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사랑 남궁
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1 J Korean Soc Transplant 2010;24: DOI: /jkstn Original Article Calcineurin Inhibitor 와 Mycophenolate Mofetil 의병용요법이간이식이후후기거부반응을줄일수있는가? 울산대학교의과대학서울아산병원간담도및간이식외과 1, 인제대학교의과대학해운대백병원외과 2 김관우 2 ㆍ이승규 1 ㆍ황신 1 ㆍ김기훈 1 ㆍ안철수 1 ㆍ문덕복 1 ㆍ하태용 1 ㆍ송기원 1 정동환 1 ㆍ최남규 1 ㆍ박정익 2 ㆍ박길춘 1 ㆍ유영동 1 ㆍ박평재 1 ㆍ최영일 1 Does Calcineurin Inhibitor Plus Mycophenolate Mofetil Combination Therapy Decrease the Risk of Late Acute Rejection after Liver Transplantation? Kwan-Woo Kim, M.D. 2, Sung-Gyu Lee, M.D. 1, Shin Hwang, M.D. 1, Ki-Hun Kim, M.D. 1, Chul-Soo Ahn, M.D. 1, Deok-Bog Moon, M.D. 1, Tae-Yong Ha, M.D. 1, Gi-Won Song, M.D. 1, Dong-Hwan Jung, M.D. 1, Nam-Kyu Choi, M.D. 1, Jeong-Ik Park, M.D. 2, Gil-Chun Park, M.D. 1, Young-Dong Yu, M.D. 1, Pyung-Jae Park, M.D. 1 and Young-Il Choi, M.D. 1 Division of Hepatobiliary Surgery and Liver Transplantation, Department of Surgery, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine 1, Seoul, Department of Surgery, Haeundae Paik Hospital, Inje University of College of Medicine 2, Busan, Korea Background: With advances in immunosuppression, graft and patient survival rates have increased significantly, but acute cellular rejection remains an important problem following liver transplantation (LT), and late acute rejection (LAR) occurs in a small percentage of recipients. Some risk factors for LAR have been identified, yet the cause of LAR has not been completely investigated. The efficacy of mycophenolate mofetil (MMF) administered in combination with calcineurin inhibitor (CNI) for reduction of LAR has been demonstrated. Methods: Between January 2006 and August 2007, adult LT recipients (n=309) were enrolled in this study. Biopsy-proven acute rejection that occurred >6 months after LT was defined as LAR. The immunosuppression regimens, CNI or CNI plus MMF, were used continuously for at least 6 months after LT. The mean follow-up period was 34.8 months (range, months). Results: LAR occurred in 17 cases (5.5%). The incidence of LAR in the CNI (n=138) or CNI plus MMF groups (n=171) was 8.6% (n=12) and 2.9% (n=5), respectively (P=0.015). Multivariate Cox regression confirmed that CNI plus MMF versus CNI therapy is associated with a decreased risk of LAR (relative risk, 0.33; P=0.04). Conclusions: The incidence of LAR in the CNI plus MMF group was significantly lower than the CNI group. Thus, continuous use of CNI plus MMF may represent a better immunosuppression regimen to decrease the rate of LAR in LT recipients. Key Words: Calcineurin inhibitor, Mycophenolate mofetil, Late acute rejection, Liver transplantation 중심단어 : 칼시뉴린억제제, Mycophenolate mofetil, 후기급성거부반응, 간이식 서론 면역억제제의발달로이식편및환자의생존율이과거 책임저자 : 이승규, 서울시송파구풍납 2 동 울산대학교의과대학서울아산병원간담도및간이식외과, Tel: , Fax: sglee2@amc.seoul.kr 접수일 : 2010 년 1 월 20 일, 심사일 : 2010 년 2 월 29 일게재승인일 : 2010 년 4 월 8 일 에비해많이향상되었지만, 거부반응이이식편과수혜자의생존율을감소시키는밀접한연관이있어여전히간이식이후중요한문제로남아있다. 대부분의초기급성거부반응 (early acute rejection) 은이식이후수개월내에발생하고, 거부반응치료에반응을잘하며, 임상적으로중요한합병증의발생빈도역시낮다 (1). 하지만급성거부반응에비해후기급성거부반응 (late acute rejection) 은중요한합병증의발생빈도가상대적으로높으며, 환자의장기예후에도나쁜영향을미친다 (2,3). 후기급성거부반응의몇가지위험요소 ( 간의원인질 J Korean Soc Transplant 93 June 2010 Volume 24 Issue 2

