는것은적절하지못하고, 의료사고의위험까지있다. 이같은변화는항암제치료여부의결정에도동일하게적용된다. 한국이라는특수한문화적여건을이해하면서, 변화되고있는의료를적용하기위한노력이요구된다. 의사가결정하고환자및보호자가동의여부를결정하는가부장적인의사결정보다는, 의료진이여러가지치료방법의장단점을환자에게설명하고환자가의사결정에참여하는 shared decision 이요구된다. 특히, 회생가능성이희박한말기암환자에서연명치료를할것인지여부는환자본인의자기결정권이중요하다. 이를위해서는환자에게질병의상황을정확히알리는문화가정착되어야하고, 환자는사전의료지시서 (advance directives) 를통해연명치료를시행할지혹은거부할것인지를미리문서로남기는것이추천된다. 항암화학요법의원리 1. 항암화학요법의개념 1940 년대 Hodgkin disease 에서 nitrogen mustard 1950 년대 Choriocarcinoma 에서 methotrexate 1960 년대고환암, 호즈킨병, 급성림프성백혈병에서복합화학요법 1970 년대동종골수이식술 1980 년대자가골수이식술및생물학적요법 1990 년대유전자요법 2000 년대분자생물학적표적요법 항암화학요법의효과는칼의양날과같아한면은항암작용다른면은독성이있어항상주의를요한다. 최근 imatinib 과같은분자적표적물질이 magic bullet 로등장하였으나이는항암제에있어예외적이고이상적인약제이다. 항암화학요법의적응증을올바로택하는것은매우중요하다. 이를위한가장중요한지식은각종암의자연적경로및치료에의반응에관한것

68 분과 791 이다. 암세포도정상세포와마찬가지로세포분열을하는데는 G1 phase, S phase, G2 phase, M phase 등네 phase 의세포주기를거치게되며이들네 phase 를순환하는데소요되는시간을 cell cycle time 이라고부른다. 암의종류에따라서는암세포의 cell cycle time 이짧게는수시간에서길게는수주일에달한다. 따라서암종괴의배가시간 (doubling time) 도 Burkitt 림프종같이증식속도가빠르면 1-5 일, 폐암이나대장암또는유방암에서는 100 일가까이될수있다. 암은하나의세포에서시작되는 clonal disease 라고생각되며처음분열을시작하여암세포수가많지않을때는 doubling time 이짧지만시간이흐름에따라서암세포수가증가하게되면 doubling time 이길어진다. 이는분열증식의초기에는 growth fraction 이크지만암세포수가늘어나면 growth fraction 이감소하기때문이다. 암세포하나의직경을 1 um 라할때 1 cm 직경의크기에도달하기위해서는 30 doubling 을해야하는데이때까지소요되는시간은암의종류에따라짧게는수개월길게는수년걸린다. 1) 일차적항암화학요법 (primary chemotherapy) : 근치적목적으로시도하는화학요법 2) 보조적항암화학요법 (adjuvant chemotherapy) : 근치목적의국소적치료후재발방지를위해시행되는화학요법예 ) 보조적항암화학요법의효과가증명된암 : 유방암, 골육종, 대장암 3) 신보조적항암화학요법 (neoadjuvant chemotherapy) : 근치목적의국소적치료를용이하게하기위해미리시행되는화학요법예 ) 골육종, 항문암, 방광암, 유방암, 식도암, 후두암, 두경부암 항암화학요법이특정암의일부에서만만족스러운효과를보인다는점은지속적인연구개발의필요성을절실히시사한다. 따라서모든암에있어표준적인항암화학요법은항상변모하기마련이다. 항암화학요법의개발을위한임상시험은독성의검정을위한제 1 상 (phase I study), 항암효과의검정을위한제 2 상 (phase II study), 기존의치료와비교하기위한제 3 상 (phase III study) 의단계를거친다. 2. 암의치료방침을결정하는요소 1) 조직학적진단 : 암의확진, 각암종마다특이한생물학적특성 2) 병기 : 병력, 진찰소견, 검사실소견, 각종의영상검사. 일차적치료로서수술, 방사선, 항암제중의선택을결정하는주요소

69 792 내과전공의를위한진료지침 3) 연령, performance, 다른질환유무, 기타정신과적및사회경제적인요소 3. 항암화학요법의목표 일단항암화학요법을선택하면치료의목적을분명히하여야한다. 즉, 치료하려는암이항암화학요법으로써완치 (cure) 의가능성이있는가, 완치는되지않더라도증세의완화 (palliation) 나생명의연장 (life extension) 을이룰가능성이있는가, 아니면기존의치료로는효과를기대할수없기때문에실험적인치료 (experimental treatment) 로서의가치가있는가를명확히하여야한다. 나이가젊고완치의가능성이있는암환자는매우적극적으로치료하여야한다. 완치의가능성이있는암환자일지라도노령이거나다른병을앓고있어서예상되는수명이길지않을경우에는적극적인치료를피하는것이현명할수도있다. 완치의가능성이없는암환자를너무적극적으로치료하는것은타당하지못하다. 항암효과를기대할수없는상황에서의항암화학요법은독성만을증가시킬뿐이다. 4. 치료후반응의평가 (evaluation) 반응의평가는치료방침결정에매우중요하다. 치료효과의평가에는직접종양의크기를계측하거나, 영상검사로써비교하거나, 종양표지자를측정하거나하는방법이있다. 치료에의반응에대한 WHO 기준과 RECIST (response evaluation criteria in solid tumors) 기준은표와같다. 표 5. 화학요법의반응기준 치료전계측대상 WHO 기준 1. 이차원적계측가능병변 ( 장축과수직축의곱 ) 2. 계측불가능 / 평가가능병변 ( 폐의림프관전이, 복부종괴등 ) 객관적반응 1. 계측가능병변 ( 장축과수직축의곱의합산 ) 완전관해 : 4주이상병변의완전소실부분관해 : 4주이상 50% 이상감소진행 : 25% 이상증가또는새로운병변의발생불변 : 부분관해및진행의기준미달이상감소 RECIST 기준 1. 일차원적계측가능병변 ( 장축, 고식적방법으로 20 mm 이상, spiral CT로 10 mm 이상 ) 2. 계측불가능병변 ( 기타병변 ) 평가가능병변은추천되지않음 1. 표적병변 ( 장축의합산, 장기당 5개까지, 전신 의 10 개까지 ) 완전관해 : 4 주이상표적병변의완 전소실부분관해 : 4 주이상치료전치의 30%

70 분과 793 표 5. 계속 WHO 기준 RECIST 기준 2. 측정불가능병변진행 : 치료전치의 20% 이상증가또완전관해 : 4주이상병변의완전소실는새로운병변의발생부분관해 : 4주이상추정치의 50% 불변 : 부분관해및진행의기준미달이상감소 2. 비표적병변진행 : 추정치의 25% 이상증가또완전관해 : 4주이상비표적병변이나 는새로운병변의발생불변 : 부분관해및진행의기준미달 반응의평가 1. 최적의반응평가는계측가능병변에서가능하다 2. 계측불가능한병변에서불변의평가는계측가능병변의완전관해율을 반응기간 낮춘다 3. 계측불가능한병변에서불변의평가는계측가능병변의부분관해율을 낮추지않는다 종양표지자의완전소실비진행 : 비표적병변이나종양표지자의불변지속진행 : 비표적병변의확실한증가또는새로운병변의발생 1. 최적의반응평가는측정가능병변 에서가능하다 2. 비표적병변에서비진행의평가는 표적병변의완전관해율을낮춘다 3. 비표적병변에서비진행의평가는표적병변의부분관해율을낮추지 않는다 1. 완전관해기간 : 완전관해에도달 1. 완전관해기간 : 완전관해에도달한한시기부터진행의발견시기까지시기부터재발이발견된시기까지 2. 반응기간 : 치료의시작부터진행 2. 반응기간 : 완전관해또는부분관의발견시기까지해가온시기 ( 어느것이든먼저온 3. 부분관해일경우부분관해기간은시기 ) 부터진행의발견시기까지반응기간과일치한다 3. 불변 : 치료의시작부터진행의발견시기까지 5. 항암화학요법에서의고려사항 1) 최대한의암세포파괴의효과를얻기위해서는 growth fraction이높은시기즉암세포가적은시기에치료를시작하여야한다. 2) 항암제의암세포살상은 first order kinetics를따른다. 3) 암을치유하려면모든암세포를살상하여야하는데, 이를위해서는치료대상의암에가장잘듣는항암제를선택해야하며, 한가지약제를투여하기보다는작용기전과독성이상이한두가지이상의약제를세포주기의어느 phase에작용하는가를고려하여사용하여야한다. 4) 일단항암제가선택되면가능한용량강도 (dose intensity : 용량 / 단위시간 ) 를고려하여가능한한도내의높은용량을짧은시간내에투여하

71 794 내과전공의를위한진료지침 는것이보다효과적이며또한내성의발현을줄일수있다. 6. Goldie-Coldman 가설 암의약제에대한내성도암의분열횟수에비례하여저절로생긴다는가설이다. 암의개수가 1 천개에서 1 백만개에이르면약제에의내성을획득하기때문에이미임상적으로종괴가발견되는암의개수인 10 억개단계의훨씬이전에이미약물에내성을획득한다. 실제적으로처음에반응을잘하는종양이나중에는반응을하지않는경우가많으며이는항암화학요법이거듭됨에따라내성이있는암의 clone 만살아남기때문이다. 이를극복하기위해적게는 2 가지많게는 5 가지의약물을동시에투여하는복합화학요법 (combination chemotherapy), 두가지의교차내성이없는복합화학요법을번갈아투여하는 alternating chemotherapy, 8-12 가지의약을 1 주와 2 주에짧은간격으로투여하는 hybrid combination, 고용량항암화학요법 (high dose chemotherapy) 후의자가골수이식등이시도되고있다. 7. 복합화학요법에서고려하여야할사항 치료의목표가증상완화이면독성이적은단일항암제를사용할수있다. 그러나치료의목적이완치이거나생명의연장이라면복합화학요법을사용하는것이원칙이다. 1) 단일약제로써가능한부분관해보다는완전관해를이룰수있는약제들을선택한다. 2) 독성이다른약제를선택하여독성이중복되지않도록한다. 3) 최적의용량과투여방식을택한다. 4) 규칙적인간격으로정상세포가회복되자마자반복투여하여약물투여사이의시간적간격을가능한짧게한다. 항암제독성 1. Antimetabolites 1) Folate antagonists 가 ) Methotrexate (MTX, Amethopterine) (1) 용량제한독성 : 골수억제, 구내염, 신기능이상 ( 탈수, 과거신

72 분과 795 기능이상이있었던환자 ) (2) 고용량투여시 : 오심, 구토, 신세뇨관괴사, 대뇌피질형실명 (3) 과거방사선조사부위 : 피부발적, 폐섬유화, 척수염 (4) 장기간투여하는경우 : 간경화 ( 잠재성, 가역적인간기능장애가단기간헐요법에의해발생 ), 소아골다공증발생. (5) 예방 : 조혈모세포와위장관세포에대한세포독성예방을위해 1 mg methotrexate 당 1 mg leucovorin 을투여 2) Pyrimidine analogs 가 ) Fluorouracil (5-FU) (1) Dehydropyrimidine dehydrogeanse 가유전적으로결핍된환자에서심각한독성이발생한다. (2) 용량제한독성 : 골수기능억제 ( 주사속도가빠를수록흔히발생 ), 점막염, 설사 (5 일동안지속주사의경우보다흔하게발생하며, 고용량 leucovorin 과병용할경우심한설사가발생할수있다 ) 나 ) Cytarabine (Ara-C) (1) 용량제한독성 : 골수억제 ( 투여후 5-7 일에최저, 2-3 주내에회복 ) (2) 고용량투여시 : 점막염, 신경독성, 결막염다 ) Gemcitabine (Gemzar) (1) 용량제한독성 : 골수억제 (2) 부작용 : 부종 / 말초부종, 감기증상과같은발열 ( flu 증후군 ), 단백뇨 ( 뿌연소변색깔 ), 피부발진, 오심, 구토, 간효소치상승. 기관지수축, 심혈관계부작용, 드물게탈모, 변비또는설사, 구내염발생 3) Purine analogs 가 ) 6-thiopurines (1) 용량제한독성 : 골수억제, 간독성 (2) 부작용 : 가역적답즙울체, 드물게구내염, 피부염, 발열, 혈뇨, 간세포괴사, Budd-Chiari-like syndrome, 간기능이상또는간독성유발약물, allopurinol 과같이투여할경우감량필요나 ) Fludarabine (2-fluoroadenine arabinoside; Fludara) (1) 용량제한독성 : 골수억제, 오심과구토 (2) 부작용 : 때때로탈모, 종양용해증후군을유발할수있다. 드

73 796 내과전공의를위한진료지침 물게구내염, 설사, 피부염, 신경독성, 흉통이나타난다. 다 ) Hydroxyurea (Hydrea) (1) 용량제한독성 : 골수억제, 치료를중단하면신속하게회복 (2) 부작용 : 거대아세포증 (megaloblastosis), 오심, 구토, 피부발진, 안면홍반, 색소침착이발생하며, 만성백혈병환자에서초치료때세포파괴가신속하게일어나면서이차적으로뇨독증이나요산신증이발생할수있다. 간기능이상, radiation-recall 현상및드물게탈모, 점막염, 설사, 변비, 신경학적합병증, 폐부종, flu-like 증후군등이발생할수있다. 2. Alkylating agents 1) Nitrogen mustards 가 ) Mechlorethamine (NH2, Mustargen) (1) 용량제한독성 : 골수억제 (2) 부작용 : 투여 1시간부터심한오심과구토가시작되며일혈 (extravasation) 이되면피부괴사및혈관의색조변화를일으킨다. 때때로탈모, 불임, 설사, 혈관염이나타나며, 드물게신경독성, 혈관부종, 이차암이발생한다. 나 ) Cyclophosphamide (Cytoxan) (1) 용량제한독성 : 골수억제 (2) 부작용 : 백혈구감소는투여후 8-14일에발생한다. 혈소판감소와빈혈은투여후 7일에시작하여 10-14일에최저가되며 21일이지나면회복된다. 독성을가진대사체는출혈성방광염 (7-20%) 을일으키며충분량의수액을공급하여소변량을증가시킴으로써예방이가능하다. 고용량을투여할경우 ( 예. 조혈모세포이식 ) 심각한상태를야기할수있다. 장기간경구투여때는방광염증상이없이방광점막의 telangiectasia와섬유화를일으킬수있다. 탈모 (40-60%) 는치료시작 3-4주부터나타난다. 구내염, 설사, 생식기능장애 ( 무정자증, 무월경 ), 두통 ( 빨리나타나고짧은시간지속 ) 이빈번하게나타나고, 700 mg/m 2 이상또는투여 6-10시간후에오심과구토가나타난다. 때때로피부와손톱색소침착, 주사후비강냉감, 재채기, 발열, 현훈, 피부발진, 안면홍조, 간기능장애가나타난다. 다량의수액을투여할경우일시적인 SIADH (syndrome of

