대한병리학회지 : 제 36 권제 1 호 2002 The Korean Journal of Pathology. 2002; 36: 이식후림프증식성질환 - 4 예보고 - 장선희 허주령 1 김경모 2 한덕종 3 이승규 3 유은실 1 부천세종병원해부병리과울산대학교의과대

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원주 한
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1 대한병리학회지 : 제 36 권제 1 호 2002 The Korean Journal of Pathology. 2002; 36: 이식후림프증식성질환 - 4 예보고 - 장선희 허주령 1 김경모 2 한덕종 3 이승규 3 유은실 1 부천세종병원해부병리과울산대학교의과대학서울중앙병원 1 진단병리과, 2 소아과, 3 일반외과 접수 : 2001 년 5 월 11 일게재승인 : 2001 년 10 월 10 일 책임저자 : 장선희우 경기도부천시소사구소사본 2 동 부천세종병원해부병리과전화 : Fax: suninnarnia@yahoo.co.kr Posttransplant Lymphoproliferative Disorder - A Report of 4 Cases - Sunhee Chang, Jooryung Hugh 1, Kyung Mo Kim 2, Duck Jong Han 3 Seung Kyu Lee 3 and Eunsil Yu 1 Department of Pathology, Puchon Sejong General Hospital, Puchon; Departments of 1 Diagnostic Pathology, 2 Pediatrics and 3 Surgery, Asan Medical Center, College of Medicine, University of Ulsan, Seoul, Korea Posttransplant lymphoproliferative disorder (PTLD) is a proliferation of B-cells associated with Epstein-Barr virus (EBV) infection as a complication of immunosuppression, especially by FK506. We investigated four cases of PTLD which developed either in allografts or in other organs. Case 1 was a 38-year-old woman, who developed monomorphic PTLD in a kidney 7 years and 7 months after renal transplantation. Case 2 was a 37-year-old man, who developed monomorphic PTLD in the right submandibular lymph node 4 months after liver transplantation. Case 3 was a 60-year-old man, who developed monomorphic PTLD in the liver 8 months after liver transplantation. Case 4 was a 2-year-old female child, who developed polymorphic PTLD in the colon, liver, and mesenteric lymph node 10 months after liver transplantation. FK506 was administered to case 4. EBV was identified in the tissues of all cases by immunohistochemistry and/or in situ hybridization. Key Words : Lymphoproliferative Disorders-Liver Transplantation-Kidney Transplantation 이식후림프증식성질환 (posttransplant lymphoproliferative disorder, PTLD) 은장기이식후면역억제와 EBV 감염에의해 B세포가무제한증식하여발생하는드문합병증으로, 임상증상이다른이식후합병증과유사하여조직검사가없이는진단하기어렵다. 또한조직소견에서도이식거부반응에서보이는림프구침윤과감별을요한다. 저자들은이식후이식편및기타장기에발생한 PTLD를 4예경험하였기에병리학적인특징과임상양상을문헌고찰과함께보고하고자한다. 증례증례 1 38세여자환자가 IgA 신증으로인한신부전으로신장이식을받고 7년 7개월후에정기추적혈액검사에서 Cr과 BUN의 상승이있어신생검을위해입원하였다. 환자는내원 2개월전검사에서는 Cr이 1.6 mg/dl, BUN이 25 mg/dl였으나, 입원시에는 Cr이 2.8 mg/dl, BUN이 40 mg/dl로상승해있었다. 환자는면역억제를위해 cyclosporine을사용하였다. 1년전현미경상으로혈뇨가있었으나신생검과방사선학적검사에서원인을찾지못하였으며치료없이소실되었다. 혈액내 EBV 항체는이식전검사에서는 anti-vca IgG 음성, anti-vca IgM 음성, anti-ea IgM 음성, anti-ebna 음성이었으나, 이식후에는 anti-vca IgG 양성, anti-vca IgM 음성, anti-ea IgM 양성, anti-ebna 음성이어서이식후 EBV에감염된것으로판단하였다. 입원후신생검을시행하였으며, 신생검조직에서는 6개의사구체중 3개의사구체의전사구체경화증과간질섬유화가관찰되었다. 신생검후시행한복부초음파와복부전산화단층촬영에서이식신에직경이 4.5 cm인종괴가있었으나, 염증성병변이나신생검의합병증으로발생한혈종으로생각하고추가검사는시행하지않았다. 환자는입원후두주동안혈 45

46 장선희 허주령 김경모외 3 인 A B C D Fig. 1. Case 1.

soft tissue and renal parenchyma. (B) The mass infiltrates into the renal parenchyma with pushing margin.