2 환, 환자의불순응도, 부적절한치료용량 ) 가알려져있으나, 그것의원인과위험요소가완전히알려지지않았다. 특히면역억제제의선택및사용방법에따른후기급성거부반응의영향에대해서는잘알려져있지않다. Calcineurin inhibitor (CNI) 와 mycophenolate mofetil (MMF) 병용요법이초기급성거부반응을줄이는데도움이되고, 뿐만아니라 CNI+MMF+스테로이드의병합요법이 CNI+스테로이드의병합용법보다초기급성거부반응의발생률이낮다는보고가있다 (4-6). 또한, CNI+MMF+스테로이드의병합요법이후기급성거부반응을줄일뿐만아니라환자의장기생존에도효과가있음을보고했다 (7,8). 이러한후기급성거부반응에대한몇몇연구들이있었지만, 대부분의연구에서관찰기간이너무길어그기간동안면역억제제사용의변천에대한고려가없었고, 또한다기관연구를통한결과도출로각기관별면역억제제사용원칙이고려되지않았다는점과, 관찰기관동안의면역억제제농도에대한고려가없었고, 대부분이뇌사자간이식에대한결과였다. 따라서본센터에서는 2006년 1월부터 2007년 8월까지간이식환자를대상으로면역억제제의사용원칙및목표용량의변화가적은기간동안면역억제제사용군별 (CNI군, CNI+MMF군 ) 후기급성거부반응에미치는요인에대해분석하였다. 대상및방법서울아산병원에서 2006년 1월부터 2007년 8월까지총 402명의환자에서간이식을시행하였다. 이중술후 6 개월이내에사망한환자, 소아환자, 두개의이식편을이용한환자, 재이식환자 ( 거부반응에의한이식편소실로재이식을받은환자는포함 ) 및 CNI 또는 CNI+MMF 군으로분류하기어려운 93명의환자는제외하였다. 총309명의환자를대상으로후향적조사를시행하였다. 환자의분류는 CNI 및 CNI+MMF군으로분류를하였고, 분류방식은퇴원당시의면역억제제가 CNI이면서 6개월이후까지지속적으로같은면역억제제를사용한환자를 CNI군으로, 퇴원당시면역억제제가 CNI+MMF이면서 6개월이후까지지속적으로사용하였거나, 퇴원후 6개월이전에 MMF가추가되어 6개월이상지속적으로 MMF를사용한군을 CNI+MMF군으로분류하였다. 상기기준에해당하지않는환자는본연구에서제외하였다. 후기급성거부반응은이식후 6개월이후에발생한급성거부반응으로정의를하였고, 조직학적으로증명된환자만 Table 1. Target trough levels of calcineurin inhibitors of our center Postoperative time (months) Tacrolimus (ng/ml) Cyclosporine (ug/ml) 을포함시키고, 임상적으로진단된환자는제외하였다. 임상지표로수혜자및기증자의성별및나이, 간질환의원인, 생체및뇌사자이식의여부, 수혜자의 model for end stage liver disease (MELD), United Network for Organ Sharing (UNOS) status, 술후 graft-recipient weight ratio (GRWR), 및후기급성거부반응이있었던환자의합병증을조사하였다. 면역억제제의농도를각 1, 6, 12개월로분류하여조사하였으며, 본기관의시기별목표농도는 Table 1과같다. 면역억제제는 tacrolimus (FK) 또는 cyclosporine (CSA) 을사용하였고, 술전신장상태및술후크레아티닌 (creatinine) 의상승및신장기능에장애소견이보이거나혈당조절이잘되지않는환자및 CNI 농도가충분하지않는경우에있어 MMF를추가하였다. MMF는환자의체중고려하여 mg을하루에 2번추가하였으며, 임상양상및면역억제제농도, 신장의기능, 백혈구수치, MMF의부작용등을고려하여용량을증감하였다. 스테로이드는퇴원후 3개월이내에끊는것을원칙으로하고있으며, 일부환자에서적은용량의스테로이드가경구복용으로유지되었지만, 대부분술후 6개월이내에사용을종료하였다. 통계학적분석은 SPSS ver.12.0 for windows (SPSS, Chicago, IL, USA) 를이용하여처리하였다. Late acute rejection (LAR)-free survival rate는 Kaplan- Meier 방법을이용하였고, 차이는 log rank test로비교하였다. 임상특성에대한비교분석은 chi-square test 또는 Fisher s exact test, t-test를사용하였고, 후기급성거부반응에대한단변량분석은 Cox s proportional hazard model을이용하였다. 유의수준은 P<0.05인경우를의미있는것으로판단하였다. 결과 1) 환자군의분석 수혜자중남자는 214 명, 여자는 95 명, 평균나이는 48.7 J Korean Soc Transplant 94 June 2010 Volume 24 Issue 2