74 분과 797 inappropriate secretion of antidiuretic hormone) 현상이나타날수있다. 갑상선기능저하, 백내장, 황달, 심근괴사, 다량투여때는급성심근심외막염, 이차암 ( 급성백혈병, 방광암 ) 이발생할수있다. 다 ) Ifosfamide (Isophosphamide, Ifex) 골수억제 ( 호중구감소, %), 출혈성방광염 (40-50%) 이며, 흔히탈모 (75-100%), 오심, 구토 (58%) 를일으킨다. 신기능부전환자와안정제를투여할때신경독성이나타난다. 무기력, 어지러움, 혼돈, 운동실조, 혼수상태가초래될수있다. 때때로타액분비과다, 구내염, 설사, 변비, 담마진, 과색소증, 간기능이상, 정맥염, 발열, 저혈압, 고혈압, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 고용량투여때는신세뇨관산성증 (31%) 이발생할수있다. 출혈성방광염을예방하기위해하루 2-4 L 의수액과 Mesna (sodium 2-mercaptoethanesulfate) 를투여한다. 혈액학적, 신기능이상이있을경우감량한다. 라 ) Melphalan (L-sarcolysin, Alkeran) : 골수억제 (10%) 는축적되어회복이지연될수있다. 호중구및혈소판감소는투여후 7 일에시작되어 8-10 일에최저, 일에회복된다. 때때로식욕부진, 구내염, 오심, 구토, 불임을일으키며드물게탈모, 가려움, 발진, 과민반응, 이차암 ( 백혈병 ), 폐섬유화, 혈관염, 간효소상승, 백내장이발생한다. 2) Alkyl sulfonates 가 ) Busulfan (Myleran) (1) 용량제한독성 : 골수억제 (2) 부작용 : 중증범혈구감소증 ( 백혈구감소, 혈소판감소, 빈혈 ) 이특징이며투여 7-10 일에시작되어 일에최저가되며 28 일에회복된다. 위염, 오심, 구토, 설사, 저혈압, 섬망, 고요산혈증, 생식장애 ( 무월경, 난소부전, 무정자증, 고환위축 ) 가빈번하며, 피부색소과다침착, 탈모, 발진, 여성화유방, 백내장, 간기능이상 ( 때로는간정맥폐쇄질환 ) 이때때로발생한다. 폐섬유화 (busulfan lung), 후복강섬유화, 심내막섬유화, Addison s-like asthenia ( 부신부전의생화학적이상동반치않음 ), 발기부전, 출혈성방광염, 이차암등이드물게발생할수있다. 3) Nitrosoureas 가 ) Carmustine (BCNU, Bischloroethyl Nitrosourea) : 지용성으로혈류 - 뇌

75 798 내과전공의를위한진료지침 장벽 (BBB) 를쉽게통과하여혈중농도에비해뇌척수액농도가 50% 이상이므로중추신경계악성종양에효과적임. 지연성골수억제와심한혈소판감소 ( 시작 : 14 일, 최저 : 일회복 : 일 ) 가특징이다. 백혈구와혈소판최저치는각각치료시작 3-5 주와 4-6 주에나타나며 1-2 주간지속된다. 투여후 2-4 시간이내에발생하는오심과구토는 8-24 시간동안계속된다. 주사부위에자극감을유발하며, 빠른속도또는고농도로주사할경우저혈압이발생한다. 때때로 (1-10%) 구내염, 식도염, 설사, 간기능이상, 탈모, 안면홍조, 피부갈색변화, 고용량으로장기간투여할경우폐섬유화, 어지러움, 시신경염, 운동실조, 기질성뇌증후군, 신기능부전이나타날수있으며, 드물게이차암이발생한다. 나 ) Lomustine (CCNU) : 지용성으로혈류 - 뇌장벽 (BBB) 를쉽게통과하고, 혈중농도보다뇌척수액농도가 50% 이상. 오심, 구토는 60 mg 이하투여시중등도 (60-90%), 60 mg 이상투여시중증 (>90%) 으로발생하며 2-6 시간에발현되어 4-6 시간지속된다. 백혈구, 혈소판감소, 빈혈등골수억제는투여후 14 일에시작되어 4-5 주째최저에도달하며 6 주째회복된다. 1-10% 에서신경독성, 피부발진, 탈모, 위염, 설사, 빈혈, 신부전이발생한다. 다 ) Hexalen (Altretamine, Hexamethylmelamine) : 말초신경병증 (>10%), 오심, 구토 (30-60%), 빈혈, 혈소판감소, 백혈구감소, 때때로발작, 식욕부진, 설사위장관경련, alkaline phosphatase 증가가나타나며, 드물게원형탈모증, 간독성, 골수억제가관찰된다. MAO 저해제를병용할경우심각한기립성저혈압을유발하며, cimetidine 은약물의반감기와독성을증가시킨다. 4) Triazenes 가 ) Dacarbazine (dimethyl triazeno imidazol carboxamide, DTIC) : 용량제한독성은골수억제로투여후 7 일에시작되며최저는 일, 일에회복된다. 흔히, 주사부위통증, 식욕부진, 심한오심. 구토 (90% 가용량의존적이며투여후 12 시간까지지속 ), 빈혈, 백혈구감소, 혈소판감소가발생한다. 때때로안면홍조, 광과민반응, 두통, 탈모, 발진, 발열 ( 투여후 1 주일에발생하고 1-3 주지속 ), 피로, 근육통, 금속성맛을호소한다. 설사, 구내염, 간정맥혈전, 뇨독증, 아나필락시스, 대뇌기능이상, 마비감, 부비동염, 부종이동반될수있다. 1) 간. 신장기능이상 2) 백혈구및혈소판감소, 3) 감염증을

76 분과 799 합병증으로앓고있는환자 4) 수두환자의경우치명적인전신장해가일어날수있다. 3. Platinum antitumor compounds 1) Cisplatin (Platinol : Platinol-AQ) : 축적형신기능저하가수액처치를한경우와하지않은경우각각 5%, 25-45% 발생하며. Aminoglycoside 항생제, methotreaxate, amphotericin B 등을동시에투여할경우신독성 ( 이독성포함 ) 의위험도가증가한다. 말초감각신경병 (peripheral sensory neuropathy) 은 200 mg/m 2 투여하거나축적량이 400 mg/m 2 을초과할경우발생하며치료를중단하더라도증상이진행될수있고, 고유감각과진동감각 (proprioception and vibratory senses) 의소실, 반사저하, Lhermitte sign 이나타난다. 수개월에거쳐서서히회복되지만추가로투여할경우증상이악화된다. 이독성으로이명, 고주파수영역의청력소실이 5% 에서발생한다. 축적량이많거나 100 mg/m 2 이상을빠른속도로주사할경우발생한다. 심각한오심또는구토가거의모든환자에서관찰되며적절한항구토제처치가없을경우 24 시간이상지속된다. 저칼륨혈증 (hypokalemia), 저마그네슘혈증 (hypomagnesemia) 과경미한골수억제가발생하며때때로탈모, 미각소실, 간기능이상, SIADH, 저인혈증 (hypophosphatemia), 근육통, 열, 드물게, 색인지변화와가역적인국소뇌병증 (focal encephalopathy) 으로대뇌피질시력소실, Raynaud 현상, 서맥, 전도이상, 심부전, 아나필락시스, 경련등이보고되어있다. 2) Carboplatin (Paraplatin; Paraplatin-AQ) : 용량제한독성은골수억제, 특히, 혈소판감소와축적형적혈구조혈기능억제이다. 흔히, 오심과구토 (cisplatin 보다다소경함 ), 주사부위통증, 때때로, 간기능이상, 요독증, 드물게는탈모, 발진, flu-like 증상, 혈뇨, 아밀라제증가, 말초신경병 (65 세이상에서빈번 ), 청력소실, 시신경염이발생한다. 4. Microtubule-targeting natural products 1) Vinca alkaloids 가 ) Vinblastine (VBL) : 용량제한독성은백혈구감소이며, 턱, 인두, 등, 사지에근육통이발생하며, 일혈이되면주위조직괴사가발생한다. 때때로혈소판감소, 빈혈이나타난다. 드물게오심, 구토, 설사, 점막염, 복통, 급성간질성폐렴, 허혈성심독성이나타날수있다.

77 800 내과전공의를위한진료지침 혈청빌리루빈이 3 mg/dl 이상인경우 50% 의감량이필요하다. 나 ) Vincristine (VCR) : 용량 - 의존형말초신경병변이발생한다. 수개월에걸쳐서서히회복되며, 턱, 목, 대퇴부통증이주사후수시간내에발생하여수일내사라진다. 용량제한독성은심각한감각이상, 운동실조, foot drop(slapping gait), 근위축, 뇌신경마비, 마비성장폐색, 변비, 복통, 시신경위축, 대뇌피질실명, 간질, 발작등이있다. 흔히일혈시조직괴사, 탈모현상이나타나고, 경미한백혈구감소, SIADH 가발생한다. 드물게오심, 구토, 췌장염, 발열이관찰된다. 다 ) Vinorelbine (VRL, Navelbine) : 용량제한독성은골수억제, 때때로흉통, 말초신경병변 ( 경증 - 중증 ), 폐섬유화, 구내염이발생한다. 드물게출혈성방광염, 피부발진, 식욕부진, 변비가관찰된다. 2) Taxanes 가 ) Paclitaxel (Taxol) : 용량제한독성은호중구감소이며, 특히, 과거항암치료를오래받은환자또는 paclitaxel 투여전에 cisplatin 을투여받은환자에서빈번하다. 과민반응 (3%) 은피부홍조, 저혈압, 기관지수축, 담마진, 발한, 혈관부종등이치료시작 20 분이내에, 90% 가 1, 2 차투여에서발생한다. 말초신경병은특히고용량투여 (170 mg/m 2 이상 ) 또는말초신경병을동반하는환자에서빈번하며심하다. 병변의분포는 stocking-glove 형태이며, 지각신경이상, 고유지각소실이발생한다. 흔히, 탈모 ( 치료 3 주내에빨리진행 ), 혈소판감소, 일시적인관절통, 치료 3 일내에근육통 ( 통증완화를위해마약진통제, 비스테로이드소염제, 스테로이드투여 ), 일시적인서맥이발생한다. 때때로, 오심, 구토입맛변화, 점막염, 설사, 심방 - 심실전도이상, 심실성빈맥, 협심증, 일혈시조직괴사가발생하고드물지만마비성장폐색, 전신무력, 발작, 심근경색이발생할수있다. 나 ) Docetaxel (Taxotere) : 용량제한독성은빈혈과호중구감소. 수분저류는대개하지에서시작되어전신으로진행된다. 흉수, 심낭삼출, 복수 ( 예방적으로스테로이드를투여하면발생빈도와정도를완화시킴 ) 는심장, 간, 신기능장애보다는모세혈관투과증가에의한이차적인현상이며약물치료를중지하면회복된다. 과민반응은 2 차치료에서주사시작수분후에가장잘발생하며만약증상이심할경우주사를즉각중지하고적극적인치료를실시해야한다.

78 분과 801 말초신경병이심각할경우보행장애를초래할수있으며축적량이 600 mg/m 2 이상에서발생한다. 흔히, 경한피부반응, 설사, 구내염이발생하며, 때때로관절통, 근육통, 두통, 주사부위반응, 손톱과발톱변화, 구토가관찰된다. 드물게협심증, 부정맥, 심부전, 고혈압등의심혈관반응이관찰된다. 5. Anthracyclines and DNA intercalators 세포주기-비특이적이며, 특히서서히성장하며성장분획이낮은암에유용하다. 1) Anthracyclines 가 ) Daunorubicin 용량제한독성은 1) 골수억제, 특히백혈구감소 2) 식도염또는구내염, 3) 심독성이다. 심독성은울혈성심부전형태 ( 불규칙한심장박동, 호흡곤란, 하지부종 ) 로나타나며, 550 mg/m 2 의축적용량이투여된성인, 종격동부위에방사선치료를받은경우, 고령, 심장질환의과거력이있는환자에서잘발생한다. 치료시작 1-6 개월사이에나타나며갑자기발생할수있지만심전도에서발견되지않을수있다. 비가역적이고치명적이지만, 초기발견할경우치료에반응한다. 흔히, 고뇨산혈증또는요산신병증 ( 급성백혈병환자의초치료때흔하게발생하며, 빠른세포파괴에의해혈중요산이상승하여관절통, 배부통증을유발 ), 오심과구토, 탈모, 붉은소변색 (48시간내에사라짐 ) 이발생한다. 때때로알레르기반응 ( 피부발진, 가려움 ), 심독성 ( 심외막염, 심근염 ) 이발생한다. 드물게과거방사선치료를받은부위에서피부가검게또는빨갛게변하고설사가발생할수있다. 나 ) Doxorubicin (Adriamycin) 용량제한독성은 1) 골수억제, 특히백혈구감소이며약물투여후 10-15일에최저가된다. 2) 심독성은울혈성심부전의형태로발생하며, 550 mg/m 2 이상의축적용량이투여된성인, 종격동부위에방사선치료를받은경우, 고령, 심장질환의과거력이있는환자에서잘발생한다. 치료시작 1-6개월사이에나타나며심전도에서 QRS파의감소, 심박출분획감소등이동반된다. 비가역적이며치명적이지만, 초기발견할경우치료에반응한다. 축적량이 300 mg/m 2 초과할경우심장동위원소스캔으로좌심실박출분획 (left ventricular ejection fraction, LVEF) 을관찰하는것이중요하

79 802 내과전공의를위한진료지침 다. 울혈성심부전, 심전도변화, LVEF 50% 미만일경우약물투여를중지해야한다. 탈모는거의 100% 나타나지만분할투여할경우그정도를줄일수있다. 오심과구토, 구내염이빈번하게발생한다. 일혈이되면심한피부궤양과괴사를일으킨다. 과거방사선치료를받은부위피부가검게또는발갛게변한다 (radiation recall reaction). 설사, 손톱, 피부주름사이에색소침착, 안면홍조, 결막염, 붉은소변이발생한다. 다 ) Idarubicin/Epirubicin : doxorubicin 과유사하지만심독성발생가능성을다소줄인항암제이다. 3) Anthracenedione 가 ) Mitoxantrone (Novantrone) : Anthracyclines 과비교하여심독성, 오심, 구토, 일혈에의한부작용의정도가경하다. 용량제한독성은골수억제이다. 경한오심과구토, 점막염, 탈모가발생할수있다. 소변, 공막, 손톱, 주사부위정맥이푸른색깔로변하며 48 시간까지지속되며때때로, 심독성, 가려움, 간기능이상, 알레르기반응등이관찰된다. 드물게는황달, 발작, 폐독성이보고된다. 4) Actinomycin D (dactinomycin) : 용량제한독성은골수억제이다. 오심, 구토, 탈모, 여드름, 발진, 색소침착, 피부각질탈락, radiation-recall 반응. 일혈이되면심각한피부괴사를유발할수있다. 때때로, 구내염, 구각염, 설염, 항문염, 설사, 비타민 K 길항반응이나타나며, 드물게아나필락시스, 복수를동반한간독성, 간비대, 간염, 간기능이상, 고요산혈증, 저칼슘혈증, 무기력이관찰된다. 6. Non-intercalating topoisomerase-targeting drugs 1) Epipodophyllotoxins 가 ) Etoposide (VP-16) : 용량제한독성은호중구감소이며경구투여시오심, 구토가흔하며, 탈모, 급속주사를할경우저혈압이발생할수있다. 자가조혈모세포이식을위한고용량항암치료에서상용량의 3-5배용량으로투여된다. 때때로빈혈, 혈소판감소, 주사부위통증, 정맥염, 간기능이상, 말초신경병이발생한다. 드물게구내염, 연하장애, 설사, 변비, 이하선염, 발진, radiation-recall reaction, 피부색소침착, 아나필락시스, 졸음, 어지러움, 일시적인대뇌피질실명이발생할수있다. 나 ) Teniposide (VM-26) : 용량제한독성은호중구감소이다. 혈소판감소