(D) The nuclei of most tumor cells are positive for EBV in situ hybridization. 청 Cr이 5.

조직학적으로종괴는세포질이풍부하고, 핵은심한다형성을보이며, 핵소체가뚜렷한큰종양세포로이루어져있었다 (Fig. 1B, C).

2 46 장선희 허주령 김경모외 3 인 A B C D Fig. 1. Case 1. (A) There is a cm sized tumor mass arising from the hilum of the kidney and extending into the hilar soft tissue and renal parenchyma. (B) The mass infiltrates into the renal parenchyma with pushing margin. (C) The large tumor cells have an abundant cytoplasm and pleomorphic nuclei with large nucleoli. (D) The nuclei of most tumor cells are positive for EBV in situ hybridization. 청 Cr이 5.8 mg/dl까지상승하여이식신부전으로판단하고이식신절제술을실시하였다. 절제된이식신에는신문부를중심으로주변연부조직과신실질을침범하는경계가좋은 cm 크기의황백색종괴가있었다 (Fig. 1A). 조직학적으로종괴는세포질이풍부하고, 핵은심한다형성을보이며, 핵소체가뚜렷한큰종양세포로이루어져있었다 (Fig. 1B, C). 종양세포는면역조직화학염색에서 CD79a에양성, CD3에음성이었 고, EBV in situ hybridization에서양성이었다 (Fig. 1D). 3주간면역억제제를중단하고 acyclovir를복용한후시행한복부전산화단층촬영에서이식신을제거한부위에주위로침윤하는공동성종괴가관찰되어개복하여제거하였다. 종괴는여러조각으로나뉘어있었으며가장큰조각은 cm 크기로 cm의공동이있었고, 절단면은점액량에황갈색이었고출혈부위도다수관찰되었다. 조직학적으로종괴는섬유

이식후림프증식성질환 47 A B Fig. 2. Case 1. (A) The lesion consists of lymphocytes, plasma cells, and scattered immunoblasts. (B) The nuclei of some lymphocytes are positive for EBV in situ hybridization.

이후환자는 4개월간화학치료 (CHOP, cyclophosphamide, adriamycin, vincristin) 를받았으며 8개월이지난현재까지재발없이생존해있다. 증례 2 37세남자환자가 B형간염으로인한간경화로간이식을받고 4개월후에우측악하선에경계가좋은직경 2.5 cm의고형성종괴가발견되어절제하였다. 종괴는악하선에유착된다수의림프절로, 가장큰림프절의크기가 3.