세 ( 범위, 18 69), 기증자평균나이는 28세 ( 범위, 9 59) 이었다. 평균관찰기간은 34.86개월 ( 범위, 25 46) 이었다. 성인생체간이식은 288예 (93.2%), 뇌사자간이식은 21예 (6.8%) 이었다. 평균 MELD 점수는 18.4 ( 범위, 6 40), 평균 GRWR은 1.1 ( 범위, 0.5 2.1) 이었다.

원인질환으로 B형간염환자가 253명 (81.7%) 으로가장많았고, 후기급성거부반응환자중에서 B형간염환자가 13명 (76.4%) 으로가장많았다 (Fig. 1). 2) 후기급성거부반응에영향을미치는요인의분석초기급성거부반응은 8명 (2.58%) 으로 FK 사용자 4명, CSA 사용자 1명, FK+MMF 사용자 3명이었다.

7%) 의환자가 1년이후에발생하였다. 후기급성거부반응군과그렇지않은군사이에 1, 6, 12개월평균 CNI 농도는본기간의시기별목표농도와비슷한수치를보였지만, 두군사이에의미있는차이는없었다 (Table 3).

Baseline clinical characteristics Variable CNI (n) CNI+MMF (n) Recipient age <50 71 95 0.493 50 67 76 Cause of viral 122 139 0.114 liver disease non-viral 16 32 Donor age <30 89 114 0.