80 분과 803 가흔하며급속주사할경우저혈압이발생한다. 때때로오심, 구토, 탈모, 간기능이상, 정맥염이발생한다. 드물게설사, 구내염, 아나필락시스, 뇨독증, 발열, 감각이상, 발작이발생할수있다. 2) Camptothecan analogs 가 ) Topotecan (Hycamtin) : 용량제한독성은골수억제이고, 흔히오심, 구토, 식욕부진, 변비또는설사, 근무력, 감각이상등신경학적이상이나타나며, 드물게아나필락시스를동반한알레르기반응이보고된다. 나 ) Irinotecan (Camptosar, CPT-11) : 용량제한독성은골수억제및복통을동반하는설사와발한 ( 주사후 24 시간내에발생하는설사는콜린신경계에의해일어나며, 24 시간이후에발생하는설사는증상이심각하며계속진행하여치명적인탈수와대장점막의궤양과출혈을동반 ) 이다. 흔히, 호흡곤란, 오심, 구토, 전신무력감, 변비가발생한다. 때때로복부팽만감, 두통, 소화불량, 콧물, 피부발진, 안면홍조가발생할수있다. 7. Natural products; Antibiotics and Enzyme 1) Antibiotics 가 ) Bleomycin (Blenoxane) : 용량제한독성은 1) 발열과오한, 2) 폐독성이다. 발열, 오한 (20-60%) 은주사후 3-6시간에발생하며 4-12시간지속된다. 약 1% 에서 idiosyncratic reaction ( 혼돈, 기절, 발열, 오한 ) 이발생하며적절한치료가이루어지지않으면발한, 탈수, 저혈압, 신부전, 허탈에빠질수있다. 대개 25U/m 2 이상투여할때발생하며, 즉시또는수시간후지연형으로나타난다. 폐독성 (10-40%) 은치료시작 4-10주에발생하며비가역적, 치명적일수있다. 나이와투여량과관련이있어 70세또는 400U 이상투여한경우보다빈번하다. 방사선에대해정상조직과종양조직의감수성을높이므로다른항암제나흉부방사선조사를받은환자에서는저용량투여후에도발생할수있다. 폐독성의최초징후는확산능감소와청명한수포음청취이며, 가슴 X-선사진에서주로하부폐에서비특이적인 patchy 음영의폐렴형태로나타난다. 폐기능검사에서 total lung volume, vital capacity의감소. 치료후 2-4주에피부독성 (25-50%) 이발생하며신전부위피부에색소침착 ( 팔목, 손목관절 ), 손톱의경화, 압통또는소실, 손바닥과손톱의각질화, 공피

81 804 내과전공의를위한진료지침 증 - 유사반응, 피부압통, 가려움, 담마진, 피부발적, 각질탈락, 탈모가나타난다. 축적량과관련이있으며대개 U 투여후발생한다. 주사후 10 초가지나면서 rancid smell 이느껴지며식욕부진을유발한다. 때때로, 오심, 구토, 경한골수억제, Raynaud 현상, 정맥염, 주사부위통증이관찰된다. 나 ) Mitomycin C (Mutamycin) : 용량제한독성은축적골수억제이며, 그정도가심하며상당기간지속 ( 혈소판감소와출혈, 자반, 혈변, 혈뇨, 피부반점 ) 된다. 치료시작후 8 주까지나타날수있으며치료를중단한후 10 주내에혈구수가회복되지만약 25% 는정상적인회복이불가능하다. 골수억제의정도는다양하며 mitomycin 의투여량의결정인자가된다. 흔히, 경한오심, 구토, 식욕부진. 일혈시피부괴사를일으키는약물 ( 피부발적과궤양은주사후수주 - 수개월사이에나타나며주사부위로부터먼곳에서도발생 ) 이다. 때때로, 탈모, 구내염, 피부발진, 광감수성, 주사부위통증, 정맥염, 용혈성뇨독증 - 유사증후군 (hemolytic uremia-like syndrome; 혈뇨, 소변량감소, 호흡곤란, 하지, 발부종 ) 이발생한다. 드물게, vinorelbine 과병용할경우급성간질성폐렴 ( 기침, 호흡곤란이수차례치료후나타나며, 심한경우치명적인결과초래 ), 신독성 ( 혈뇨, 뇨량감소, 호흡곤란 ) 이보고되고있다. 2) Enzyme 가 ) L-Asparaginase (Elspar; Kidrolase) : 용량제한독성은알레르기반응이다 ( 여러차례투여후잘발생하며, 투여후 1 시간내에발생한다 ). 흔히, 25-50% 에서신경증상이나타나는데, 기면, 졸음, 혼돈이투여한지수일내에발생하며투여종료후회복되므로치료중단의원인이되는경우는드물다. 출혈성, 혈전성뇌병변이나타날수있으며이는응고와섬유소용해의불균형에의해일어난다. 오심, 구토, 식욕부진이 60%, 간기능이상 50%, 췌장염 10% 이며, 뇨독증 (65%), 고혈당, 섬유소원과 antithrombin III 의감소에따른혈액응고장애가일어날수있다. 드물게골수억제, 설사, 심각한신부전, 고열이관찰된다. 8. 호르몬제제 1) 항에스트로겐제재가 ) Tamoxifen (Nolvadex) : 흔히, 혈소판감소 ( 경하며일시적 ), 안면홍조,

82 분과 805 월경변화, 자궁출혈, 혈청콜레스테롤감소 (low-density cholesterol) 때때로, 망막병변, 또는각막병변 (5% : 가역적 ), 백내장, 백혈구감소, 빈혈, 오심, 구토, 탈모, 발진, 혈관염, 혈전색전증, 치료첫달에발생하는 tamoxifen flare 가발생한다. 병변내혹은주변의현저한발적이나새로운병변의발생과연관될수도있다. 일시적인국소병변 flare 는 1-2 주내소실된다. 간기능이상, 의식변화가일어날수있고장기간사용할경우자궁내막암발생확률이증가한다. 나 ) Estrogens (conjugated estrogens; diethylstillbestrol; esterified estrogens; estradiol; estrone; estropipate; ethinyl estradiol) : 오심, 여성화, 자궁출혈, 유방암에서 hypercalcemic flare, 임신기간동안복용한경우자손에서질암이발생할수있다. 통증을동반한여성형유방. 혈전색전증 (3 mg/day 이상복용한경우 ), 간기능이상, 담즙정체성황달 ( 드물게발생 ), chloroma, 시신경염, 망막혈전, 발진, 가려움, 수분저류, 고혈압, 두통, 어지러움, 고중성지방혈증 (hypertriglyceridemia) 등이발생할수있고전립선암환자에서심혈관 / 뇌혈관질환으로인한사망이증가한다. 다 ) Aromatase 저해제 (anastrozole, Arimidex; letrozole, Femara) : 의학적으로주의를필요로하는경우는흉통, 호흡곤란, 하지와발부종, 고혈압, 우울, 드물게혈전색전, 질출혈등이다. 지속적으로사용할경우의학적주의가필요한경우는오심 (>10%), 식욕부진, 관절통, 무력감, 변비, 기침, 설사, 어지러움, 두통, 안면홍조, 발한증가, 근육통, 피부발진, 가려움, 졸리움, 위통증, 피로, 구토, 체중증가, 드물게탈모 (10% 미만 ) 등이있다. 라 ) Gonadotropin-releasing hormone analogue (1) Leuprolide (Leupron) : 흔히, 안면홍조, 성욕감퇴, 남성은발기부전, 여성형유방 ; 여성은무월경, 자궁출혈이발생한다. 때때로고콜레스테롤혈증 (Hypercholesterolemia), 투약부위의국소불편감, 드물게위장관통증, 고혈압, 요독증, 두통, 우울등이발생할수있다. 2) 항안드로겐제제 (Antiandrogens) 가 ) Bicalutamide; flutamide; nilutamide : Bicalutamide 와 flutamide 는 antiandrogen LHRH analogue 와함께사용하는동안약간의부작용이발생할수있다. Nilutamide 는가격이저렴하나야맹 (night blindness) 과폐독성때문에사용이제한된다. 흔히, 여성형유방, 때때로유즙분비, 발기부전, 근육통, 오심, 구토, 드물게, 골수억제, methemo-

83 806 내과전공의를위한진료지침 globinemia, 설사, 간기능이상이발생할수있다. 3) 기타호르몬치료가 ) Progestins (hydroxyprogesterone, levonorgestrel, medroxyprogesterone, megestrol, norethindrone, norgestrel, progesterone) : 의학적주의를요하는경우는무월경, 갑작스런월경, 월경량과다, 고혈당, 다소드물게유즙분비, 우울, 피부발진, 드물게부신기능억제, 저혈압, Cushing 증후군, 혈전색전증. 혈전형성등이있다. 장기간복용할경우의학적주의를요하는경우는복통, 어지러움, 졸리움, 발목, 다리부종, 두통, 신경질적인성격, 난소낭종, 감염부위의발적, 국소통증, 여드름, 유방통증, 안면홍조, 불면, melasma ( 노출된피부에생긴 brown spot 으로치료가끝난후지속 ), 오심등이있다. 나 ) Octreotide (Sandostatin) : 복통, 구토, 묽은변, 주사부위통증, 탈모, 발진, 다한증, 때때로, 저혈당, 고혈압, 저혈압, 혈관염, 심근허혈또는심부전, 지방흡수장애, 간기능이상, 시각장애, 콧물, 구강건조, 인후불쾌감, 전립선염, 발열, 오한, 드물게위장출혈, 담도결석, 간염이발생할수있다. 암성통증관리 1. 서론암환자의절반이상은암이치유되지않고, 심한고통을겪으면서사망한다. 특히, 임종에이르는마지막 2-3개월은대부분심각한고통을겪고있다. 따라서암환자들의고통을들어주기위해서는적절한통증조절이필요하다. 암성통증은경구약물요법등 ( 주사제를사용하지않아도 ) 으로대부분조절이가능하다. 그러나일부의환자는주사제가필요하며, 약물로잘조절이되지않는환자에서는경막외강진통, 신경블록등이고려될수있다.

84 분과 807 신경블록 (1-5%) 진통보조제물리적치료심리적치료방사선치료 경막외강진통 (2-6%) 주사제 (5-20%) 진통제 ( 경구, 경피적, 좌약등 ) 로조절 (75-85%) 그림 1. 암성통증조절의단계적접근 암성통증관리의장애요인들 1) 의료인의문제가 ) 통증조절에대한지식의부족나 ) 환자의통증호소를제대로평가하지않고있다다 ) 법적규제에대한우려로취급을기피라 ) 환자가중독되지않을까우려마 ) 마약성진통제의부작용에대한우려 2) 환자측면의문제점가 ) 통증을다른사람에게호소하는것을기피나 ) 진통제의투약을기피다 ) 마약성진통제를먹으면중독이되지않을까우려라 ) 진통제의부작용에대한우려 3) 제도의문제점가 ) 암성통증조절의중요성에대한인식부족나 ) 건강보험에서의비용지불의기피 ( 삭감 ) 다 ) 마약성진통제취급에대한지나친규제 2. 통증평가 1) 암환자에게서통증은제5의활력증후이며심한통증은응급상황으로적절한통증관리를제공해야한다. 2) 가정을포함한모든환경에서효과적인통증관리가이루어지도록, 의사는환자와가족에게가정에서도평가도구를사용하도록교육해야

85 808 내과전공의를위한진료지침 한다. 3) 초기통증평가항목가 ) 통증병력 (1) 통증의위치, 연관통, 방사통여부 (2) 통증의성격 : 신경병증통증을구분해낼수있어야한다. (3) 통증에영향을미치는요인 : 악화요인과완화요인확인 (4) 통증강도 : 숫자통증등급 ( 아래그림 ) 을활용 (5) 통증의시작및시간적양상 : 통증시작시기및지속시간을조사나 ) 진찰과검사통증의원인을결정하고적절한치료를시작하기위해서는자세한병력과주의깊은신체검진이반드시필요하다. 또한통증의강도나양상이변하거나새로운통증이발생된경우는검사를시행하고치료계획을수정해야한다. 3. 숫자통증등급 (Numeric Rating Scale, NRS) 직선을 0 에서부터 10 까지 11 단계로나누어환자가자신의통증정도를숫자로표현하도록한다. 이는신뢰성과타당성이검증되어있으며외래에서나전화로도통증을평가할수있다는장점이있음. NRS 1-10 점까지의통증을경도 (1-4), 중등도 (5-6), 중증 (7-10) 으로구분하여, WHO 삼단계진통제사다리에서적절한진통제를선택하는지표로사용함 통증없음상상할수없을정도로심한통증 Used with permission from The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center 4. 약물요법 1) 사용원칙가 ) 약물을이용한통증조절의가장중요한원칙은환자개개인에적합한약물의종류, 용량및투여방법을선택하는것이다. 나 ) 환자에게가장간편한투여방법, 용량및투여스케줄을선택하여야한다. 경구투여를우선적으로고려하여야하며, 구역및구

86 분과 809 토가있어경구투여가곤란한경우에는좌약및경피적패치를사용한다. 다 ) WHO 삼단계진통제사다리 ( 그림 2) 에따라진통제를선택혹은추가한다. 경한통증에는비마약성진통제를우선처방하고, 통증이계속될때는약한마약성진통제를추가하며, 다음으로모르핀등과같은강한마약성진통제를통증이사라질때까지투여한다. 통증의종류에따라통증정도와상관없이진통보조제를병용하여진통효과를증대시키도록한다. 라 ) 진통제는일정한간격으로규칙적으로투여하여, 혈중농도를항상일정하게유지하면암성통증의재발을예방할수있다. 그리고급작스럽게발생하는돌발성통증 (breakthrough pain) 에대비해서속효성진통제를미리처방하여환자가사용할수있도록한다. 마 ) 진통제투여후통증조절이잘되고있는지자주관찰하여효과를평가하고, 통증조절이부족하면진통제처방을변경해야한다. 그림 2. WHO 삼단계진통제사다리 5. 비마약성진통제 1) 비마약성진통제는크게 acetaminophen과비스테로이드소염제 ( 이하 NAIDs) 로구분된다 ( 표 1). 2) 부작용및환자상태를고려하여사용할약제를결정한다 ( 표 1). 3) 진통효과를확인해가며, 결정된약제를최대투여량까지증량한다.

