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이슬 갈
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1 대한내과학회지 : 제 74권제6호2008 자가면역성간염에동반된 Epstein-Barr virus에의한간염 1예 가톨릭대학교의과대학내과학교실 1 2, 소아청소년학교실, 병원병리과교실 정재규 1 문동규 1 양홍준 1 권정현 1 강진한 2 정은선 3 윤승규 1 3 A case of concomitant epstein-barr virus-induced hepatitis on chronic autoimmune hepatitis Jae Gu Jung, M.D. 1, Dong Gyu Moon, M.D. 1, Hong Jun Yang, M.D. 1, Jung Hyun Kwon, M.D. 1, Jin Han Kang, M.D. 2, Eun Sun Jung, M.D. 3 and Seung Kew Yoon, M.D. 1 Department of Internal Medicine 1, Pediatrics 2 and Hospital Pathology 3, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Autoimmune hepatitis (AIH), a rare cause of chronic liver disease in Korea, is a chronic, predominantly periportal hepatitis characterized by hypergammaglobulinemia, tissue autoantibodies, and responsiveness to immunosuppressive therapy. Here we report a rare case of Epstein-Barr virus (EBV) hepatitis in the presence of a previous diagnosis of AIH. A 25-year-old woman was admitted to the hospital with fever and myalgias. Laboratory data showed elevated aminotransferases, hypergammaglobulinemia, increased anti-nuclear antibody (ANA) titer, positive anti-smooth muscle antibody (ASMA) test, negative anti-mitochondrial antibody (AMA) test, and negative antibody against liver kidney microsome-1 (anti-lkm-1) test. Serologic viral markers of EBV indicated a recent EBV infection. Liver biopsy was performed to search for evidence of accompanying autoimmune liver disease. Liver biopsy findings were consistent with chronic active hepatitis. In-situ hybridization performed on the liver tissue confirmed the presence of EBV DNA. The patient has been treated with prednisolone and has shown subsequent improvement in clinical symptoms and liver function tests. (Korean J Med 74: , 2008) Key Words : Autoimmune hepatitis; Epstein-Barr virus (EBV); Acute hepatitis 서 우리나라에서만성간질환의원인으로는 B 형간염, C형간염, 알코올성간염이대부분을차지하고있으며자가면역성간염(autoimmune hepatitis, AIH) 에의한경우는드물게보고되고있다 1, 2). 자가면역성간염은조직소견에서특징적인문맥주위염증(periportal hepatitis) 소견과고감마글로불린혈증, 자가항 론 체출현을보이고, 부신피질호르몬을포함한면역억제요법에좋은반응을보이는전형적인만성간질환이다 3). Epstein-Barr virus (EBV) 는 herpes DNA virus로서전염성단핵구증이라는특징적인임상증후군을유발하나 EBV에의한간염은보고가드물다 4).EBV감염으로인한간손상은대개aminotransferase 와alkaline phosphatase의경미한상승을보이며심한황달은매우드문것으로보고되고있다. 또한거의대부분에서특별한치료없이자연호전된다. Received : Accepted : Correspondence to : Seung Kew Yoon, M.D., Department of Internal Medicine, Kangnam St. Mary's Hospital, 505 Banpo-dong, Seocho-gu, Seoul , Korea yoonsk@catholic.ac.kr

Jae Gu Jung, et al : Concomitant EBV-induced hepatitis on chronic autoimmune hepatitis A B Figure 1. (A, B).

40). Figure 3. The overall architecture is distorted by extensive fibrotic septa (Reticulin stain, 200).

과거력에서는 특이사항 없었고, 가면역성 간염을 진단하고 혈청학적 검사법과 동소보합결 약물 복용이나 음주력도 없었으며 가족력에서도 특이사항 합(in situ hybridization)을 통해 EBV 간염을 증명하여 대중 은 없었다.

2 Jae Gu Jung, et al : Concomitant EBV-induced hepatitis on chronic autoimmune hepatitis A B Figure 1. (A, B). The liver biopsy findings reveal marked piecemeal necrosis, septal fibrosis, and portal and periportal lymphoplasmacytic infiltration (H&E stain, 40, 200). Figure 2. The blue-stained mark indicates fibrosis on Masson-Trichrome stain, which suggests massive septal fibrosis (Masson-Trichrome stain, 40). Figure 3. The overall architecture is distorted by extensive fibrotic septa (Reticulin stain, 200). 하고, 내원 2주 전 시행한 직장검진에서 간기능 검사 이상 저자들은 자가항체 반응과 간조직 생검을 통해 만성 자 소견을 보여 내원하였다. 과거력에서는 특이사항 없었고, 가면역성 간염을 진단하고 혈청학적 검사법과 동소보합결 약물 복용이나 음주력도 없었으며 가족력에서도 특이사항 합(in situ hybridization)을 통해 EBV 간염을 증명하여 대중 은 없었다. 신체검사에서 활력 징후는 정상이었고, 공막에 적 처치로 호전을 보이다가 다시 악화되어 부신피질 호르 서 황달 소견이 관찰되었다. 복부 진찰에서 비장이 촉지되 몬 사용 후 호전된 증례를 관찰하였기에 이를 문헌고찰과 었으나 압통이나 반발통, 이동 탁음 등은 없었다. 입원 당시 시행한 말초 혈액 검사에서 혈색소 12.4 g/dl, 함께 보고하는 바이다. 증 백혈구수 4,130/μL (중성구 46.5%, 림프구 42.1%), 혈소판 례 수 149,000/μL 로 상대적인 림프구 증가증과 경증의 혈소 25세 여자 환자가 내원 3주 전부터 발열, 근육통이 발생 판 감소증이 관찰되었으나 말초혈액 도말 검사는 정상이었