3 세 ( 범위, 18 69), 기증자평균나이는 28세 ( 범위, 9 59) 이었다. 평균관찰기간은 34.86개월 ( 범위, 25 46) 이었다. 성인생체간이식은 288예 (93.2%), 뇌사자간이식은 21예 (6.8%) 이었다. 평균 MELD 점수는 18.4 ( 범위, 6 40), 평균 GRWR은 1.1 ( 범위, ) 이었다. CNI군이 138명 (44.7%) 이었고그중 FK 사용자는 109명, CSA 사용자는 26명이었다. CNI+MMF군은 171명 (55.3%) 이었고, 그중 FK+MMF 사용자는 141명, CSA+MMF 사용자는 30명이었다. 두군간에입원을요하는기회감염의발생률은각 5.7%, 4.0% 로의미있는차이는없었다 (P=0.59) (Table 2). 원인질환으로 B형간염환자가 253명 (81.7%) 으로가장많았고, 후기급성거부반응환자중에서 B형간염환자가 13명 (76.4%) 으로가장많았다 (Fig. 1). 2) 후기급성거부반응에영향을미치는요인의분석초기급성거부반응은 8명 (2.58%) 으로 FK 사용자 4명, CSA 사용자 1명, FK+MMF 사용자 3명이었다. 초기급성거부반응의발생에따른면역억제제사용군간의의미있는차이는없었다. 1명의환자가 6개월이전에 2번의초기급성거부반응을보였으나이후더이상의거부반응은나타나지않았고, 초기급성거부반응환자중후기급성거부반응이관찰된환자는없었다. 후기급성거부반응은 17명 (5.5%) 에서관찰되었으며, 평균발생시간은 14.35개월 ( 범위, 6 32), 그중 11명 (64.7%) 의환자가 1년이후에발생하였다. 후기급성거부반응군과그렇지않은군사이에 1, 6, 12개월평균 CNI 농도는본기간의시기별목표농도와비슷한수치를보였지만, 두군사이에의미있는차이는없었다 (Table 3). 거부반응이일어나지않은환자군에서 FK 사용군과 FK+MMF 사용군사이에 1, 6, 12개월 FK 평균농도는 1, 6개월에서 FK+MMF 사용군에서 FK 농도가낮게나왔고, 1개월 (P=0.04), 6개월 (P=0.02) 로두군사이에의미있는차이를보였다 (Table 4). 하지만 CSA 및 CSA+MMF 사용군에서는의미있는차이를볼수없었다. Table 2. Baseline clinical characteristics Variable CNI (n) CNI+MMF (n) Recipient age < Cause of viral liver disease non-viral Donor age < Recipient sex F M Donor sex F M Donor type deceased living MELD < UNOS a b GRWR < Infection No Yes 8 7 Abbreviations: CNI, calcineurin inhibitor; MMF, mycophenolate mofetil; MELD, model for end stage liver disease; UNOS, United Network for Organ Sharing; GRWR, graft-recipient weight ratio. P Fig. 1. Etiology of liver disease. (A) Patients without late acute rejection (LAR). (B) Patients with LAR. Abbreviations: HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HCV, hepatitis C virus; LC, liver cirrhosis; PBC, primary biliary cirrhosis. J Korean Soc Transplant 95 June 2010 Volume 24 Issue 2

4 Table 3. Immunosuppression levels at the time of 1, 6, 12 months follow-ups after liver transplantation IS group Months No LAR LAR P CNI FK (ng/ml) (mean) CSA (ug/ml) (mean) CNI+MMF FK/MMF (ug/ml) / / (mean) 6 7.9/ / / / CSA/MMF (ug/ml) 1 186/1 189/ (mean) 6 105/0.8 88/ /1 65/ Abbreviations: IS, Immunosuppression; LAR, late acute rejection; CNI, calcineurin inhibitor; FK, Tacrolimus; CSA, Cyclosporin; MMF, mycophenolate mofetil. Table 4. Comparison of CNI trough level in No late acute rejection group Months CNI No LAR CNI+MMF FK (ng/ml) (mean) CSA (ug/ml) (mean) Abbreviations: LAR, late acute rejection; CNI, calcineurin inhibitor; MMF, mycophenolate mofetil; FK, Tacrolimus; CSA, Cyclosporin. 후기급성거부반응에영향을미치는요인들에대한단변량분석에서유일하게의미있는요소는 CNI+MMF 군이었다 (Hazard ratio, 0.33; range, ; P=0.04) (Table 5). LAR-free survival(cni군과 CNI+MMF군 ) 은 Fig. 2의 (A) 에표시하였다 (log-rank test; P=0.042). 가장많은 B형감염환자군으로재분류후면역억제제두군간에 LAR free survival 역시같은결과를볼수있었고 (P=0.04), CSA 를제외한 FK 단독사용군및 FK+MMF 사용군으로분류후결과도마찬가지였다 (P=0.04). 3) 후기급성거부반응의합병증및예후에대한분석 초기급성거부반응환자중 1명에서 75일째거부반응이일어났고술후 7개월에재이식을받았다. P 후기급성거부반응환자중 1명에서 12개월에후기급성거부반응을보였고, 13개월째조직학적만성거부반응을진단받았으며, 이후치료과정에서치명적인폐렴이발생하여술후 15개월째사망하였다. 후기급성거부반응환자중 2명에서관찰기간동안 2 번의후기급성거부반응이진단되었으며, 이중 1명은관찰기간동안더이상의거부반응은나타나지않았지만, 1 명은 2번의후기급성거부반응진단후, 치료과정에서원인미상의폐혈증으로사망하였다. 후기급성거부반응환자중담도협착으로치료중, 거부반응이발생한환자가 17명중 3명 (17.6%) 이었다. 1명에서 B형간염의재발, 다른 1명에서간암의재발로치료중후기급성거부반응이발생했으며, 2명의환자는폐렴의치료후, 후기급성거부반응이발생하였다. 후기급성거부반응환자중 1명에서거부반응치료중폐결핵이발생했으나성공적으로치료되었다. 후기급성거부반응환자중 3명의환자가사망했으며, 이중 2명은거부반응치료중치명적폐혈증에의해사망했으며, 1명은간암의재발로사망하였다 (Table 6). CNI 사용군과 CNI+MMF 사용군의사망환자는각 138 명중 5명, 171명중 7명으로 Kaplan-Meier (log-rank test; P=0.79) 통계분석에서의미있는차이는없었다. 하지만후기급성거부반응이없었던군과있었던군의사망환자는각 292명중 9명, 17명중 3명으로 Kaplan-Meier (logrank test; P=0.0023) 통계분석에서의미있는차이를보였다 (Fig. 2). 사망환자를제외한나머지후기급성거부반응환자는 J Korean Soc Transplant 96 June 2010 Volume 24 Issue 2