87 810 내과전공의를위한진료지침 4) 여러종류의 NAIDs 를병용하는것은진통효과는늘지않고, 부작용만증가하므로피해야한다. 5) 비마약성진통제중 NSAIDs 는다양한부작용이있으므로사용중에는부작용에대하여주의깊게관찰하여야한다. 6) 소염작용에의해발열등감염의징후가가려질수있으므로감염의가능성이있는경우환자상태의변화를주시해야한다. 7) 약물의상호작용을고려하여야한다. Warfarin, methotrexate, digoxin, lithium, 경구혈당강하제, aminoglycoside 항생제등을복용하는환자에서이러한약물의혈중농도가증가할수있다. 표 1. 환자상태에따른비마약성진통제의선택 환자의상태혈소판감소증또는출혈경향이있는경우 위궤양, 위출혈등소화관장애가우려되는경우 간기능장애의우려가있는경우 신장장애가있는경우 천식및과민증이있는경우 뼈전이에의한통증, 염증을동반하는통증, 피부전이통증관절통이있는경우설사가있는경우 두통이있거나뇌전이가의심되는경우 권장약제 acetaminophen A. acetaminophen B. 필요한경우 NSAIDs 와위점막보호를위한 proton pump inhibitor, H2 차단제, misoprostol 등을같이사용 COX-2 선택억제제 C. acetaminophen 보다는 NSAIDs 고려 D. (acetaminophen 은장기간사용시간기능장애를유발함 ). acetaminophen, sulindac E. acetaminophen 고려 aspirin은천식에서금기 F. NSAIDs G. Acetaminophen은소염작용이없어효과가덜하다 metenamic acid 사용을피함 H. indomethacid 사용을피함

88 분과 811 표 2. 국내에서사용가능한비마약성진통제의종류와투여량 계열 성분명 투여간격 시작용량 (mg/ 일 ) 최대용량국내제형용량 (mg/ (mg) 일 ) 비고 p-aminophenol acetaminophen q4-6h , 300, 500, 650 소염작용이없고, derivative ( 어린이 80 mg내외 ) 혈소판기능억제가없음 Salicylates Aspirin q4-6h , 500, 900 완화의료목적으로는거의사용하지않음 propionic acids ibuprofen q4-8h , 200, 400, 600 비교적적은부작용 naproxen q12h , 275, 500, 750 fenoprofen q4-6h , 300, 600 ketoprofen q6-12h , 50 flurbiprofen q8-12h , 50 고용량에서의안전성에대한경험이적음. oxaprozin q12-24h 하루한번투여가능 acetic acids indomethacin q8-12h propionic acids계통보다소화기및중추신경계부작용이많음 sulindac q , 200 신장장애가적음 diclofenac q8-12h , 50, 100 ketorolac q4-6h 장기사용금지 tromethamine(po) 100, 200, 400 etodolac q6-12h ( 서방정, q24h) oxicams piroxicam q24h , 20 3주이상사용시위궤양의위험현저히증가 naphthylalkanones fanamates selective COX-2 inhibitors nabumetone q24h 소화기부작용이비교적 적음 mefenamic acid mefenamic acid q6h 500x1 이후 250 q6h , 500 설사유발장기사용금지 q6-8h , 100 celecoxib q12-24h 소화기부작용이현저히적고, 혈소판억제작용이없음. 신장부작용감소는증명되지않음

89 812 내과전공의를위한진료지침 6. 마약성진통제 1) 마약성진통제를장기간사용하게되면내성 (tolerance) 과신체적의존성 (physical dependence) 이올수있다. 그러나내성이나신체적의존성을마약중독 (addiction) 과혼돈해서는안되며, 통증이있는환자에서마약중독은아주드물다. 2) 마약성진통제는천정효과 (ceiling effect) 가없기때문에통증조절을위해서용량의제한없이증량할수있으며, 용량의증량이마약중독을의미하지않는다. 3) 작동제를사용하고있는환자는 pentazocine, nalbuphine 같은혼합형작동-길항제를같이사용해서는안된다. 왜냐하면혼합형작동-길항제가길항제로작용하여금단증상을초래하고통증을악화시키게된다. 4) Meperidine(Demerol R ) 은암성통증같은만성통증에는사용하지않는다. 반복적인사용으로대사산물에의한중추신경계부작용을초래하게된다. 5) 경구투여가간편하기때문에가장많이사용된다. 주사제는피하지속주입이많이사용되며, 근육주사는환자에게통증을유발하고흡수가불확실하기때문에사용하지않는것이좋다. 6) 마약성진통제에의한부작용은환자개인간에차이가많기때문에항상자세히관찰하여야하며, 피할수없는부작용에대해서는예방적으로치료하여야한다.

90 분과 813 통증 7-10* 통증 5-6 통증 1-4 속효성아편양제제로빠른용량적정 속효성아편양제제로용량적정 비마약성진통제로통증조절시작 24 시간내통증재평가 시간내통증재평가 시간내통증재평가 통증 7-10 통증 5-6 통증 1-4 용량적정이잘되었는지검토하여본다. 통증의원인을재진단한다. 신경병증성통증혹은뼈통증과같은특별통증상황을고려한다. 마취과적, 신경외과적통증조절을고려한다. 용량적정을계속한다. 신경병증성통증혹은뼈통증과같은특별통증상황을고려한다. 마취과적, 신경외과적통증조절을고려한다. 지속형제제로바꾸고돌발성통증에대비하여속효성제제를추가처방한다. 24 시간내통증재평가 시간내통증재평가 그림 3. 통증조절 가 ) 투여방법및제제변경에따른투여량의조절 (1) 동등진통용량표 (equianalgesic dose table)( 표 1) 를사용한다. (2) 새약제의초회용량은불완전한교차내성 (incomplete cross-t olerance) 을고려하여동등진통용량의 50-75% 를투여한다. (3) 전에사용하던진통제로통증조절이불충분하였던경우에는새약제의초회용량은동등진통용량의 % 를투여한다.

91 814 내과전공의를위한진료지침 표 3. Equianalgesic doses of opioid analgesics Drug Dose(mg) equianalgesic to 10 mg IM/ morphine IM/SC PO IM/SC:PO ratio Half-life (h) Duration of action (h) Morphine : Codeine Oxycodone Tramadol :1 4-6 *Empirically, transdermal fentanyl 100ug/h = 2-4 mg/h intravenous morphine IV/SC Morphine Oral Morphine Transdermal Fentanyl 20 mg 60 mg 25 mcg/hr 40 mg 120 mg 50 mcg/hr 60 mg 180 mg 75 mcg/hr 80 mg 240 mg 100 mcg/hr 나 ) 부작용 (1) 변비모르핀이장관의연동운동을억제하고항문괄약근의긴장을증가시켜변비를초래한다. 예방적으로완하제를사용한다. ( 자극성완하제 : castor oil, sennoids, bisacodyl, dulcolax, 침투압성완하제 : lactulose, magnesium sulfate) (2) 진정 / 졸림 (sedation/somnolence) 치료시작초기나증량시에나타난다. 내성이빠른시일내에생긴다. 증세가심한경우에는진통제를바꾸거나, 각성효과를기대해서 methylphenidate (5-10 mg, 경구 ), dextroamphetamine ( mg, 하루 2 회, 경구 ), caffeine 등을투여할수있다. (3) 구역 / 구토 (nausea/vomiting) 모르핀투여시작초기또는증량시에나타난다. 내성이생기기쉽고, 통상 1-2 주정도지나면없어질수있다. 심한경우에는약제를바꾸거나, 항구토제를사용한다 (metoclopramide, prochlorperazine, chlorpromazine, haloperidol, scopolamine). (4) 호흡억제경구용투여로호흡이억제되는경우는드물고, 정맥주사를급속하게하는경우에올수있다. 통증자체가호흡억제를길

92 분과 815 항하고있기때문에통증이있을경우는오는경우가드물고, 통증이소실되면서호흡억제가오면의심할수있다. 모르핀을중지하고기도를확보한후저산소혈증이의심되면산소를흡입시킨다. Naloxone 투여 : 0.02 mg 을정맥주사하고효과가불충분하면 2-3 분간격으로반복투여할수있다 ( 경우에따라서는 0.8 mg 을 250 ml 5%DW 에혼합하여지속주입할수있다 ). 의식이회복된후에금단현상이올수있다. (5) 배뇨장애모르핀을경막외투여할때잘온다. 전립성비대증환자에서빈도가높다. 다른아편양제제로바꾼다. (6) 기타올수있는부작용입안건조, 입마름, 발한, 가려움증, 어지러움, 현기증, 간대성근경련 (myoclonus), 불쾌감 (dysphoria), 도취감 (euphoria), 수면장애 (sleep disturbances), 성기능장애 (sexual dysfunction) 표 4. 마약성진통제약물소개 약품명투여간격제형 Codeine 4-6시간인산코데인정 20mg, 인산코데인말 1 g Dihydrocodeine 60 mg 12시간 디코데서방제, 디에이치씨콘티너스서방정 Tramadol 50 mg 4시간 엑소펜캡슐, 탄돌캅셀, 트리돌캡슐, 트리돌솔루블정, 페니마돌캅셀, 프리딘캅셀, 지판캡슐 4-6시간 트로돈캡슐 Tramadol 100 mg 12시간 트리돌서방정, 지판서방캡슐 Tramadol 150 mg 24시간 지트람엑스엘서방정, 콘트람엑스엘서방정 Tramadol 200 mg 24시간 지트람엑스엘서방정 Tramadol 주사제 Tramadol HCI 주 Tramadol++AAP 6시간이상 울트라셋세미정 18.75/162.5 mg, 울트라셋정 37.5/326 mg Morphine IR 주사제 Morphine sulfate 주 (1 mg/ml, 10 mg/ml) Morphine HCI 주 (10 mg/ml) Morphine IR 15 mg 2-3시간 황몰핀정, 에스몰핀정 Morphine SR 10 mg 12시간 엠에스콘틴서방정, 엠피에스서방정, 엠에스알서방정, 오피둘서방캡슐

93 816 내과전공의를위한진료지침 표 4. 계속 약품명투여간격제형 Morphine SR 30 mg 12시간 엠피에스서방정, 엠에스알서방정, 오피둘서방캡슐 Oxycodone( 속효성 ) 5 mg 4-6시간 아이알코돈정, 오코돈정 Oxycodone( 서방형 ) 12시간 옥시콘틴서방정10 mg, 20 mg, 40 mg Oxycodone+AAP 6시간 오시돈정 5/325 mg 코사돈정 5/325 mg 타이레놀옥시캡슐 5/500 mg Fentanyl 패치 72시간 듀로제식트랜스패치 12 mcg, 25 mcg, 50 mcg 펜타스패취 25 mcg, 50 mcg Hydromorphone 4-6시간 딜리드정 2 mg, 4 mg 저니스타서방정 8 mg/181 mg 16 mg/333.5 mg 7. 진통보조제 1) 마약성진통제의효과를증강시키기위해사용한다. 2) 특정한종류의통증에대한진통제로서사용한다. 3) 통증과연관된증상을완화시키기위해사용한다. 4) 마약성진통제의부작용을완화하기위해사용한다. 5) WHO 삼단계진통제사다리의어느단계에서도사용가능하다. 통증 신경병증성통증 골성통증 돌발성통증 (1 차투여약 ) Gabapentin Diphenylhydantoin Carbamazepine (2 차투여약 ) Amitriptyline 지속성통증 (1 차투여약 ) Amitriptyline (2 차투여약 ) Gabapentin Diphenylhydantoin Carbamazepine 스테로이드 NSAIDs 방사선치료스테로이드비스포스포네이트칼시토닌

94 분과 817 통증 5-6 또는 7-10 * 속효성경구용모르핀 주사용모르핀 처음사용자사용중인자처음사용자사용중인자 주사제로용량전환 속효성경구용모르핀 5-10 mg 24 시간사용량의 % 증량 주사용모르핀 1-15 mg 24 시간사용량의 10% 증량 60 분후에통증과부작용을재평가 15 분후에통증과부작용을재평가 5-6점으로감소 같은용량으로반복 0-4점으로감소 2-3 시간후재평가 통증이변하지않거나심해짐 용량을 2 배로늘림 2-3회반복후에도반응이없다면주사제로적정하거나통증재평가 5-6 점으로감소 같은용량으로반복 0-4 점으로감소 2-3 시간후재평가 통증이변하지않거나심해짐 용량을 2 배로늘림 2-3회반복후에도반응이없다면다른방법을고려하거나통증재평가 하루총용량을계산하여서방형제제로투여 하루총용량을계산하여서방형제제로투여 *NRS(numeric) 동등용량의속효성 oxycodone 동등진통용량표참조 돌발통증에대비하여속효성제제 ( 하루총용량의 10-20%) 를함께처방 그림 4. 중등도및심한통증의조절예

95 818 내과전공의를위한진료지침 8. 방사선치료완화적방사선치료의적응증은종양으로인해통증, 폐쇄, 출혈, 압박의증상이있는경우이다. 신경압박이나골절예방의필요성이있을때시행하며, 방사선치료기간동안및치료이후의환자의편안함을고려, 적정방사선량을선택하고가장적은횟수로방사선치료하는것이바람직하다. 전신적으로골전이가있는경우광역조사면방사선치료혹은방사성동위원소치료를고려한다. 9. 신경블록요법 신경블록은국소마취제나신경파괴제뿐만아니라고열, 냉각등의물리적방법을이용하여신경의전달기능을일시적또는반영구적으로차단하는것이며, 감각이소실되거나운동마비가오는경우는거의없다. 신경블록은진단적방법과치료적방법이있으며, 각각교감신경블록과체성신경블록이있고, 경막외강이나지주막하강으로오피오이드등의약물을투여하는척수강내약물주입법이있다. 신경파괴제에의한신경블록의경우한번블록으로완전히통증이소실되어그후사망시까지다른진통법이필요없게되는경우도있다. 모르핀에효과가없거나부작용이심한경우, 모르핀에효과가적을것으로예상되는통증에는신경블록을조기에고려하고, 특히복부내장통의경우는조기에복강신경총블록을고려하는것이좋으며, 통증이광범위하고대량의진통제를필요로하는경우경막외진통법을고려한다. 10. 신경외과적치료신경외과적치료에는절제수기법 (ablative) 과비절제수기법 ( 신경강화기법 neuroaugmentation procedure), 척수내또는뇌실내마약성진통제주입으로나눌수있으며, 절제수기법에는중추또는말초통증경로차단술, 비절제수기법에는마약제를공급하기위한펌프 (pump) 삽입술과신경강화기법인신경자극술등을들수있다. 가장적절한방법은통증의병리학적기전과환자의기능과병의상태에맞는치료를해야한다. 암성침해수용성통증의치료에는모르핀주입술뇌하수체적출술, 중뇌절개술, 시상하부파괴술, 대상회전절제술, 시상베개절개술, 삼차신경로절단술, 척수절단술등이이용되고암성구심로차단성통증은시상파괴술, 척수후근신경근진입부절제술, 신경자극술등으로치료할수있다. 신경병증의통증은말초신경이나신경로의절개술보다는신경자극술에효과를나타낸다. 암성통증환자의침습적