EBV in situ; sinusoidal lymphocytes are positive by in situ hybridization (in situ hybridization, 100). 다. 혈청생화학검사에서총단백 9.6 g/dl, 알부민 4.

3 대한내과학회지 : 제 74권제6호통권제574 호 2008 Figure 5. Clinical course of the patient. PSL, prednisolone; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; T-bil, total bilirubin; HD, hospital day; Re-adm, readmission. Figure 4. EBV in situ; sinusoidal lymphocytes are positive by in situ hybridization (in situ hybridization, 100). 다. 혈청생화학검사에서총단백 9.6 g/dl, 알부민 4.07 g/dl, IgG 3330 mg/dl ( ), IgA 246 mg/dl (70-400), IgM 187 mg/dl (40-230) 으로글로불린증가소견을보였고, 전기영동검사는시행하지않았다. 총빌리루빈 4.26 mg/dl, 직접빌리루빈 1.51 mg/dl, AST 274 IU/L, ALT 413 IU/L, alkaline phosphatase 161 IU/L, r-gtp 326 IU/L, 총콜레스테롤 240 mg/dl였으며 Prothrombin time (PT) 은 78% (international normalized ratio 1.15) 였다. 간염바이러스검사에서 HBsAg 음성, anti-hbs 양성, IgM anti-hbc 음성, IgM anti-hav 음성, anti-hcv 음성, IgM anti-cmv 음성, IgG anti-cmv 양성이었으며 anti-hiv 는음성이었다. EBV에대한혈청학적검사는 IgM anti-ebv VCA 양성, IgG anti-ebv VCA 양성, IgM anti-ebna 양성, IgG anti-ebna 양성, IgM anti-ebv EA 약양성, 이종친화성항체음성으로 EBV에의한최근감염(recent infection) 이의심되었다. 자가항체검사에서항핵항체(anti-nuclear antibody) 양성(1:1600, Homogeneous & cytoplasmic pattern), 항평활근항체(anti smooth muscle antibody) 양성, 항미토콘드리아항체(anti mitochondrial antibody) 음성, anti-lkm1 항체음성이었다. 입원당시시행한흉부 X- 선검사는정상이었고, 간초음파에서는비종대외에특이소견은관찰되지않았다. 내원8일째시행한간조직생검에서는심한문맥주위섬유화와세포주위섬유화소견, 간소엽과문맥그리고문맥주위간세포의염증성괴사가관찰되어( 그림 1A, 1B) Histology Activity Index by Knodell (HAI) 는총 15 점이었다. Masson-Trichrome 염색에서는중격섬유화가관찰되었으며 ( 그림 2), Reticulin 염색에서는 reticulin 구조가파괴되어있었다( 그림 3). 간생검조직에서 EBV 감염유무를확인하기위하여동소보합결합(In Situ Hybridization) 검사를시행하였으며림프구들에서양성소견이관찰되었다( 그림 4). 환자는대증적치료를하면서내원 13일째 AST 101 IU/L, ALT 184 IU/L, 총빌리루빈 2.13 mg/dl 으로감소하는양상관찰되어퇴원하였으나퇴원 2주후시행한외래검사에서 AST 200 IU/L, ALT 328 IU/L, 총빌리루빈 2.58 mg/dl 로상승하여다시재입원하였다. 이후부신피질호르몬을 55 mg (1 mg/kg) 으로투여하였으며 3일간격으로투여용량을 10 mg 씩감량하였다. 부신피질호르몬투여일주일후 AST 24 IU/L, ALT 108 IU/L, 총빌리루빈 1.39 mg/dl 로감소하였고이후임상증상및간기능검사가호전되어퇴원하였다. 현재외래에서부신피질호르몬 30 mg (0.5 mg/kg) 용량으로한달째추적관찰중이다. 고 자가면역성간염(autoimmune hepatitis, AIH) 은북유럽에서는매년인구 10만명당 1.9 예가발생하고, 북미에서는만성간질환의 11 23% 를차지한다고한다 5). 국내에서는원인불명의만성간질환환자의 5.6% 가자가면역성간염으로진단되었다는보고가있다 1, 2, 6). 비B 비C 간염일경우는자가면역성간염이그원인일수있으므로감별진단에포함하여야하며, 본증례에서처럼여성에서간기능이상과함께고감마글로불린혈증을보이는경우에는자가항체선별검사를시행하여자가면역성간염을감별해야할것으로생각된다 6). 자가면역성간염은선행되는바이러스성간염이없고그 찰

