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주호 주
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1 Korean J Hematol Vol. 41, No. 4, December, 2006 Case Report 자가면역간염과관상동맥류를동반한만성활동성 Epstein-Barr Virus 감염 1 예 충남대학교의과대학소아과학교실 김미진 이지정 박경수 김선영 길홍량 A Case of Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection with Autoimmnune Hepatitis and a Coronary Aneurysm Mi Jin Kim, M.D., Ji Joung Lee, M.D., Kyoung Soo Park, M.D., Sun Young Kim, M.D. and Hong Ryang Kil, M.D. Department of Pediatrics, College of Medicine, Chungnam National University, Daejeon, Korea Infectious mononucleosis caused by primary infection of Epstein-Barr virus (EBV) is a self-limiting lymphoproliferative disease, and shows concomitant clinical features such as pyrexia, anorexia, sore throat, cervical lymphadenopathy, liver dysfunction and hepatosplenomegaly. In rare cases, EBV establishes a latent infection in B lymphocytes and runs a chronic course and shows infectious mononucleosis-like symptoms repeatedly. This syndrome, named chronic active EBV infection, may trigger an autoimmune disease that mainly affectes the liver and red blood cells, and carries a very poor prognosis. The cardiovascular complications of chronic active EBV infection are very rare and may be associated with coronary arterial disease. This case describes a 5-year-old boy, who developed chronic active EBV infection and was diagnosed as having autoimmune hepatitis with a coronary aneurysm. (Korean J Hematol 2006;41: ) Key Words: Chronic active EBV infection, Autoimmune hepatitis, Coronary aneurysm 서 Epstein-Barr virus (EBV) 감염은전세계적으로유병률이높으며, 대부분의사람들이성인이되면 EBV에대한항체를가지게된다. 소아기의 EBV 초회감염은대부분증상이없거나일시적인전염단핵구증의증상을보이며자연적으로호전되는경우가많지만, 드물게는발열, 식욕부진, 인후통, 경부림프절종대, 간비비 접수 :2006 년 8 월 28 일, 수정 :2006 년 10 월 17 일승인 :2006 년 10 월 18 일교신저자 : 김선영, 대전광역시중구대사동 640 번지 , 충남대학교의과대학소아과학교실 Tel: , Fax: sunyoung@cnuh.co.kr 론 대등전염단핵구증의증상들이반복되어만성화가되기도한다. 1,2) 이를만성활동성 EBV 감염 (chronic active EBV infection) 이라고하며, 자가면역간염이동반된경우예후는매우불량하여몇년안에혈액학적또는비혈액학적원인으로사망할수있다. 3,4) 또한관상동맥질환이동반되는만성활동성 EBV 감염은드물게보고되고있는데, 가와사끼병과의연관성도제시되고있는상태이며증상이없기때문에사망후부검시발견되는경우도있다. 5-7) Correspondence to:sun Young Kim, M.D. Department of Pediatrics, College of Medicine, Chungnam National University 640, Daesa-dong, Jung-gu, Deajeon , Korea Tel: , Fax: sunyoung@cnuh.co.kr 311

312 Korean J Hematol Vol. 41, No. 4, December, 2006 Fig. 1. Hepatosplenomegaly is noted in the simple abdomen radiography. Fig. 2. EBV was observed in many lymphocytes by in situ hybridization in the cervical lymph node (dark stained cells) (immunochemicalhistostaining, 400).

과거력 : 생후 12개월에전염단핵구증진단받고입원치료받았으며, 그이후부터경부림프절종대와간비비대가지속되었고저색소성소구성빈혈도교정되지않았다.