96 분과 819 신경외과적치료는약물치료로제어하기어려운암성통증환자, 비침습적방법으로통증조절이안되는환자, 수주이내의짧은생존율, 교정할수없는응고병증, 패혈증, 불안정한심혈관질환등의일반적부적응증이없는경우적용할수있다. 오심과구토의관리 1. 개요 암환자의치료에있어오심과구토의예방과치료는매우중요하다. 조절되지않는오심과구토는심각한대사이상을초래하고영양분섭취장애, 환자의전신상태악화, 식도열상, 골절, 심지어는완치의가능성이있는치료를환자가거부할수도있기때문이다. 항암치료제에의한오심과구토는약물치료와비약물치료의많은발전에도불구하고아직까지암환자에게가장심각한부작용 2 가지중하나로서발생시기에따라급성, 지연성, 예상성구토로구분되는데가장흔한형인급성구토는치료 24 시간이내에발생한다. 지연성구토는항암치료후 1-7 일에발생하는데이것은드물지만보통시스플라틴 (cisplatin) 투여후에발생한다. 예상성구토 (anticipatory emesis) 는화학요법투여전에발생하는데이전화학요법투여와관련된시각및후각자극에대한조건반응으로나타난다. 급성구토의발생이조절되지않으면지연성구토를유발할가능성이높으며지연성구토는효과적인치료법이아직까지확실치않아추후예상성구토까지초래할가능성이높아급성구토를경험치않도록적극적인예방적치료가권장된다. 2. 신경생리적병인 구토는 medullary respiratory center 주위에위치한 dorsolateral reticular formation 에있는 vomiting center 에서시작된복잡한일련의반응에의한다. 그리고 vomiting center 는다음과같은여러경로를통하여자극을받는다. chemoreceptor trigger zone (CTZ) : 혈액과뇌척수액에있는화학물질에예민 대뇌피질과 limbic system ( 특히후각과미각의자극 ) vestibular-labyrinthine apparatus

97 820 내과전공의를위한진료지침 각장기와혈관으로부터의말초부위자극혈액또는뇌척수액에있는독성화학물에의하여 neurotransmitter 가분비되며 chemoreceptor trigger zone 의 postrema 세포와장점막의 enterochromaffin 세포들이 neurotransmitter 를분비하는세포로밝혀졌다. 그러나오심과구토는여러가지다양한원인과약물성분, 투여방법, 노출시간등에의하여결정되므로예기치않는양상을보이기도한다. 3. 발생빈도와원인 암환자들이모두오심과구토를경험하는것은아니지만항암제치료와방사선치료가가장흔한오심과구토의원인이며이외에전해질이상, 탈수, 소화관폐색, 간, 뇌에종양의침범, 변비, 마약성진통제, 감염, 요독증, 정신적이유등이다. 따라서암환자를치료하는의사는여러가지치료와약제를투여받고있는환자가호소하는오심과구토의원인이무엇인지에대한주의와관찰이요망된다. 예상성구토는어떤특정한냄새나기억등이유발할수있으나항암제치료를받은환자중 10-44% 에서경험하며대부분 4-5 회항암제치료가반복되면서나타난다. 특히긴장은예상성구토를유발한다고알려진중요한요인이므로주의가필요하다. 따라서최면, 이완등긴장완화방법과 Ativan 등 anxiolytic 약물이도움이된다. 약물에의한오심과구토의가장흔한원인은항암제치료이고발생빈도와정도는개인에따라, 투여약물의종류등다양한요인에따라많은차이를보이지만대부분의환자에서예방, 혹은치료가능하다. 모든항암제는오심과구토를유발할가능성이있지만구토를일으키는정도에따라다음과같이분류된다. Severe emetogenic potential drugs (90% 이상환자에서오심과구토를경험 ) cisplatin dacarbazine streptozocin mechlorethamine cytarabine ( 고용량 ) High emetogenic potential drugs (60-90% 의환자에서오심과구토를경험 ) cyclophosphamide methotrexate ( 고용량 )

98 분과 821 carmustine semustine lomustine procarbazine dactinomycin ifosfamide carboplatin Moderate emetogenic potential drugs (30-60% 의환자에서오심과구토를경험 ) L-asparaginase hexamethylmelamine daunorubicin epirubicin doxorubicin irinotecan mitomycin-c oxaliplatin 5-azacytidine imatinib 5-fluorouracil Low emetogenic potential drugs (10-30% 의환자에서오심과구토를경험 ) bleomycin paclitaxel (Taxol), docetaxel cytarabine ( 저용량 ) cetuximab methotrexate gemcitabine hydroxyurea bortezomib 6-mercaptopurine capecitabine vinblastine trastuzumab thiotepa pemetrexed etoposide mitomycin very low emetogenic potential drugs (10% 미만의환자에서오심과구토를경험 ) busulfan tamoxifen androgens bevacizumab estrogens erlotinib corticosteroids gefitinib thioguanine rituximab vincristine vinorelbine progestins 이외에도항암제의용량과투여스케줄이오심및구토유발과연관된중요한인자이며대부분의환자에서시행되는복합항암치료를받는경우에는여러약물의구토유발정도를고려하여야한다.

99 822 내과전공의를위한진료지침 4. 치료진통사다리처럼항구토요법도상황에맞추어해야한다. 경도및중등도의구토유발성약제에대해서는, metoclopramide 고용량, 혹은 serotonin (5-HT3) 수용체억제제를투여하는것이효과적이다. 화학요법전에이약제를투여하면효능이증강될수있다. 덱사메타손 mg을정맥주사해도역시효과적이고, metoclopramide 고용량, 혹은 serotonin (5-HT3) 수용체억제제의효능을높일수있다. 1) 단독약물치료항구토제의종류는 dopaminergic (D2 subtype) 수용체억제제, serotonergic (5-hydroxytryptamine-3) 수용체억제제, corticosteroids 등이있다. Metoclopramide는 serotonin (5-HT3) 수용체억제제가개발되기이전에가장많이사용되던항구토제로고용량 (0.5-3 mg/kg) 을정맥주사로주면급성구토의억제에가장효과적이다. 매 2시간마다 1-2 mg/kg의용량으로 3-5회투여도가능하지만 akathisia 등 dystonic extrapyramidal 증상을보일수있으므로주의가요망된다. Rigidity, 급성 dystonia, 진전등의부작용은항콜린제로, 안절부절하는 akathisia는 lorazepam이나 beta 차단제로치료한다. 5-HT3 수용체차단제는고용량 metoclopramide와동등혹은그이상의효과가있으며부작용면에서장점이있다. 종류로는 Ondansteron (Zofran ), Granisetron (Kytril ),Dolansetron (Anzemet ), Palonosetron, Ramosetron (Nasea ) 등이있다. Ondansetron (Zofran ) 은ᄀ심한구토유발성화학요법제 (cisplatin 등 ) 투여시-화학요법제투여직전 8 mg을서서히 IV 또는 15 분간 IV Infusion하고 2-4시간간격으로 8 mg 추가 IV 또는 32 mg을생리식염주사액또는다른배합가능한주사액 ml로희석하여화학요법실시직전 15분이상에걸쳐점적정맥주사ᄂ비교적약한구토유발성화학요법제 (cyclophosphamide, doxorubicin, carboplatin 등 ) 투여시-화학요법제실시전에 8 mg을 IV 또는 15분간 IV Infusion 또는 8 mg을 1-2시간전경구투여, 화학요법제실시후에 8 mg 1일 2회경구투여ᄃ지연형구토예방-치료후최대 5일간 8 mg씩 1일 2회경구투여한다. Granisetron (Kytril ) 은 3 mg 주사, 혹은 1 mg 정제를경구투여하며항암제종류에따라 2-4일간투여한다. Dolasetron (Anzemet ) 은정맥주사로화학요법시작약 30분전 100 mg을 1회투여. 또는화학요법각주기에최대 3일까지연속투여가능하며경구로는화학요법시작약 1시

100 분과 823 간전 200 mg 을 1 회투여한다. 화학요법중단후지연성구역 구토의예방에 200 mg 의 1 일 1 회투여하며화학요법각주기에최대 4 일까지연속투여가능하다. 5-HT3 수용체억제제는다른항구토제와비교하여우월한효과를보이나지연성구토에는효과가높지않으며부신피질호르몬제와병용투여하면항구토효과가상승을보이므로일반적으로병용치료가권장된다. 다른 5-HT3 수용체억제제로서 tropisetron 이있으며효능은동일하다. 부신피질호르몬, 특히 dexamethasone 은뇌전이환자에서방사선치료로인한구토의치료, 항암제치료의지연성구토등에가장널리사용된다. 용량은 8-40 mg 을정맥주사혹은경구로투여하며특히 5-HT3 차단제와병용투여하면상승효과를기대할수있어널리사용된다. 그러나장기적인스테로이드사용은면역억제, 백내장, 근무력증등많은부작용을초래할가능성이높으므로주의가요망된다. Lorazepam 으로대표되는 benzodiazepines 는다른항구토제와함께사용하면불안감을줄이고예상성구토를예방하는효과가뛰어나다. 또한 dopaminergic 수용체차단제의부작용을줄일수있는장점이있어단독사용보다는보조적사용이권장된다. Lorazepam 역시경구또는정맥주사로투여되며용량은 0.5-3mg/ 회이며고령의환자와 benzodiazepine 약물을처음으로사용하는환자에게는주의하여투여하여야한다. 2) 병용약물치료심한구토유발성항암치료에대한항구토제치료는병용치료가효과적이며가장대표적인병용요법의예는 cisplatin 함유항암제치료에사용되고있는 aprepitant, ondansetron, 그리고 dexamethasone 의 3 제병용요법, 혹은 5-HT3 수용체억제제와 dexamethasone 의 2 제병용요법이있다. 투여용량과방법은다음과같다. 2 제병용요법 ondansetron 32 mg IV, cisplatin 주사 1 시간전, 이후 8 mg PO 하루 2 회 3 일간 dexamethasone 20 mg IV, cisplatin 주사 1 시간전, 이후 8 mg PO 하루 2 회 3 일간

101 824 내과전공의를위한진료지침 3 제병용요법 aprepitant 125 mg PO, cisplatin 주사 1 시간전 ondansetron 32 mg IV, cisplatin 주사 1 시간전 dexamethasone 16 mg IV, cisplatin 주사 1 시간전, 이후 8 mg PO 3 일간 Breakthrough Nausea/Vomiting 투여중인제제의용량증가또는다른종류의약추가 Metoclopramide mg PO 4-6 시간마다, 또는 1-2 mg/kg IV 3-4 시간마다 Diphenhydramine mg PO 또는 IV 4-6 시간마다 Lorazepam mg PO 4-6 시간마다 Ondansetron 16 mg PO 또는 8 mg IV 매일혹은 Granisetron 1-2 mg PO 또는 0.01 mg/kg IV 혹은 Dolansetron 100 mg PO 또는 IV Haloperidol 1-2 mg PO 또는 1-3 mg IV 4-6 시간마다 Dexamethasone 12 mg PO 또는 IV 매일 Olanzapine mg PO bid 조혈성장인자 1. Colony-stimulating factor (CSF) 의종류및작용기전 CSF-1 G-CSF GM-CSF Erythropoietin enhances production and function of monocytes stimulates granulocyte produdtion and function. co-stimulates early progenitors in synergy with a number of cytokines. stimulates pre-b cells. in vivo stimulates granulocyte production stimulates CFU-GM and production of monocytes, granulocytes, eosinophils, basophils. synergizes with IL-4 to produce dentritic cells. co-stimulates many types of progenitors including early multipotent stem cells. stimulates erythrocyte production in vitro and in vivo. co-stimulates BFU-E and CFU-MEG and stimulates CFU-E.

102 분과 825 FLT-3 ligand Steel factors (SF) Thrombopoietin, c-mpl ligand Co-stimulates multipotential stem cells, esp. with thrombopoietin & SF. Stimulates generation of dentritic cells. Similar to FLT-3. Enhances generation of mast cells. Major regulator of proliferation and differentiation of megakaryocytes. Co-stimulates multipotential stem cells with SF and IL-1. Promotes erythropoiesis in synergy with erythropoietin. 2. 임상적이용 1) G-CSF/GM-CSF 가 ) 항암제치료후중성구회복기간의단축및발열빈도의감소. 나 ) 말초조혈모세포의가동화 (mobilization). 다 ) G-CSF는 Kostmann s neutropenia와 cyclic neutropenia에효과. 라 ) GM-CSF는 Ara-C와의병용요법으로 MDS 치료에효과. 2) Erythropoietin : 만성신부전환자의빈혈. 3) IL-11과 thrombopoietin : 혈소판생성을자극하나임상적효능은규명되어있지않다. 3. 용량및투여방법 G-CSF : 5 μg/kg/day GM-CSF : 250 μg/m 2 /day CSF 의용량증가 (dose escalation) 는바람직하지않다. 개개인의용량은정확히계산된용량보다적절한 vial size 에맞추어투여하는것이임상적효과에영향을미치지않고편리하며경제적이다. 동종말초혈액조혈모세포 (PBSC) 이식시공여자의조혈모세포를가동화하기위한 G-CSF 의용량은 10 μg/kg/day 가추천된다 (4-6 일 ). CSF 의투여는피하주사나정맥주사다가능하나피하주사가선호된다. 4. 부작용 1) Fever, chill, bone pain 2) pleural and pulmonary effusion/infiltrates 3) vasculitis 4) splenic enlargement

103 826 내과전공의를위한진료지침 5) proteinuria 6) rash : neutrophilic dermatitis (Sweet s syndrome) 5. G-CSF/GM-CSF 사용의 guideline 1) CSF의일차적예방적투여 (primary prophylactic administration) : 과거에항암요법치료를받은적이없는신환인경우질환, 항암화학요법의종류 ( 고용량요법, 용량강화요법, 표준요법 ), 환자측위험인자및치료의목적 ( 완치혹은완화 ) 를고려하여호중구감소성발열 (febrile neutropenia; FN) 의위험이 20% 이상으로예상될때 CSF의사용이추천된다. Example of Disease setting and Chemotherapy Regimens with High Risk of Febrile Neutropenia (>20%) Bladder Cancer MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin) (neoajuvant, adjuvant, metastatic) Breast Cancer Docetaxel + trastusumab (metastatic or relapsed) Dose dense AC T (doxorubicin, cyclophosphamide, paclitaxel) (adjuvant) AT (doxorubicin, paclitaxel) (metastatic or relapsed) TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) (adjuvant) Esophageal and Gastric Cancer Docetaxel/cisplatin/fluorouracil Kidney Cancer Doxorubicin/gemcitabine Non-Hodgkin s Lymphoma ICE (ifosfamide, carboplastin, etoposide) (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, Peripheral T-cell Lymphoma, 2 nd line, salvage) RICE (rituximab, ifosfamide, carboplastin, etoposide) CHOP-14 (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) MINE (mesna, ifosfamide, novantrone and etoposide) (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, Peripheral T-cell Lymphoma, 2 nd line, refractory) DHAP (dexamethasone, cisplatin, cytarabine) (Peripheral T-cell Lymphomas, Diffuse Large B-Cell Lymphoma, 2 nd line) ESHAP (etoposide, methylprednisolone, cisplatin, cytarabine) (Diffuse Large B-cell Lymphoma, Peripheral T-cell Lymphoma, 2 nd line, recurrent) BEACOPP (bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, prednisone) Hyper CVAD + rituximab (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone + rituximab)