4 정재규외 6 인 : 자가면역성간염에동반된 EBV 간염 발생원인이밝혀지지않은간의괴사성염증질환으로알려져있다. 다른자가면역성질환인원발성담즙성간경변증(PBC) 과원발성경화성담도염(PSC) 과는조직학적양상, 7) 임상적특징, 면역학적인면에서차이가있다. 자가면역성간염은무증상에서부터드물게는전격성간염에이르기까지다양한임상양상을가진다 8). 부신피질호르몬(Prednisone (PD)) 단독요법또는 PD와 azathioprine (AZA) 병합요법이표준치료로되어있으며, 표준치료는간섬유화및생존율을현저히호전시킨다 9-11). 본증례에서환자의성별이여자이며, alkaline phosphatase가 aminotransferase에비하여 1.5 배이내이고, 고감마글로불린혈증이정상수치에비해 배존재하였으며, 항핵항체양성, 항평활근항체양성이었으며, 간염표지자검사에서특이사항없었고, 약물복용이나음주력이없었으며, 조직학적특징상림프구의침윤이있었다. 이상의항목을 1999 년국제자가면역성간염그룹(IAIHG) 에서개정한자가면역성간염의진단기준안에따라평가하여, 치료전의점수가 17점이므로 16점이상으로자가면역성간염의확정적(definite) 진단을내릴수있었다 12). EBV 감염과연관된질환으로는전염성단핵구증(infec- tious mononucleosis), 이식후림프세포증식성질환(post- transplant lymphoproliferative disorder), X 염색체연관성림프세포증식성질환(X-linked lymphoproliferative disorder), 버키트림프종(Burkitt's lymphoma), 비인두암종(nasopharyn- geal carcinoma), 후천성면역결핍증등이있으나, EBV에의한간염은보고가드물다.EBV감염으로인한간손상은대개 aminotransferase 와 alkaline phosphatase의경미한상승을보이며심한황달은매우드문것으로보고되고있다. 또한거의대부분에서특별한치료없이자연호전된다. 국내에서는정등 4) 이 EBV에의한급성간염 7예를보고하였고,EBV1차감염에속발된간질환이동반된혈구탐식증 13, 후군(hemophagocytic syndrome) 2예가보고된바있다 14). 본증례의환자에서는전형적인전염성단핵구증증세인막성삼출성인후염, 전신임파절종대등의임상소견은없었으며, EBV 에의한간염에서나타날수있는인후통, 발진등의증상도호소하지않았다 15). 혈청학적검사를시행하여 EBV 에의한최근감염을의심할수있었고, 분자생물학적방법중동소보합결합법을통해간조직내에서 EBV 감염을증명하였다. EBV 감염을증명하기위한검사로는바이러스에대한숙주의항체반응을측정하는혈청학적검사법과분자생물학적방법을이용하여 EBV RNA 또는DNA를증명하는방법으로대별할수있으며분자생물학적방법중동소보합결합(in situ hybridization) 이라는방법은신속하게진단이가능하고감염된조직에서바이러스가분포된세포의위치와수를정확히알수있다는장점이있다 16). EBV 간염이자가면역성간염의유발인자일수도있다는 17, 18) 보고가있으나, 근거자료가충분하지않다. 본증례에서의간생검결과를보면검사당시이미만성적인변화를보이고있었으므로 EBV가자가면역성간염을유발하였을가능성은떨어진다고생각된다. 부신피질호르몬의사용은여러가지부작용이나타날수있어 EBV 간염에서나자가면역성간염에서반드시사용하지는않으나 2002 년발표된미국간학회(AASLD) 의자가면역성간염의진료지침에따라조직소견에서가교성괴사나다포성괴사를보이고있어부신피질호르몬을투여하였다 10). 요 평소건강히지내던 25세여자환자가급성간염의양상으로내원하였고 A 형, B 형, C형간염항체검사에서음성소견이나왔으나 EBV 간염의혈청학적검사와자가면역항체검사에서양성소견관찰되어동반간질환평가를위해간조직생검을실시하였다. 그결과간조직은만성자가면역성간염소견을보이고있었으며동소보합결합 (in situ hybridization) 법을통해 EBV 에의한간염이동반되어있음을증명하였다. 이후대중적처치로간기능의호전을보이다가다시악화되어부신피질호르몬사용후호전된증례를보고하는바이다. 약 중심단어 : 자가면역성간염 ; 급성간염 REFERENCES Epstein-Barr 바이러스; 1) 정성훈, 김병호, 동석호, 김효종, 장영운, 이정일, 장린. 1991년이후진단된한국인자가면역성간염환자의임상 적특징. 대한소화기학회지 37: , ) 한요셉, 김병호, 백일현, 이동근, 김경진, 동석호, 김효종, 장영운, 이정일, 장린 년대간경변증의원인, 합병증, 사망원인의변화에관한고찰. 대한간학회지 6: , ) McFarlane IG. Definition and classification of autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis 22: ,

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<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770> 대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of