3 이식후림프증식성질환 47 A B Fig. 2. Case 1. (A) The lesion consists of lymphocytes, plasma cells, and scattered immunoblasts. (B) The nuclei of some lymphocytes are positive for EBV in situ hybridization. 모세포의증식과다수의다형성림프구및형질세포의침윤, 섬유화와부분적인괴사로이루어져있었다. 과염색상을보이거나핵막이불규칙한핵을가진비정형림프구도소수관찰되었으며, 이들은면역조직화학염색에서 CD79a에양성, CD3에음성이었고, EBV in situ hybridization에서양성이었다 (Fig. 2). 이후환자는 4개월간화학치료 (CHOP, cyclophosphamide, adriamycin, vincristin) 를받았으며 8개월이지난현재까지재발없이생존해있다. 증례 2 37세남자환자가 B형간염으로인한간경화로간이식을받고 4개월후에우측악하선에경계가좋은직경 2.5 cm의고형성종괴가발견되어절제하였다. 종괴는악하선에유착된다수의림프절로, 가장큰림프절의크기가 cm이었으며절단면은황백색이었다. 조직학적으로림프절은풍부한세포질과다형성을보이는큰핵, 뚜렷한핵소체를가진비정형림프구로대치되어있었다. 이들비정형림프구는면역조직화학염색에서 CD79a에양성, CD3에음성이었고, EBV에양성이었다. 환자는면역억제제로 cyclosporine, azathioprine, 스테로이드를병용하였다. EBV 감염상태에대해서는이식전에혈청 EBV 항체를검사하지않았고종괴절제후에도 anti-vca IgM과 anti-ea IgM만시행하였는데이때모두음성이어서, 급성감염만배제할수있었다. 진단후환자는 2개월간면역억제제를감량하고경부에방사선치료를받은후 4년이지난현재까지재발없이생존해있다. 증례 3 60세남자환자가 B형간염으로인한간경화로간이식을받고 8개월후에복부초음파와전산화단층촬영에서간종괴가발견되어경피침생검을시행하였다. 생검된조직에서조직학적으로괴사배경에다형성과과염색상을보이는핵을가진비정형림프구가관찰되었다. 이림프구들은 CD79a에양성, CD3에음성, EBV in situ hybridization에서양성, 면역글로불린중쇄유전자재배열에대한핵산중합효소연쇄반응검사에서단클론성을보였다. 환자는면역억제제로 cyclosporine을사용하였으며, 이식후 20일까지간효소수치가정상화되지않아시행한간혈관조영술에서간동맥협착을발견하고풍선이완술을시행하여호전되었다. 그러나이식후 6개월부터다시간효소수치가상승하여간혈관조영술을시행하였으나혈관의협착은발견되지않았다. 혈액 EBV 항체는검사하지않았다. 환자는열흘간방사선치료를받았으나합병증으로발생한방사선간염에의한이식간부전으로이식후 11개월에사망하였다. 증례 4 2세여아가원발성담즙성간경화로간이식을받고 10개월후에설사와체중감소로입원하였다. 환아는이식후 5개월까지급성거부반응으로 4회의스테로이드 pulse 치료와함께 FK506을 5 mg까지증량하여사용하였고, 그후 FK506 1 mg 과 celcept 75 mg 병용으로대체하여내원시까지사용하였다. 이식전혈액내 EBV 항체검사에서 anti-vca IgG 양성, anti-

48 장선희 허주령 김경모외 3 인 118 bp 118 bp A B C 118 bp Fig. 3. Case 4.

Lane 1: positive control, Lane 2: negative control, Lane 3: patient sample. 170-230 bp Fig. 4. Case 4.

VCA IgM 양성, anti-ea IgM 양성, anti-ebna 음성이어서 EBV 초감염으로판단하고 acyclovir도함께사용중이었다.

조직학적으로대장점막에다형성림프구침윤이있었으며이들림프구는면역화학염색에서주로 B 세포였으며 EBV in situ hybridization과 EBV에대한핵산중합효소연쇄반응검사에서양성, 면역글로불린중쇄유전자재배열에대한핵산중합효소연쇄반응검사에서단클론성을보였다 (Fig. 3A, 4).