2 312 Korean J Hematol Vol. 41, No. 4, December, 2006 Fig. 1. Hepatosplenomegaly is noted in the simple abdomen radiography. Fig. 2. EBV was observed in many lymphocytes by in situ hybridization in the cervical lymph node (dark stained cells) (immunochemicalhistostaining, 400). 저자들은항핵항체, 루푸스항응고인자, 항카디오리핀항체등이양성이면서지속적인간염소견을보였던만성활동성 EBV 감염환아에서동반된관상동맥류를확인하였기에보고하는바이다. 증례환아 : 이, 5세, 남아주소 : 지속되는발열, 경부림프절종대, 간비비대가족력 : 특이사항없음. 과거력 : 생후 12개월에전염단핵구증진단받고입원치료받았으며, 그이후부터경부림프절종대와간비비대가지속되었고저색소성소구성빈혈도교정되지않았다. 발열과함께 aspartate transminase (AST) 와 alanine aminotransferase (ALT) 수치가상승하면서호중구감소증, 혈소판감소증과함께림프절종대, 간비비대가심해지는경우가 4세까지 5차례있어그때마다입원치료받았으며그중세차례는면역글로불린을투여받은후증상호전을보였고경부림프절종대가너무심하여호흡곤란을보이는경우에는스테로이드를복용하였다. 4세에내원전일부터 38.4 o C까지오르는발열을주소로입원하여시행한말초혈액검사상혈색소 9.3g/ dl, MCV 55.1fL, MCH 17.3pg, MCHC 31.4g/dL, 백혈구 5,670/mm 3 ( 호중구 59%, 림프구 33%, 단핵구 6%, 호산구 1%, 비전형림프구 1%), 혈소판 218,000/mm 3 이었고, 직접 / 간접 Coombs 검사는모두음성이었으며말초혈액도말검사상저색소성소적혈구형태를보였다. 혈액화학검사상 AST/ALT 117/65IU/L, 총빌리루빈 0.40 mg/dl, LDH 712IU/L이었고, C-반응성단백질은 0.37 mg/dl, 혈청철은 166μg/dL, 총철결합능은 348μg/dL 이었고, ferritin은 17.5ng/dL이었다. IgG/IgA/IgM 은각각 788/52/293mg/dL이었으며, HBs Ag/Ab, HAV IgM, HCV Ab는모두음성이었다. EBV IgG, EA (early antigen) IgG, EBNA (EBV nuclear antigen) IgG는양성이었으며, 자가항체중에서항핵항체, 루푸스항응고인자, 항카디오리핀항체가양성이었다. 흉부단순방사선검사에서특이소견없었으며복부단순방사선검사에서는간비비대소견을보이고있었다 (Fig. 1). 골수검사에서는혈구탐식성림프조직구증의소견은보이지않았으며적혈구계열이감소되어있었다. 경부림프절조직검사에서는림프구증식증과불규칙한모양의과증식성여포가관찰되었으며많은수의림프구들에서 in situ hybridization 방법으로 EBV 감염을증명할수있었다 (Fig. 2). 혈액, 골수, 경부림프절에서 EBV PCR (polymerase chain reaction) 은양성이었으며흉부, 복부, 경부전산화단층촬영에서다발성림프절종대소견이관찰되었다 (Fig. 3). 성염색체연관림프증식증후

Multiple conglomerated lymph nodes are found around both upper

submandibular and submental area (A), supraclavicular area (B), Rt.

cava, celiac axis and mesenteric roots (D). Fig. 4.

without any regional wall motion abnormalities.

3 김미진 외: Chronic Active EBV Infection 313 Fig. 3. Multiple conglomerated lymph nodes are found around both upper internal jugular, mid jugular, lower jugular, posterior triangular, submandibular and submental area (A), supraclavicular area (B), Rt. subcarina, paraesophageal area (C), abdominal aorta, inferior vena cava, celiac axis and mesenteric roots (D). Fig. 4. Echocardiogram revealed normal left ventricular size and contractility without any regional wall motion abnormalities. The aneurysm in the proximal left anterior descending artery (LAD) measured 4.6mm (A) and the one in the proximal right coronary artery (RCA) measured 5.7mm (B). 군과 감별하기 위해 시행한 SLAM (signaling lympho- 린 투여 후 호전되어 8병일에 퇴원하였다. cyte activation molecule)-associated protein (SAP) 유전 현병력: 환아는 내원 전일 38.4oC까지 오르는 발열을 자 검사에서는 특이 소견 없었다. 환아는 면역글로불 주소로 내원하였으며, 경부 림프절종대와 간비비대가