104 분과 827 Melanoma Dacarbazine-based combination (dacarbazine, cisplatin, vinblastine) (advanced, metastatic, or recurrent) Dacarbazine-based combination with IL-2, interferon alfa (dacarbazine, cisplatin, vinblastine, IL-2, interferon alfa) (advanced, metastatic, or recurrent) Multiple Myeloma Modified HyperCVAD Myelodysplastic syndrome Antithymocyte globulin, rabbit/cyclosporine Decitabine Ovarian Cancer Topotecan Paclitaxel Docetaxel Pancreatic Cancer Gemcitabine/docetaxel Sarcoma MAID (mesna, doxorubicin, ifosfamide, dacarbazine) Small Cell Lung Cancer Topotecan Testicular Cancer VelP (vinblastine, ifosfamide, cisplatin) VIP (etoposide, ifosfamide, cisplatin) BEP (bleomycin, etoposide, cisplatin) TIP (paclitaxel, ifosfamide, cisplatin) Example of Disease Setting and Chemotherapy Regimens with an intermediate Risk of Febrile Neutropenia (10-20%) Occult Primary- Adenocarcinoma Gemcitabine, docetaxel Breast Cancer Docetaxel every 21 days Epirubicin (adjuvant) Epirubicin + sequential cyclophosphamide + methotrexate + 5-fluocouracil (adjuvant) CMF classic (cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil) (adjuvant) AC (doxorubicin, cyclophosphamide) + sequential docetaxel (adjuvant) (taxane portion only) AC + sequential docetaxel + trastuzumab (adjuvant) FEC (fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide) + sequential docetaxel Paclitaxel every 21 days (metastatic or relapsed) Vinblastine (metastatic or relapsed)

105 828 내과전공의를위한진료지침 Cervical Cancer Cisplatin + topotecan (recurrent or metastatic) Topotecan (recurrent or metastatic) Itinotecan (recurrent or metastatic) Colorectal Cancer FOLFOX (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin) Esophageal and Gastric Cancer Irinotecan/cisplatin Epirubicin/cisplatin/5-fluorouracil Epirubicin/cisplatin/capecitabine Hodgkin Lymphoma ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) Stanford V (mechlorethamine, doxorubicin, vinblastine, bleomycin, etoposide, prednisone) Non-Hodgkin s lymphoma EPOCH (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin) (AIDS-related NHL, Burkitt s lymphoma, recurrent) EPOCH (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicin) + IT chemotherapy (AIDS-related NHL, Diffuse Large B-Cell Lymphoma, recurrent) ACOD (modified CHOP- doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, prednisone) GDP (gemcitabine, dexamethasone, cisplatin) (Peripheral T-cell Lymphoma, Diffuse Large B-Cell Lymphoma, 2 nd line) GDP (gemcitabine, dexamethasone, cisplatin) + Rituxiamb (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, 2 nd line) FM (fludarabine, mitoxantrone) CHOP + rituximab (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone, rituximab) Non-Small Cell Lung Cancer Cisplatin/paclitaxel (adjuvant, advanced/metastatic) Cisplatin/vinorelbine (adjuvant, advanced/metastatic) Cisplatin/docetaxel (adjuvant, advanced/metastatic) Cisplatin/Irinotecan (advanced/metastatic) Cisplatin/etoposide (adjuvant, advanced/metastatic) Carboplatin/paclitaxel (adjuvant, advanced/metastatic) Docetaxel (advanced/metastatic ) Ovarian Cancer Carboplatin/docetaxel Small Cell Lung Cancer Eroposide/carboplatin Testicular Cancer Etoposide/cisplatin Uterine Cancer Docetaxel (uterine sarcoma, advanced or metastatic)

106 분과 829 FN 발생의환자측위험인자 (patient risk factors) 고령 ( 특히 65 세이상 ) 의환자 항암혹은방사선치료의기왕력 호중구감소가이미있거나종양의골수침범이있는경우 감염 / 개방된상처, 최근의수술을받은병력 활동도 (performance status) 가불량한경우 신장기능저하 간기능이상 ( 특히빌리루빈의상승 ) Risk Curative/Adjuvant Chemotherapy Treatment Intent Prolong survival/ quality of life Symptom management/ quality of life High (>20%) CSF CSF CSF Intermediate (10-20%) Consider CSF Consider CSF Consider CSF Low (<10%) No CSF No CSF No CSF 2) CSF 의이차적예방적투여 (secondary prophylactic administration) : 가 ) 이전항암제치료주기에서 FN 가있었던환자에서이차적투여가추천된다. 나 ) FN 가발생하지않았더라도다음치료주기의항암제용량감소 (dose reduction) 나치료계획의지연이초래될정도의호중구감소가있었다면 CSF 의이차적예방적투여를실시하여 dose-intensity 를유지하는것보다는항암제의용량감소혹은치료의연기를우선고려하여야한다. 3) CSF 치료가 ) afebrile patients : 호중구감소는있지만열이없는경우호중구감소가발생된시점에서 CSF 를사용할필요는없다. 나 ) febrile patient : FN 이발생한환자에서특별한합병증이없는한항생제와더불어 CSF 를무조건투여할필요는없다. 그러나감염과관련한합병증의고위험군이나불량한결과와연관된예후인자들이있는경우에는 CSF 를사용할수있다. 고위험군은다음과같다. - 정도가심한 ( 중성구 <100 μ/l) 호중성감소 - 장기간 (10 일이상 ) 지속되는호중구감소 - 65 세이상의고령 - 기저질환이조절되지않는경우

107 830 내과전공의를위한진료지침 - sepsis syndrome, 폐렴, 침습성진균감염이있는경우 - 열발생시입원해있는경우 - 이전에 FN 의발생경험이있는경우 4) 항암제 dose-intensity 와 dose-density 를증가하기위한 CSF 의사용가 ) 대부분의경우항암제요법의 dose-intensity 혹은 schedule 를증가하기위하여 CSF 를사용하는것은현재까지근거가없다. 나 ) 일부특수한상황 ( 결절양성유방암 ) 에서 CSF 사용이 dose-dense 요법이생존율을향상시키는것이보고된바있다. 5) 조혈모세포이식에서 CSF 의사용가 ) 자가및동종골수이식후호중구감소기간의단축및 FN 의감소나 ) 자가및동종 PBSC 이식후다 ) 동종 PBSC 이식시공여자의조혈모세포를가동화라 ) 자가 PBSC 이식을위한 PBSC 가동화시 CSF 단독혹은항암제와병용사용마 ) 조혈모세포이식후생착부전 6) Hematologic malignancy 가 ) AML : 관해유도요법후 CSF 의사용은호중구감소의기간을단축시키나완전관해율이나장기생존율에는차이가없다. 관해유도요법전이나동안에 CSF 를투여하는 priming effect 는현재까지근거가없다. 공고요법후 CSF 의투여는호중구감소의기간을더욱단축시키며입원기간을줄일수있으나관해기간의연장및전체생존율에는영향이없다. 나 ) ALL : 관해유도요법혹은첫관해후치료가끝난수일후 CSF 투여를시작하여 1,000 µ/l 미만의호중구감소기간을약 1 주정도단축시킬수있다. CSF 의사용으로무병생존율및전체생존율에는영향이없다. CSF 는 corticosteroid 나 antimetabolite 의계속되는치료와병행하여투여할수있다. 다 ) MDS : 호중구감소가있는 MDS 환자에서 CSF 의사용으로 ANC 를증가시킬수있다. 중증의호중구감소나반복되는감염이있는환자들을대상으로간헐적인 CSF 의사용이도움이된다. 7) 항암제와방사선치료동시투여 : 항암제와방사선치료를동시에 (concurrent) 투여받는환자 ( 특히종격동의방사선치료 ) 의경우 CSF 사용을피해야한다. 방사선단독치료만받는환자는호중구감소에의해치료가지연될경우 CSF 를사용할수있다.

108 분과 적혈구조혈성장인자 (erythropoieis stimulating agent, ESA) 사용의 guideline 1) 항암화학요법에의한빈혈가 ) 혈색소 (hemoglobin, Hb) 농도가 10 g/dl 에근접혹은이하로떨어지는경우 : epoetin 혹은 darbapoietin 사용이추천된다. 나 ) Hb > 10 g/dl이지만 < 12 g/dl : 심폐기능의제한이있는노인환자, 관상동맥질환이나증상이있는협심증을가진환자, 일상생활을영위할수없을정도로운동능력이나기력이감소한경우에추천됨. 다 ) 용량 (1) epoetin : 150 U/kg, 주 3회혹은주 1회 40,000 U, 피하주사 (2) darbepoietin : 주 1회 2.25 μg/kg 또는 3주마다 500 μg, 피하주사라 ) 치료의중단 : 6-8주의 ESA 후에도반응이없거나수혈요구량이없을때중단마 ) 목표혈색수수치 : 12 g/dl 이상을유지할수있을정도로용량의조절해야하며, 2주기간에 1 g/dl 이상증가하거나 11 g/dl 초과시용량감소를고려해야함. 바 ) 추적검사 : iron, total iron binding capacity, transferring saturation, ferritin level을정기적으로검사해야하나시기, 적절한간격및방법에대한일관된증거는없다. 2) 항암화학요법을받고있지않은암환자의빈혈 : low-risk MDS에서발생하는빈혈에대해 ESA 투여를지지할만한증거가보고된바있다. 항암화학요법을하지않는고형암이나 non-myeloid hematologic malignancy 환자에서의빈혈을치료하기위한 ESA의사용은추천되지않는다. 3) 항암화학요법을받고있는암환자의빈혈 : myeloma, non-hodgkin s lymphoma, chronic lymphocytic leukemia 환자에서 hematologic outcome을얻기위해서는 ESA의우선적인사용보다항암화학요법 /corticosteroid 의사용을우선고려해야한다.

109 832 내과전공의를위한진료지침 종양학에서의응급질환 1. 상대정맥증후군 1) 개요가 ) 정의 : 상대정맥폐쇄에의한증상나 ) 원인 : 주로악성종양에의함- 폐암 (85%), 림프종, 전이성종양, 혈관내장치 ( 예, 영구적정맥내카세터, Pacemaker, defibrillator lead) 도유발가능다 ) 증상 : 호흡곤란, 얼굴 목 상지의부종, 흉통, 두통. 앞으로구부리거나똑바로누우면막힌부위근위부의정맥압이증가해증상이악화가능라 ) 진찰 : 목정맥의확장, 얼굴 팔 목 쇄골상부의부종및청색증, 흉부상부의우회정맥 2) 진단가 ) 조직검사 : 치료전에시행, 필수적나 ) 흉부전산화단층촬영 : 상대정맥의막힌정도와종괴의유무등 3) 치료가 ) 방사선치료 : 비소세포성폐암이나전이성암인경우나 ) 항암약물요법 : Germ cell tumor, 소세포폐암, 림프종등과같이약물요법에예민한암의경우는항암약물요법을먼저실시하고추후에방사선치료를고려다 ) 확장가능한상대정맥스텐트삽입 : 방사선치료만큼효과적. 방사선치료나항암약물요법중치료효과를기다리는중, 방사선치료후증상이재발한경우시행고려 (1) Nasal O2 apply (2) Head elevation (3) Low salt diet (4) Lasix mg #2 sig PO bid (5) Radiation therapy (NSCLC, other metastatic solid tumor) (6) Chemotherapy (SCLC, lymphoma, germ cell tumor) (7) Fibrinolytic therapy (if major vessel thrombosis) (8) Glucocorticoid (lymphoma)

110 분과 심낭삼출 / 심낭압전 1) 개요가 ) 원인 : 폐암, 유방암, 백혈병, 림프종 (cf. 심낭삼출액을갖은암환자의 50% 는암이외의원인-방사선, 약물에의한심낭염, 갑상선저하증, 감염, 자가면역질환과도연관됨을고려 ) 나 ) 증상 : 호흡곤란 ( 가장흔함 ), 기침, 흉통, 기좌호흡 (orthopnea), 전신쇠약증 (weakness) 다 ) 진찰 : 흉수, 빈맥, 경정맥확장, 간비대, 말초부종, 청색증 2) 진단가 ) 흉부 X선 : water-bottle 형상의심비대나 ) 심전도 : 저전압 (low voltage), 비특이적 ST-T 변화, 전기적교대맥다 ) 심장초음파 : 가장중요. 심낭삼출과우심방, 심실의기능부전확인라 ) 심낭천자를통한종양세포병리검사 ( 진단율 65-85%), 심낭조직검사 3) 치료가 ) 무증상심낭삼출 : 삼출양이심각한속도로증가하지않는한치료는불필요나 ) 심낭압전 : 첫째목표는심낭삼출액의배액. 응급상황이아닌경우초음파유도하에시행하는것이바람직다 ) Pericardial window : 심낭삼출을일으키는원인이조절되지않는경우라 ) Pericardiodesis : pericardial window 시술을시행하기어려운환자의경우. Bleomycin, doxycyine, thiotepa, cisplatin 주입 (1) Nasal O2 apply (2) Check vital signs (3) Chest PA, lateral (4) EKG (5) Echocardiography (6) Pericardiocentesis (with/without) sclerosing agent (7) Pericardiocentesis with cytology (8) Creation of pericardial window (if needed) (9) Cardiac irradiation or systemic chemotherapy 3. 장폐쇄증 1) 개요

111 834 내과전공의를위한진료지침 가 ) 원인 : 진행성위암, 대장암, 난소암나 ) 증상 : 복통 ( 가장흔함 ), 구토, 변비다 ) 진찰 : 가스팽만 (tympani) 을갖는복부팽대, 복수, high-pitched 장음, 암종괴 2) 진단가 ) 복부 X 선 (upright position) : air-fluid level, 확장된소장및대장소견, cf) 회맹부확장이 cm 이상인경우천공가능성이높아응급상황나 )CT : 양성 ( 수술에의한유착 ) 및악성감별진단에유용, 악성인경우위치파악에용의 3) 치료가 ) 환자의전반적인장기기능상태가치료결정에중요나 ) 수술가능하면수술시행다 ) metal stent 도증상완화에유용함라 ) nasogasric decompression 마 ) 항구토제, 진경제 (antispasmodics), 진통제투여바 ) Octreotide ( mg/day) 는장액분비를억제해증상완화에도움이됨 4. 척수압박증후군 1) 개요가 ) 원인 : 폐암, 유방암, 전립선암, 다발성골수종, 암환자에서 5-10% 에서발생나 ) 흔한전이위치 : 흉추 (70%) 요추 (20%), 경추 (10%) 다 ) 증상 : 요통 (90%), 방사통감각이상 : 작열감, 피부가예민하다거나느낌이무뎌짐운동이상 : 나중에발생. 근력감소, 이완성마비. 방광, 장운동이상라 ) 이학적검사 (1) 의사가의심하는것이가장중요 (2) 신경학적진찰 : 진단시신경학적상태와증상발생시간이중요한예후인자 (3) 잔뇨측정 : 요의정체 (urinary retention> 150 ml) 확인 (4) 항문괄약근 : 말총 (cauda equina) 부위가영향을받은경우조기이상을보임.