4 48 장선희 허주령 김경모외 3 인 118 bp 118 bp A B C 118 bp Fig. 3. Case 4. The lesions of colon (A), liver (B), and mesenteric lymph node (C) are monoclonal in polymerase chain reaction for immunoglobulin heavy chain gene rearrangement. Lane 1: positive control, Lane 2: negative control, Lane 3: patient sample bp Fig. 4. Case 4. The colonic lesion is positive in polymerase chain reaction for BMLF1 (EBV lytic cycle protein) and EBV IR3 sequence. Lane 1: positive control, Lane 2: negative control, Lane 3: patient sample. VCA IgM 양성, anti-ea IgM 양성, anti-ebna 음성이어서 EBV 초감염으로판단하고 acyclovir도함께사용중이었다. 내원시환아는간에압통과비종대가있었고, AST 65 IU/L, ALT 33 IU/L, 혈액내 EBV 항체는 anti-vca IgG 양성, anti-vca IgM 음성, anti-ea IgM 양성, anti-ebna 음성이었다. 복부전산화단층촬영에서비종대와장간막림프절비대가관찰되었다. 대장내시경검사에서 S상결장에다수의작은결절이있어서생검하였다. 조직학적으로대장점막에다형성림프구침윤이있었으며이들림프구는면역화학염색에서주로 B 세포였으며 EBV in situ hybridization과 EBV에대한핵산중합효소연쇄반응검사에서양성, 면역글로불린중쇄유전자재배열에대한핵산중합효소연쇄반응검사에서단클론성을보였다 (Fig. 3A, 4). 치료를위해 2주간 FK506을중단한후비종대와설사는호전되었으나, 간의압통과간효소치상승이계속되고복부전산화단층촬영에서장간막림프절비대가계속관찰되어서개복하여간과장간막림프절을생검하였다. 조직학적으로간에서는주로간문맥과동양혈관에소수의비정형림프구를포함한림프구침윤이있었으며, 림프절에서도소수의비정형림프구가관찰되었다. 간과림프절의생검조직은모두 EBV in situ hybridization에서는음성이었으며, 면역글로불린중쇄유전자재배열에대한핵산중합효소연쇄반응검사에서단클론성을보였다 (Fig. 3B, C). 환아는면역억제제를중단하고 2개월간 POG9219 protocol (cyclophosphamide, vincristine, adriamycin, prednisolone) 에따라화학치료를받았으나복부전산화단층촬영에서장간막림프절의크기가감소하지않아서 POG9317 protocol로변경하여 2개월간화학치료를받았다. 치료종료후 3개월에시행한대장내시경생검과간생검조직에서림프구침윤은대부분소실되었고, EBV in situ hybridization 에서음성이었으며, 혈액내 EBV 항체는 anti-vca IgG 양성, anti-vca IgM 음성, anti-ea IgM 음성, anti-ebna 양성이었고, 현재재발없이 1년간생존해있다. 고찰본증례보고는신장이식후이식신에발생한 1예와간이식후발생한 3예의 PTLD에대한것이다. 이식장기에따라면역억제제정도가다르기때문에 PTLD의발생빈도는심폐이식후 9.4%, 폐이식후 6.2%, 신장- 췌장이식후 5.2%, 심장이식후 1.8-2%, 신장이식후 1-2.5%, 간이식후 %, 골수이식후 0.6% 로장기에따라다르게보고되고있다. 1-3 본원에서는신장이식후 0.1% (1,028예의신장이식후 1예 ), 간이식후 0.6% (507예의간이식후 3예 ) 로외국에비해현저히낮다. 국내의다른기관에서는신장이식에서는가톨릭대학교가 0.2% (820예의신장이식후 2예 ), 연세대학교가 0.1% (1,313예의신장이식후 1예 ) 로본원과비슷하였다. 간이식에서는삼성서울병원은 10% (20예의간이식후 2예 ) 를보고하여본원및외국의보고와큰차이를보였으나시술된간이식례가적어서의의를두기어렵다. 4 PTLD 발생의위험인자는 FK506의사용여부, 수여자의 EBV와 CMV 혈청면역상태이다. 5,6 심폐이식후면역억제나급성거부반응의치료를위해 FK506을사용한후 PTLD의발생빈도가증가한다. 증례 4의환아는 FK506을사용한 PTLD 발생의위험군에속하나, 나머지증례는 FK506을사용하지않았으나 PTLD가발생하였다. 수여자가이식후 EBV에감염되거나잠복감염의재활성화가있을때 PTLD의발생빈도가증가한다. EBV는 PTLD의 90% 이상에서증명되며, PTLD 발