4 314 Korean J Hematol Vol. 41, No. 4, December, 2006 심해진소견보여입원하였다. 진찰소견 : 입원당시혈압 127/91mmHg, 체온 37.3 o C, 맥박수 136회 / 분, 호흡수 28회 / 분이었다. 몸무게는 16.8 kg (25~50 percentile), 키 98.6cm (10~25 percentile), 머리둘레 51cm (50~75 percentile) 이었고계통문진상환아는전반적으로기운이없어보였으며간헐적인발열과식욕부진이있었다. 이학적소견상인후부발적이나편도비대는없었고양쪽경부에다발성의림프절종대가있었으며, 고정되어있고압통은없었다. 흉곽은대칭적팽창을보였으며폐음은깨끗하였고심음은규칙적이었다. 복부는부드러웠으며간과비장이각각 4횡지, 3횡지로촉지되었으며만져지는서혜부림프절은없었다. 검사소견 : 환아는내원당시말초혈액검사에서혈색소 10.4g/dL, MCV 57.7fL, MCH 17.9pg, MCHC 31.0g/ dl, 백혈구 4,650/mm 3 ( 호중구 70%, 림프구 22%, 단핵구 6%, 호산구 1%, 호염기구 1%), 혈소판 205,000/mm 3 이었고, 화학검사상 AST/ALT 84/50IU/L, 총빌리루빈 0.27mg/dL, LDH 762IU/L, ferritin 57.8ng/mL, 중성지방 190mg/dL이었다. C-반응성단백질은 0.95mg/ dl이고 EBV IgG, EA IgG, EBNA IgG, EBV PCR은양성이었다. 조혈모세포이식을준비하기위하여시행한심장초음파검사에서좌우관상동맥이각각 4.6mm, 5.7 mm로늘어난소견이관찰되었으며 (Fig. 4), 심전도와흉부방사선검사에서특이소견은없었다. 치료및경과 : 면역글로불린 2g/kg를투여하였고관상동맥류에대한치료로아스피린과 Clopidogrel을복용중이며발열은입원 5병일에소실되었고림프절종대와간비비대는지속되는상태로완치를위해저강도전처지제대혈조혈모세포이식을시행하였으며현재 31병일로이식연관합병증이나급성이식편대숙주병없이간비비대도호전된상태로세포수회복중에있다. 고찰 EBV는 Herpes virus에속하며, 초회감염에의해전염단핵구증이발병할수있는데이는자연소실되는림프증식성질환으로, 발열, 인두염, 피부발진, 경부림프절종대와간비비대가올수있다. 1,2) 드문경우로 EBV가 B 림프구에잠복감염되어만성화되고, 반복적 인전염단핵구증의증상이나타나기도하는데이를만성활동성 EBV 감염이라한다. 1,2) EBV는비말로전파되며인후두에서 EBV가직접 B 림프구에감염되고, EBV에감염된 B 림프구는증식하게된다. EBV는급성감염시 B 림프구의다클론성활성화와수반하여일어나고, 항체들이숙주세포와바이러스단백질모두에대해생성된다. 그리고만성활동성 EBV 감염으로의진행에는억제 T 세포, 자연세포독성세포와세포독성 T 세포들이관여하게되는데이 T 세포들이 EBV에감염된 B 세포의증식을조절하는역할을한다. 2,8) EBV와연관되어 10~15% 에서간비대가오며, 간효소의상승은 80% 이상에서발병 2~3주경에나타나발병 5주경에정상으로되는데이중약 5~25% 에서는혈청빌리루빈수치도상승한다. 1,2,9) 만성활동성 EBV 감염이간에영향을미치는경우비특이적간염에서간경화까지다양한임상양상으로나타날수있는데, 1) 자가면역간염과의연관성에대해서 Vento 등 10) 은억제 / 유발 T 세포의유전적결함이있는환자에서 EBV에감염된 B 세포가간세포에표현되어있는 asialoglycoprotein 수용체에항체를생성하여간염이유발된다고보고한바있다. 만성활동성 EBV 감염과연관된자가면역간염의경우스테로이드치료로수년간은일시적인회복을보일수있으나, 예후가매우불량하여결국에는몇년안에혈액학적또는비혈액학적원인에의해사망할가능성이매우높다. 3,4) 환아의경우 EBV IgG, EA IgG, EBNA IgG, EBV PCR이지속적으로양성이면서전염단핵구증의증상이악화되는경우면역글로불린과스테로이드를사용하면증상이호전되는것을관찰할수있었으며완치를위해조혈모세포이식을준비하던중시행한심장초음파에서우연히관상동맥류를발견하게되었다. 만성활동성 EBV 감염으로인한심장이나폐에대한합병증은 1993년 Kikuta 등 7) 이처음보고하였는데, 관상동맥류를동반한만성활동성 EBV 감염환자에서심근과대동맥조직에서 EBV 유전자를중합효소연쇄반응법으로증명하였다. 이후부검상에서거대관상동맥류와대동맥류가보고되고양측성관상동맥류도발견됨으로써관상동맥류는만성활동성 EBV 감염의증상들중하나로생각되고있다. 6,7) 또한만성활동성 EBV 감염으로인해사망하는환자의경우그사인이심부