112 분과 835 (5) 척수쇽 (spinal shock) : 급성그리고중증도의척수압박시병변부위아래모든지역의저반사 (hyporeflexia) 와이완성마비 (6) Lhermitte's sign ( 목을앞, 뒤로구부렸을때다리아래와뒤쪽으로절인증상이나타나는것 ) 은척추압박증후군의초기증상일수있음. (7) Extensor plantar reflex (Babinski sign) 은척추압박을의미 Source: Fauci AS, Kasper DL, Braunwald E, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J: Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition: copyright c The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved. Management of cancer patients with back pain 2) 진단

113 836 내과전공의를위한진료지침 가 ) MRI : 일차적검사. 척수조영술보다병변을더예민하게진단, 나 ) 조영 CT : MRI 가유용하지않을경우다 ) 전체척추를검사하는것이중요 : 다발성병변의가능성라 ) 단순촬영, 뼈동위원소검사 : 제한적인역할마 ) 조직검사 : 압박하는덩어리의성상이불확실한경우필수적바 ) 원발암을모를경우, 흉부 X-ray, 유방조영술, PSA 측정, 복부 CT 를시행함. 3) 치료가 ) Dexamethasone (1) 10 mg 정주혹은경구투여후, 매 6 시간마다 4 mg 투여 (2) 가능한빨리투여. 조직학적진단없이도투여될수있음. (3) 증상의호전에관계없이, 2-3 주에걸쳐서용량을줄이면서끊음. (4) 고용량 dexamethasone (100 mg 까지 ) : 약간의효과가증가하나부작용이높음. 나 ) 방사선치료 (external-beam radiation) (1) 가장중요한치료. 병이확진되면가능한빨리시작 (cf. 보행가능한상태에서치료하면 75% 에서보행가능, 하반신마비상태에서는보행가능할확률 10%) (2) 표준방사선용량 : 2,500-3,000 cgy 로 회분할조사다 ) 외과적치료조직학적진단이필요한경우, 방사선에저항성인종양 ( 흑색종, 신장암 ), 골절에의한변위 (dislocation) 가있을때, 신경학적증상이빠르게진행할때 (1) Check vital sign (2) Thoracic, lumbar spine AP & Lateral (3) Spine MRI (4) Dexamethasone 10 mg PO (loading), dexamethasone 4 mg PO q 6 hrs (5) H2 blocker or proton-pump inhibitor (6) Emergency radiotherapy (7) Systemic chemotherapy (in case of chemosensitive tumor)

114 분과 뇌전이및뇌압상승 1) 개요가 ) 암환자의 25% 에서뇌전이발생나 ) 흔한원인 : 폐암, 유방암, 악성흑색종다 ) 증상 : 두통, 구역, 구토, 행동이상, 신경학적변화, 뇌압상승이있는환자에서는 papilledema와시력장애및경부강직 (neck stiffness) 발생가능 2) 검사가 ) MRI : 가장민감도와특이도가높은검사나 ) 조영 CT : screening검사에유용, posterior fossa 전이시민감도가낮음. 3) 치료가 ) Brain herniation ( 투통, 의식저하, papilledema) 가의심되는환자는기도삽관및과호흡을시켜 PCO2 를 mmhg 사이로유지시킴. 나 ) Mannitol 응급상황인경우 g/kg를 6시간마다투여다 ) Dexamethasone (1) 증상을갖은모든뇌전이환자에게초기치료 (2) 10 mg 정주혹은경구투여후, 6시간마다 4 mg 투여 (3) 저용량 dexamethasone (4 mg/day) : 고용량만큼효과적이며부작용이적음. (4) 무증상의경우 steroid 사용할지않을수있음. 라 ) 방사선치료 (external-beam radiation) (1) 다발성변병은갖는환자에게치료 (2) 표준방사선용량 : 3,000 cgy/10fraction 마 ) 외과적치료 : 방사선에저항성을갖는암종인경우에수술이가능한경우, 내과적인치료에도 neurologic deterioration이있는경우뇌실절개 (ventriculotomy), 개두술 (craniotomy) 고려바 ) stereotactic radiosurgery (GKS) : 접근불가능부위나재발한부위사 ) Shunt placement : 수두증을갖고있는뇌압이상승된환자에게고려 6. 암성수막염 (Neoplatic Meningitis) 1) 개요가 ) 암환자의 3-8% 에서발생나 ) 흔한원인 : 악성흑색종, 유방암, 폐암, 림프종, 급성백혈병

115 838 내과전공의를위한진료지침 다 ) 증상 : 다발적신경학적증세를가짐, 두통, 보행장애, 의식변화, 구역, 구토, 발작, 허리통증, 사지근력저하라 ) 증후 : 뇌신경마비, 사지근력저하, 감각이상, 심부건반사 (deep tendon reflexes.) 저하 2) 진단가 ) 뇌척추액검사에서암세포검사, 하지만위음성률 40% 나 ) HTLV-1 과연관된성인 T cell leukemia 를제외하고는뇌척추액검사상 protein 은증가해있음. 다 ) 암성수막염이의심되는환자에서 CSF 세포검사에서음성으로나오면최소한 3 번더진행함. 라 ) MRI 마 ) Radiolabeled CSF study : 70% 에서비정상으로나옴. 3) 치료가 ) 수막내항암치료 (Intrathecal Chemotherapy) : lumbar puncture 나 Ommaya reservoir 를통해 methotrexate, cytarabine, thiotepa 사용, 나 ) 뇌척수액검사에서암세포가나오지않을때까지일주일에 3 번시행그이후, 한달간은일주일에 2 번, 그이후한달은일주일에 1 번투여 7. 종양용해증후군 (Tumor lysis syndrome) 1) 개요가 ) 빠르게증식하는암세포의파괴에의해발생하는 hyperuricemia, hyperkaemia, hyperphosphatemia, hypocalcemia를의미나 ) 산증및급성신부전종종발생다 ) 흔한원인 : 악성의림프종 ( 림프아구성림프종, 버킷림프종 ), 급성백혈병, 드물지만고형암 ( 소세포성폐암 ) 의항암치료후라 ) 항암치료후 1-5일사이에발생마 ) 증상 : 다양하다-부정맥, 강직, 의식변화, 신부전, 급사 2) 진단가 ) Hyperuricemia (1) 항암치료치료시점에존재가능 (2) 뇨검사상 uric acid crystal발견시 uric acid nephropathy시사 (3) 뇨 uric acid/ 뇨 criatinine >1 : 급성 hyperuricemic nephropathy (4) hyperuricemia와 LDH>1500 U/L가 tumor burden과연관되어종양용해가능성시사

116 분과 839 나 ) hyperphosphatemia 다 ) hypocalemia : calcium phosphatate 가신장에침착되어발생라 ) hyperkalemia : 악성세포안에있는칼륨이세포밖으로나오게되어발생 3) 치료가 ) 위험성이있는환자는혈액화학적검사 (electrolyte, creatinine, phosphorus, calcium, LDH) 를치료후 2-3 일동안 8-12 시간간격으로측정하는것을추천 4) 처치가 ) 예방이최선 -allopurinol, urinary akalinization, aggressive hydration 나 ) 수액요법 : 치료전적절한수액보충. 항암치료첫 2-3 일간이뇨가잘되기위해등장액을 ml/hour 로투여다 ) Furosemide : 소변양유지 (100 ml/m 2 /hr 이상 ). 칼륨배출증가라 ) 요알칼리화 : 뇨의 ph 를 7 이상유지. 1 앰플의 NaHCO3 을 0.5N 식염수에섞거나 2-3 앰플을 5D/W 에섞어서투여. Acetazolamide 도보조제로사용가능. HCO3 는혈청 HCO3 가정상화된후 2-3 일지나서수액에서제거마 ) Allopurinol : 항암제치료시작 시간전에 600 mg/day 투여바 ) allopurinol 로예방이되지않을경우 rasburicase 를사용사 ) 고칼륨혈증은빠르게발생하므로위험성이있는환자들은혈청전해질을 12 시간마다, 만일종양용해증후군이발생하면더자주검사하여적절히치료아 ) 고인산화혈증 : 인섭취제한, 인결합제재투여 (Aliminium hydroxide) 자 ) 저칼슘혈증 : 증상없는경우치료하지않음차 ) 혈액투석의적응증 : 체내수액용적과다 (volume overload), 10 ml/dl 이상의혈청요산수치, 빠르게증가하는인산수치, 조절되지않는고칼륨혈증 (1) Recognition of risk and prevention (2) Hydration 3L/m 2 /day over 24 hours before chemotherapy (3) NaHCO3 50mEq/L IV (4) Allopurinol mg/m 2 PO or IV 24 hr prior to chemotherapy (5) Check electrolyte, BUN, Cr q 8 hours (6) Kayexalate 15 gm orally every 6 hours if hyperkalemia (7) Amphogel 3-6 T #3 sig PO tid

117 840 내과전공의를위한진료지침 (8) Hemodialysis in progressive cases Source: Fauci AS, Kasper DL, Braunwald E, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J: Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Edition: copyright c The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved. Management of patients at high risk for the tumor lysis syndrome 8. 고칼슘혈증 1) 개요가 ) 흔한원인 : 폐암 ( 특히편평상피폐암 ), 두경부암, 피부암, 식도암, 유방암, 소화기암, 다발성골수종, 림프종, PTH-related hormone과연관, 주로뼈전이와관련나 ) 증상 (1), 피로, 의식변화, 복통, 오심, 구토등. 신기능의저하 (2) 서서히증상이나타나는것이일반적. 급성으로진행시급성신부전, 혼수상태

118 분과 841 2) 진단가 ) 일반적인증상 : 칼슘수치 mg/dl 정도에서발생. 하루에혈중농도가 14 mg/dl 로급격히증가할경우혼수상태에이름나 ) 이온화칼슘이생리적효과. 저알부민혈증시이온화칼슘의양은더욱증가 ( 정상치 : mg/dl) 다 ) Corrected Ca=measured total Ca+[0.8 (4.0-albumin (g/dl)] 라 ) PTHrP 수치가증가한경우특히불량한예후시사 3) 치료가 ) Hydration : 증상이동반된고칼슘혈증의경우대부분에서탈수와신기능의저하가동반. 2-3 L 의생리식염수를공급후, 경구투여가어려울경우수액을유지. 칼륨과마그네슘을포함한전해질불균형에대해서도적절한교정나 ) 심부전, 신부전시또는탈수교정후 loop diuretics 정주다 ) Intravenous bisphosphonate (1) 종양으로인한고칼슘혈증치료에가장효과적 80-90% 에서조절이가능 (2) Pamidronate mg (4 시간정주 ) zoledronate 4 mg (15 분간정주 ) : 신부전시주의, Ccr 에따라용량조정 (3) 부작용으로저칼슘혈증이생길수있으나대부분의경우무증상 (4) 칼슘수치는 3-4 일후정상화, 10 일정도후최저치. 재발시매 3 주간격으로투여라 ) Calcitonin (1) 근주나피하주사로 6-8 Unit/Kg. 2-4 시간만에혈중칼슘수치를감소 (2) 비강내투여는효과적이지않음. (3) Bisphosphonate 만큼효과가강력하지는않지만효과가빠르고안전 (4) 빠른고칼슘혈증조절시유용마 ) Corticosteroid (1) 다발성골수종, 림프종등과같이 1,25(OH)2D 상승한경우유용 (2) Prednisone 60 mg 을경구투여. 혹은동등한용량을정주. 단독으로사용하거나 bisphosphonate 제제와병용

119 842 내과전공의를위한진료지침 (3) 고형종양으로인한고칼슘혈증의조절에는효과적이지않음바 ) 혈액투석 : 신부전, 심부전시충분한수액및 bisphosphonate 투여가어려운경우고려 (1) Check serum Ca, albumin, electrolytes, phosphate, BUN, Cr (2) Check PTHrP (3) NS 300 ml/hr for 3-4 hrs (4) Lasix mg IV q 2 hrs (5) Pamidronate 60 mg for mod. hypercalcemia mg/dl, 90 mg for severe hypercalcemia>13.5 mg/dl (infusion over 4 or 12 hours) (6) Calcitonin 6-8 IU/kg every 6 hours IM (if needed) (7) Prednisone 60 mg/day (if needed) 조혈모세포이식 조혈세포이식 (hematopoietic cell transplantation, HCT) 은공여자의골수, 말초혈액또는제대혈에존재하는조혈세포를이용하여인체의면역및조혈기관을이식하는치료법을말한다. 전통적으로 HLA 가일치하는형제간에많이시행되었고 (HLA-matched allogeneic HCT) 공여자가일란성쌍둥이형제인경우는동형 (syngeneic) 이식이라부른다. 한편환자자신의조혈세포를냉동해두었다가고용량항암치료후다시이식하는것을자가 (autologous) 이식이라한다. 근래에는 HLA 가일치하는타인으로부터의동종이식이활성화되었고 (matched unrelated donor HCT) 최근에는제대혈 (cord blood) 이식과 HLA- 반일치이식이가능하게되었다. 1. 이식전검사 (Pre-transplantation evaluation) 표 1은이식전검사의한예를제시한것으로실제환자진료에있어서는각병원의고유한 protocol에따른이식전검사를시행하여야한다.

120 분과 843 표 1. 이식전검사 Recipient work-up (within one month of HCT) Donor work-up (within one month of HCT) - Appropriate disease staging. - MUGA scan or echocardiogram. - Dental consult and Panorex films. -ENT consult and PNS films. -PFT with DL CO. - Urinalysis, Chest X-ray, EKG. - Diagnostic LP, send fluid battery (cell count, glucose, protein, LD, fungal and bacterial cultures, cytology, cytospin). Hematologic malignancy only. - Bone marrow aspirate and biopsy with cytogenetics and appropriate molecular tests such as bcr-abl or PML-RARα. - HBsAg, HBsAb, HBcAb (IgG), HCV Ab, HIV Ab, VDRL, CMV (IgG, IgM), EBV serology. - Serum pregnancy test (β-hcg) in females. -HLA Typing -ABO/Rh - CBC, Reticulocyte, PBS - Chemistry, BUN/P, Electrolyte - Coagulation battery - Urinalysis with microscopy -EKG - Chest PA & Lat, Pelvis AP -HBsAg, HBsAb, HCV Ab, HIV Ab, VDRL - CMV (Ig G), EBV serology. - Chimerism study by STR-PCR and amelogenin. - HBeAg, HBeAb, and HBV DNA if HBsAg positive - HCV PCR if anti-hcv positive - Autologous blood collection (2 units) if bone marrow will be used. - CBC with reticulocyte, Chemical battery with BUN/P, Coagulation battery with Fibrinogen, ABO and Rh type. - CMV antigenemia and shell vial culture. - Chimerism test (by STR-PCR and amelogenin or as appropriate for the hospital). - Isoagglutinin titers if ABO mismatched BMT - HBeAg, HBeAb, and HBV DNA if HBsAg positive - HCV PCR if anti-hcv positive 2. 전처치 (Conditioning therapy) 전처치는동종이식의경우기저질환을치료하면서동시에환자의면역기능을억제함으로써동종조혈세포의착상이가능하게하는역할을한다. 자가이식의경우전처치는고용량항암치료의역할을담당하게된다. 최근동종이식의경우골수제거 (myeloablation) 없이충분한면역억제만으로도동종조혈세포이식이가능하다는것이밝혀지면서경감강도전처치이식 (reduced intensity conditioning transplantation) 이임상에사용되게되었다. 표 2 는다양한전처치방법을정리한것으로실제환자진료에있어서는각병원의고유한 protocol에따른전처치를시행하여야한다.