5 이식후림프증식성질환 49 생전이식편생검에서도 70-90% 의양성률을보여 PTLD가발생하지않은환자의이식편생검에서의 7% 보다월등히높다. 7 여기기술된증례들에서도모두조직에서 EBV가확인되었다. 또한이식후 EBV에감염된경우가잠복감염의재활성화보다 PTLD 발생률이 24배높다. 5 증례 1은이식후 EBV에감염이되었으며, 증례 4는이식시급성감염상태였다. CMV 항체음성인수여자가 CMV 양성인공여자의장기를받았을때 PTLD 발생률이더높다. 5 증례 4는이식전 CMV 항체가양성이었으며나머지증례들은 CMV 항체검사를하지않아서비교할수없다. 1996년 Society for Hematopathology Workshop에서는 PTLD를 1) 조기병변 (early lesion), 2) PTLD-다형성 (polymorphic), 3) PTLD-단형성 (monomorphic), 4) 기타로분류하였다. 7 조기병변에서는반응성형질세포증식또는전염성단핵구증과유사한증식을보이며세포의이형성이거의없고면역글로불린유전자재배열검사에서대개는다클론성을보인다. 다형성 PTLD는증례 1의이식신제거후발생한복부종괴나, 증례 4에서보는것처럼심한형질세포, 림프구, 면역모세포의침윤이있으며때때로괴사나세포학적이형성, 정상구조의파괴를동반하기도한다. 면역글로불린유전자재배열검사에서대개는단클론성을보인다. 단형성 PTLD는림프종을말하며증례 1의이식신종괴와증례 2와 3이여기에속한다. 기타병변은골수종과형질세포종을포함한다. 이러한분류는 PTLD의발생기전에따른것으로조기병변에서는 EBV에감염된후 T 림프구의제어를받지않는 B 림프구의무제한증식이일어나며, 증식한 B 림프구중일부또는하나의클론이선택적으로성장하면서다형성단계로넘어가며, 염색체의변이및숙주세포의암유전자활성이일어나면결국림프종으로까지진행한다. 7,8 PTLD의진단은림프구로이루어진팽창성결절, B 림프구가우세한침윤, 핵의이형성, 림프구침윤내의괴사동반, in situ hybridization에서 EBV 양성으로쉽게진단할수있으나, 이식거부반응과감별이어려울수도있다. 9,10 림프구결절은만성거부반응에서도나타날수있으나이때는둥글고경계가좋으며중심에혈관증식이나배중심이있는것으로 PTLD와감별할수있다. 괴사부는혈관염을동반한이식거부반응에서도나타날수있으나이때는출혈성또는쐐기양피막하경색의형태로온다. B 림프구가우세한간질침윤이 PTLD의특징이나, 일부에서는바이러스에대한반응으로 T 림프구가우세할수있으며 T 림프구 PTLD도드물지만있으므로주의해야한다. 11 EBV in situ hybridization은핵의이형성이뚜렷하지않은조기병변이나다형성병변을진단하는데도움이된다. 그러나조직상태가좋지않으면위음성이나올수있으며염증성병변의 1-10% 에서소수의위양성세포가나타날수있으므로주의해야한다. 12 증례 1의수술후발생한종괴와증례 4의대장점막병변의진단에서도침윤된림프구의이형성이미약하여 EBV in situ hybridization이진단에도움이되었다. PTLD의치료를위해서는면역억제제의일시적감량혹은중단과함께항바이러스제인 acyclovir를사용하며외과적절제, 항암화학요법, 방사선치료가필요할수도있다. 13 인터페론과면역글로불린을병용하여효과를보았다는보고도있다. 14 그러나급성거부반응과겹치거나감별이어려운경우진단과치료가늦어지고이식편을보존하기위해서는면역억제제의감량이나중단에제한이있기때문에, PTLD의예후는골수이식후발생한경우 90% 가사망하고고형장기이식에서도평균 50% 의환자가사망하는나쁜예후를보인다. 15 클론성에따라예후에차이가있어다형성다클론성은면역억제제의사용을중단하고항바이러스제를투여하는것만으로도병변이소실되나, 다형성단클론성은 33% 가사망하고림프종은 55% 가사망한다. 16,17 본원에서는이식후림프증식성질환 4예중 3예가림프종이었으며, 그중 1예가사망하였다. PTLD는반응성증식에서림프종까지다양한병변을포함하며특히이식편생검에서는이식거부반응과감별이어려울수있으므로이식환자의림프구침윤을진단할때는항상 PTLD 의가능성을고려해야한다. 특히 FK506을사용하였거나 EBV 감염이있는위험군에서는조직에서 EBV에대한분자생물학적인검사를병행하는것이진단에도움이된다. 참고문헌 1. Nalesnik MA, Jaffe R, Starzl TE, et al. The pathology of post-transplant lymphoproliferative disorders occurring in the setting of cyclosporine A-prednisone immunosuppression. Am J Pathol 1988; 133: Cockfield SM, Preiksaitis JK, Jewell LD, Parfrey NS. Post-transplant lymphoproliferative disorder in renal allograft recipients. Transplantation 1993; 56: Walker RC, Paya CV, Marshall WF, et al. Pretransplantation seronegative Epstein-Barr virus status is the primary risk factor for posttransplantation lymphoproliferative disorder in adult heart, lung, and other solid organ transplantation. J Heart Lung Transplant 1995; 14: Kim NR, Kim DS, Oh YL, Kim MK, Ko YH. A clinicopathological study of posttransplant liver biopsy. Korean J Pathol 1999; 33: William RC, Martial F, Strickler JG, et al. Pretransplant assessment of the risk of lymphoproliferative disorder. Clin Infect Dis 1995; 20: Swinnen LJ, Costanzo-Nordin MR, Fisher SG, et al. Increased incidence of lymphoproliferative disorder after immunosuppression with the monoclonal antibody OKT3 in cardiac-transplant recipi-