5 김미진외 : Chronic Active EBV Infection 315 전, 신부전, 림프증식성질환의순으로나타나고있으며, 심혈관계합병증은 15세이전에발생하는경우가대부분으로이에대한주의가필요하다. 5,6) 만성활동성 EBV 감염과연관된관상동맥류의병인은아직정확히밝혀진바는없으나 EBV에감염된림프구에의한작용으로추정한다. 6) 관상동맥류가있는경우소아에서는가와사끼병과감별을해야하는데, EBV와가와사끼병또는관상동맥류와의연관성은명확히밝혀져있지않다. 가와사끼병환자의약 50% 에서 EBV가양성이지만 EBV 양성이라고해서가와사끼병을의심할수는없다. 그러나가와사끼병환자에서 EBV capsid 항원에대한항체가양성에서완전히음성으로되는과정이보고된바있어 EBV에의한초회감염의아형일가능성이제시된바는있다. 11) 본증례의환아는지속적인림프절종대와간비비대, 저색소성소구성빈혈을생후 12개월이후지속적으로보이면서증상의악화가반복되어왔던경우로가와사끼병과는구별되는임상증상을보여왔고관상동맥류는심장과연관된증상이없이우연히발견되었으며추적관찰중이다. 만성활동성 EBV 감염의치료는정립되어있지않지만, 자가면역간염, 용혈성빈혈등과같은중증질환을동반한 EBV 감염은면역억제요법이제시되고있으며, 초기에스테로이드와 Azathioprine 등의면역억제제를사용하면경과를향상시킬수있는것으로보고되고있다. 12,13) 그러나면역억제요법은일시적인증상완화만시킬수있을뿐이며, 반복적인재발이많아최근에는조혈모세포이식이완치를위한치료법으로제시되고있다. 14,15) 조혈모세포이식을시행함으로써 EBV의박멸과함께면역학적인재구성을이룰수있으며, 공여자로부터얻은면역체계는 EBV에대한정상적인면역반응을보이게할수있기때문이다. 15) 만성활동성 EBV 감염시자가항체에대한검사가필요하고, 정기적인심초음파를시행하여관상동맥질환을조기발견하는것이중요하며완치를위해서는조혈모세포이식을고려해야할것이다. 요약 EBV 초회감염에의해전염단핵구증이발병할수있는데이는자연소실되는림프증식성질환으로, 발 열, 인두염, 피부발진, 경부림프절종대와간비비대가올수있다. 드문경우로 EBV가 B 림프구에잠복감염되어만성화되고, 반복적인전염단핵구증의증상이나타나기도하는데이를만성활동성 EBV 감염이라한다. 만성활동성 EBV 감염은자가면역질환과연관되기도하는데주로간과적혈구에영향을줄수있으며이러한경우예후가불량하다. 만성활동성 EBV 감염과연관된심폐질환은아주드문데관상동맥을침범하는경우가보고되고있다. 저자들은자가면역간염과관상동맥류가동반된만성활동성 EBV 감염 1예를경험하였기에보고하는바이다. 참고문헌 1) Cho HS, Kim IS, Park HC, Ahn MJ, Lee YY, Park CK. A case of severe chronic active Epstein-Barr virus infection with T-cell lymphoproliferative disorder. Korean J Intern Med 2004;19: ) Cohen JI. Epstein-Barr virus infections. N Engl J Med 2000;343: ) Jones JF, Shurin S, Abramowsky C, et al. T-cell lymphomas containing Epstein-Barr viral DNA in patients with chronic Epstein-Barr virus infections. N Engl J Med 1988;318: ) Kawa-Ha K, Ishihara S, Ninomiya T, et al. CD3- negative lymphoproliferative disease of granular lymphocytes containing Epstein-Barr viral DNA. J Clin Invest 1989;84: ) Nakagawa A, Ito M, Iwaki T, Yatabe Y, Asai J, Hayashi K. Chronic active Epstein-Barr virus infection with giant coronary aneurysms. Am J Clin Pathol 1996;105: ) Murakami K, Ohsawa M, Hu SX, Kanno H, Aozasa K, Nose M. Large-vessel arteritis associated with chronic active Epstein-Barr virus infection. Arthritis Rheum 1998;41: ) Kikuta H, Sakiyama Y, Matsumoto S, et al. Detection of Epstein-Barr virus DNA in cardiac and aortic tissues from chronic, active Epstein-Barr virus infection associated with Kawasaki disease-like coronary artery aneurysms. J Pediatr 1993;123: ) Hsiao CC. Epstein-Barr virus associated with immune thrombocytopenic purpura in childhood: a retrospective study. J Pediatr Child Health 2000;36: ) Nickerson C, Luthra H, David C. Antigenic mimicry and autoimmune disease. Int Rev Immunol 1991;7:

6 316 Korean J Hematol Vol. 41, No. 4, December, ) Vento S, Guella L, Mirandola F, et al. Epstein-Barr virus as a trigger autoimmune hepatitis in susceptible individuals. Lancet 1995;346: ) Kikuta H, Mizuno F, Osato T, et al. Kawasaki disease and unusual primary infection with Epstein- Barr virus. Pediatrics 1984;73: ) Bernard O, Hadchouel M, Scotto J, Odievre M, Alagille D. Severe giant cell hepatitis with autoimmune hemolytic anemia in early childhood. J Pediatr 1981; 99: ) Melendez HV, Rela M, Baker AJ, et al. Liver transplant for giant cell hepatitis with autoimmune haemolytic anemia. Arch Dis Child 1997;77: ) Taketani T, Kikuchi A, Inatomi J, et al. Chronic active Epstein-Barr virus infection (CAEBV) successfully treated with allogenic peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002; 29: ) Fujii N, Takenaka K, Hiraki A, et al. Allogenic peripheral blood stem cell transplatation for the treatment of chronic Epstein-Barr virus infection. Bone Marrow Transplant 2000;26:805-8.

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untitled 폐의말초T세포림프종으로진행한만성활동성 Epstein-Barr Virus 감염증 1례 부산대학교의학전문대학원소아과학교실 연규민ㆍ권경아ㆍ곽정원ㆍ박성식ㆍ박재홍ㆍ임영탁 A Case of Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection Progressed to Peripheral T-cell Lymphoma of Lung Gyu Min