121 844 내과전공의를위한진료지침 표 2. 전처치 골수제거성 (myeloablative) Bu(oral)-Cy Busulfan 1 mg/kg po q6hrs on days -7, -6, -5, -4 Cyclophosphamide 60 mg/kg iv on days -3, -2 Bu(iv)-Cy Busulfan 0.8 mg/kg iv q6hr on days -7, -6, -5, -4 Cyclophosphamide 60 mg/kg iv on days -3, -2 Cy-TBI Cyclophosphamide 60 mg/kg iv on days -7, -6 TBI 2 Gy on days -5, -4, -3, -2, -1, 0 Bu-Mel Busulfan 1 mg/kg po q6hrs on days -6, -5, -4, -3 Melphalan 110 mg/ m 2 on day -2 Melphaln-TBI Melphalan 140 mg/m 2 iv on day -1 TBI Gy on day 0 CBV Cyclophosphamide 1.5 g/m 2 iv on days -5, -4, -3, -2 BCNU 300 mg/m 2 iv on day -5 Etoposide 100 mg/m 2 iv q12hrs on days -4, -3, -2 Bu-Flu Busulfan 1 mg/kg po (0.8 mg/kg iv) on days -7, -6, -5, -4 Fludarabine 30 mg/m 2 iv on days -7, -6, -5, -4, -3, -2 경감강도전처치이식 (RICT) Cy-ATG Cyclophosphamide 50 mg/kg on days -5, -4, -3, -2 ATG 1 30 mg/kg on days -4, -3, -2 Bu-Flu-ATG (I) Fludarabine 30 mg/m 2 iv on days -7, -6, -5, -4, -3, -2 Busulfan 4 mg/kg on days -7, -6 ATG 1 20mg/kg iv on days -5, -4, -3, -2 Bu-Flu-ATG (II) Fludarabine 30 mg/m 2 iv on days -10 to 15 Busulfan 4 mg/kg po on days -6, -5 ATG 2 10mg/kg iv on days -4, -3, -2, -1 Cy-Flu Cyclophosphamide 60 mg/kg iv on days -7, -6 Fludarabine 25 mg/m 2 iv on days -5, -4, -3, -2, -1 Flu-TBI Fludarabine 30 mg/m 2 iv on days -4, -3, -2 TBI 2 Gy on day 0 ATG 1 (Upjohn, Kalamazoo, MI, USA) ATG 2 (Fresenius AG, Munich, Germany) 3. 보존적치료 (Supportive care) 표 3에대표적인보존적치료를정리하였다. 자가이식의경우면역억제가그리심하지않고환자의면역회복이빠르므로착상후장기적인예방적항생제투여는불필요하다.

122 분과 845 표 3. 이식과정에서의보존적치료 과정 치료 비고 전처치 Dilantin 15 mg/kg in NS 200 ml iv over 1 hr at loading. Busulfan 을 포함하 Then dilantin 200 mg po bid until last dose of busulfan 는전처치경우 Allopurinol 300 mg/day po qd Norethindrone 10 mg po qd for menstruating women Carnestene powder to groin, axilla and perirectal area bid Thrombocytopenia가있을경우 until ANC > 3,000/μL Sodium bicarbonate/saline mouthwash qid until mucositis is resolved Nystatin swish/swallow 500,000 units (5 ml) qid or clotrimazole troche 1T po qid until ANC > 3,000/μL Fluconazole mg po qd until ANC > 3,000/μL Ciprofloxacin 500 mg po bid (for selective gut decontamination) until ANC > 3,000/μL Ondansetron 8 mg iv q 4-6 hrs, and Ativan 1-2 mg iv q 4-6 hrs. Acyclovir (250 mg/m 2 ) in D5W 100 ml iv over 1 hr q 8 hrs. IV IgG 500 mg/kg (ABW) iv over 6 hrs, then Day 7 and qo wk. Hydration with 0.45% saline so that total iv volume is 6 L/24 hrs starting 3 hrs prior to cyclophosphamide. Continue until 24 hrs after last dose of cyclophosphamide Mesna 12 mg/kg iv immediately before cyclophosphamide and 3, 6, 9 and 12 hrs after cyclophosphamide Cyclophosphamide를포함하는전처치경우 Cyclophosphamide를포함하는전처치 경우 조혈세포주입 착상이후 Premedication 30 minutes before infusion of hematopoietic cells with Tylenol 600 mg po, Avil 45.5 mg iv, Hydrocortisone 250 mg iv, and 10% Mannitol 100 grams iv for 4 hrs. Premedication with Avil 45.5 mg IVP and Tylenol 600 mg po. Bactrim SS 2 tab po bid q Mon and Fri with Folinic acid 7.5 mg po bid q Mon and Fri. (or, Pentamidine 300 mg aerosolized every month) Amoxicillin 250 mg po bid Acyclovir 200 mg po tid. IV IgG 500 mg/kg (ABW) IV over 6 hrs qo wk until Day 120, then q month until Day 180. ABO major mismatched HCT 경우 ABO matched or minor ABO mismatched HCT 경우 Splenectomy 경우 4. 이식대숙주병 (Graft-versus-host disease) 이식대숙주병은동종이식의경우공여자 T- 세포가환자의여러조직에

123 846 내과전공의를위한진료지침 동종면역반응을일으킴으로써나타난다. 이식대숙주병의예방을위하여골수세포에서 T- 세포를제거하여이식하는방법 (T-cell depletion) 이나이식후면역억제제의투여등으로이식대숙주병을예방한다. T- 세포제거는착상부전의증가와백혈병재발의증가를일으키기때문에많이사용되지않는다. 이식후투여되는면역억제제로는대표적으로 cyclosporine, methotrexate, tacrolimus, mycophenolate mofetil 등이있다. 대개 cyclosporine 의경우하루 1.5 mg/kg 를하루두번골수주입하루전 (day -1) 부터정맥주사하며환자가경구투여가가능해지면 2-3 배용량을경구투여한다. Methotrexate 의경우 day 1 에 15 mg/m 2, day 3, 6, 11 에각각 10 mg/m 2 를정맥주사한다. Cyclosporine 과 methotrexate 의부작용에따른용량조절방법의한예를표 4 에정리하였다. 1) 급성이식대숙주병 : 피부, 간, 그리고장을단독으로또는겹쳐서침범한다. 침범정도는임상적정도에따라분류한다 ( 표 4). 급성이식대숙주병의치료는 1 도피부침범의경우관찰하거나국소에 glucocorticosteroid 연고를도포한다. 2 도이상의경우대개 methylprednisolone 을 2 mg/kg 을하루한번정맥투여한다. 환자가급성이식대숙주병으로면역억제제를투여받을경우대부분예방적으로항진균제를같이투여한다 ( 예를들면 amphotericin B 20 mg iv three times a week). 또한병발할수있는 cytomegalvirus infection 에주의하여야한다. 이러한 1 차치료에약 70% 의환자가증상호전을보인다. 5 일경과후반응이없으면 steroid pulse therapy 나 antithymocyte globulin(atg) 투여를고려한다 (10 mg/kg iv daily for 4 days). 표 4. 급성이식편대숙주질환의임상병기및등급 1) Clinical staging Stage Skin Liver Gut 1 Rash on < 25% of skin Bilirubin, mg/dl Diarrhea, 500-1,000 ml/day or persistent nausea* 2 Rash 25-50% of skin Bilirubin, mg/dl Diarrhea, 1,000-1,500 ml/day 3 Rash on >50% of skin Bilirubin, mg/dl Diarrhea, > 1,500 ml/day 4 Generalized erythroderma with bullous formation Bilirubin, >15.0 mg/dl Severe abdominal pain with or without ileus * Persistent nausea with histologic evidence of GVHD in the stomach or duodenum.

124 분과 847 Overall grade* I II III IV 2) Clinical grading Stage Skin Liver Gut Stage 1-2 Stage 3 or - Stage 4 or None Stage 1 or Stage 2-3 or Stage 4 None Stage 1 Stage * Criteria for grading as minimum degree of organ involvement required to confer that grade. 만성이식대숙주병 : 이식후 2-3 개월이후에발생한다. 만성이식대숙주병은국소성과전신성으로분류한다 년에개정된만성이식대숙주병의분류및중증도분류가발표되었다 ( 표 5 및 6). 만성이식편대숙주병은급성과달리다양한장기에침범할수있으며일부환자에서경화증 (sclerosis) 의양상이뚜렷이나타날수있다. 치료는 glucocorticosteroid 와 cyclosporine 을적절히병합하여사용하며이차약제로 mycophenolate mefetil (250 mg 4 tablets orally twice a day 로시작하여 cytopenia 에유념하면서적절히감량 ) 이나 thalidomide ( 하루 mg 까지경구투여 ) 를시도할수있다. 표 5. Categories of acute and chronic GVHD by NIH Consensus 0. Liver involvement only 1. Classic acute GVHD ( 100 days, acute GVHD features+, chronic GVHD features-)\ 2. Persistent, recurrent, or late-onset acute GVHD (> 100 days, acute features+, chronic features-) 3. Classic chronic GVHD (no time limit, acute features-, chronic features+) 4. Overlap syndrome (no time limit, acute features+, chronic features+) 표 6. Global scoring of chronic GVHD 1. Organ sites considered for scoring include skin, mouth, eyes, GI tract, liver, lungs, joints, and fascia and female genital tracts.* 2. Elements include both the number of organs or sites involved and the severity within each affected organ 3. Mild chronic GVHD : involves only 1 or 2 organs or sites (except the lung), with no clinically significant functional impairment (maximum of score 1 in all affected organs or sites)

125 848 내과전공의를위한진료지침 표 6. 계속 4. Moderate chronic GVHD : involves (1) at least 1 organ or site with clinically significant but no major disability (maximum score of 2 in any affected organ or site) or (2) 3 or more organs or sites with no clinically significant functional impairment (maximum score of 1 in all affected organs or sites). A lung score of 1 will also be considered moderate chronic GVHD. 5. Severe chronic GVHD : indicates major disability caused by chronic GVHD (score of 3 in any organ or site). A lung score of 2 or greater will also be considered severe chronic GVHD. * For NIH score for the specific organ or site, refer to an article by Filipovicb AH et al, Biol Blood Marrow Transplant 11 : 945, 처치관련독성 (regimen-related toxicities) 동종및자가이식은전처치로인하여여러가지합병증을수반할수있으며이들에대한적절한보존적치료가성공적인이식에필수적이다. 골수억제 (myelosuppression) : HCT 과정에서거의모든환자가심한골수억제를경험하며절대호중구수 (absolute neutrophil count, ANC) 가 500/μL 이상증가하는데대개 10-20일이상걸린다. G-CSF 와같은성장인자를투여하면골수회복이촉진된다. 혈소판도 20,000/μL 이하로감소하는경우가많으며혈소판수혈을필요로하게된다. 혈소판이 20,000/μL 이상으로회복되는데걸리는시간은대개 12일에서 30일이상이다. 감염및패혈증 (infection and sepsis) : 이식후호중구가감소되어있는시기에는세균과진균감염이흔하다. 감염의빈도는호중구감소기간에비례하여증가한다. 환자가발열이있으면적절한광범위항생제의투여가필수적이다. 구강점막염 (oral mucositis) : 전처치의강도에따라그리고이식초기에이식대숙주병의예방을위한 methotrexate의투여여부에따라다양한정도의구강점막염이발생할수있다. Chlorhexidine, nystatin, 그리고식염수를적절히사용하여양치를하면서경과를관찰하여야한다. 통증이심하면 morphine을정맥투여하거나 fentanyl patch를사용하여조절한다. 간정맥폐쇄병 (veno-occlusive disease of the liver, 이하 VOD) : VOD는전처치로투여되는고용량항암제나전신방사선조사에의하여간의세정맥의폐쇄와함께중심정맥주위의간세포및 sinusoids가파괴되어일어난다. 아울러여러향염증성시토카인 (pro-inflammatory cytokine) 과향응고인자가 VOD의발생에기여한다. VOD 진단기준의한예를표 7에기술하였다. VOD의예방을위하여이식초기에 heparin, pentoxyfylline, ursodeoxycholic

126 분과 849 acid 등을투여하기도하나그효과가정립된바는아직없다. 치료는진통제, 이뇨제, 복수천자등보존적치료가위주이다. Recombinant tissue plasminogen activator (r-tpa) 가치료에효과적이라는보고가있었으나출혈위험성이증가한다. 표 7. VOD 진단기준 Occurrence of two of the following events within 20 days of transplantation. 1. Hyperbilirubinemia (total serum bilirubin 2.0 mg%). 2. Hepatomegaly or right upper quadrant pain of liver origin. 3. Unexplained weight gain (> 2% of baseline body weight) because of fluid accumulation. No other explanation for these signs and symptoms could be present at the time of diagnosis. (McDonald et al, Ann Int Med 118 : , 1993) 폐합병증 : 이식후나타날수있는폐합병증에는간질성폐렴 (interstitial pneumonitis), 미만성폐포출혈 (diffuse alveolar hemorrhage), 흉수 (pleural effusion) 등이있다. 미만성폐포출혈의경우고용량 glucocorticosteroid 를조기에사용하면효과적이다. 출혈성방광염 : 고용량 cyclophosphamide 의투여가출혈성방광염의주된원인이다. Cyclophosphamide 의투여와아울러 hyperhydration 을시행하여소변배출을하루 4-6 liter 이상으로유지하고 mesna 를투여함으로써예방할수있다. 일단출혈성방광염이발생하면보존적치료를한다. 소변배출을가능한많게하고요도도관을하여생리식염수로방광점막을세척하며심한경우방광내시경으로출혈부위를지지거나백반용액을주입하여응고시킨다. 착상증후군 (engraftment syndrome) : 착상수일전후에나타나는다양한증상을총칭하여착상증후군이라하며대개발열, 피부발진, 저알부민혈증및체중증가, 간기능이상등이나타날수있다. Methylprednisolone 1-2 mg/kg 를매일투여하면 90% 이상의환자에서급격한증상의호전을보인다. 이외조혈모세포이식이후나타날수있는처치관련독성에는급성신부전, 심부전, 심낭삼출, 중추신경계독성, 혈전성혈소판감소성자반증 / 용혈성요독증후군등이있다.

127 850 내과전공의를위한진료지침 6. 조혈세포의가동화 (mobilization of hematopoietic cells) 조혈세포의가동화를위한처치로는항암제단독, 성장인자다독, 또는이들의병합투여가사용된다. 다양한종류와용량의항암제가투여될수있으며구체적인처방은각병원의치료방침에따라야한다. 가동화에따른합병증으로는중심정맥도관삽입에따른합병증, 항암제와성장인자투여에따른합병증, citrate 항응고제사용에따른저칼슘혈증등이나타날수있다. 골수검사 1. 골수검사시술세트 골수검사시술세트에는흡인용침과조직검사용침, 흡인용침과조직검사용침에끼우는각각의전자 (obturator), 조직검사용침마개, 소식자 (stylet), 마취용세침, 피부절개용스칼펠이들어있다. 2. 골수흡인검사흡인검사는후상장골극과전상장골극에서시행할수있으나주로후상장골극에서시행한다. 시술동의서를받은후다음의순서로검사를시행한다. 1) 환자를바닥을보고엎드리게하는데이때아랫배밑에얕은베개를받친다. 또는무릎을가슴으로당기도록하여측면으로눕힌다. 2) 골수검사세트를점검한뒤멸균장갑을낀다.