6 50 장선희 허주령 김경모외 3 인 ents. N Engl J Med 1990; 323: Harris NL, Ferry JA, Swerdlow SH, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorders: summary of society for hematopathology workshop. Semin Diagn Pathol 1997; 14: Swerdlow SH. Posttransplant lymphoproliferative disorders: a morphologic, phenotypic and genotypic spectrum of disease. Histopathology 1990; 20: Randhawa PS, Demetris AJ, Pietrzak B, Nalesnik M. Histopathology of renal posttransplant lymphoproliferation: Comparison with rejection using the Banff schema. Am J Kidney Dis 1996; 28: Randhawa PS, Magnone M, Jordan M, Shapiro R, Demetris AJ, Nalesnik M. Renal allograft involvement by Epstein-Barr virus associated post-transplant lymphoproliferative disease. Am J Surg Pathol 1996; 20: Ulrich W, Chott A, Watschinger B, Reiter C, Kovarik J, Radaszkiewicz T. Primary peripheral T cell lymphoma in a kidney transplant under immunosuppression with cyclosporine A. Hum Pathol 1989; 20: Hubscher SG, Williams A, Davison SM, Young LS, Niedobitek G. Epstein-Barr virus in inflammatory diseases of the liver and liver allografts: an in situ hybridization study. Hepatology 1994; 20: Nalesnik MA, Makowka L, Starzl TE. The diagnosis and treatment of posttransplant lymphoproliferative disorders. Curr Prob Surg 1988; 25: Shapiro RS, Chauvenet A, McGuire W, et al. Treatment of B-cell lymphoproliferative disorders with interferon and intravenous gammaglobulin. N Engl J Med 1988; 318: Fischer A, Blanche S, Le Bidois J, et al. Anti-B-cell monoclonal antibodies in the treatment of severe B-cell lymphoproliferative syndrome following bone marrow and organ transplantation. N Engl J Med 1991; 324: Armitage JM, Kormos RL, Stuart RS, et al. Posttransplant lymphoproliferative disease in thoracic organ transplant patients: Ten years of cyclosporine based immunosuppression. J Heart Lung Transplant 1991; 10: Chadburn A, Cesarman E, Knowles DM. Molecular pathology of posttransplantation lymphoproliferative disorders. Semin Diagn Pathol 1997; 14:

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untitled 대한내과학회지 : 제 70 권부록 2 호 2006 심장이식후발생한 NK/T Cell Lymphoma 1 예 울산대학교의과대학서울아산병원내과학교실, 흉부외과 2, 병리과 3 박혜원 변승운 김재중 송명근 2 한은미 3 허주령 3 서철원 =Abstract= A case of NK/T-cell lymphoma in a cardiac transplant recipient