5 Table 5. Relative risk of LAR-free survival with Cox proportional hazard model (Univariate analyses of demographic characteristics) Variable No LAR (n) LAR (n) HR HR95%CI P IS group CNI CNI+MMF Recipient age < Cause of disease Viral Non-viral 45 3 Donor age < Recipient sex F M Donor sex F M Donor Deceased Living MELD < UNOS a b GRWR < Infection No Yes 11 2 Abbreviations: LAR, late acute rejection; HR, hazard ratio; CI, confidence interval; IS, Immunosuppression; CNI, calcineurin inhibitor; MMF, mycophenolate mofetil; MELD, model for end stage liver disease; UNOS, United Network for Organ Sharing; GRWR, graft-recipient weight ratio. Table 6. Complication before and after late acute rejection Complication (n) before LAR Bile duct problem (3) HCC recurrence (1) HBV recurrence (1) Pneumonia (2) Complication (n) after LAR Bile duct problem (3) Chronic rejection (1) death (1) Sepsis (2) death (2) Abbreviations: LAR, late acute rejection; HCC, hepatocellular carcinoma; HBV, hepatitis B virus. 모두스테로이드사용 (recycling or pulse therapy) 에의해성공적으로치료되었다. 고찰 후기급성거부반응을줄이는것은환자의정신적스트 레스및조직검사의필요성, 잠재적입원의가능성, 지속적간기능의감시, 고용량의면역억제제에노출, 이식편및생존율에나쁜영향등의이유로매우중요하다 (8). 하지만지금까지후기급성거부반응의발생에영향을미치는요인및장기예후에대해언급된연구는많지않고실제그원인에대해잘알려져있지않다. 보고된후기급성거부반응의발생률은 7 10% 이다 (2, 8-10). 본연구에서는 5.5% 에서후기급성거부반응이관찰되었다. 이는대부분의연구가장기간의관찰기간을가졌으나, 본연구의관찰기간은최장 46개월이기때문에낮은발생률을보이고, 관찰기간이더길어진다면발생률은증가할것으로생각된다. 1) 후기급성거부반응발생에영향을미치는요인 Florman 등 (11) 은원인질환별후기급성거부반응발생 J Korean Soc Transplant 97 June 2010 Volume 24 Issue 2

6 Fig. 2. Kaplan-Meier analysis. (A) LAR-free survival rate between CNI and CNI+MMF group (log-rank test; P=0.042). (B) Overall survival rate between LAR and No LAR group (log-rank test; P=0.0023). Abbreviations: LAR, late acute rejection; CNI, calcineurin inhibitor; MMF, mycophenolate mofetil. 의차이를보고했으며, 원발성담도경화증 (primary biliary cirrhosis) 환자에서의미있게발생률이높다고하였다 (12, 13). 하지만, 본기간에서원발성담도경화증으로간이식을받은환자자체가적었기때문에같은결과를볼수없었고, 또한후기급성거부반응이발생한군과그렇지않은군사이에원인질환별발생의차이는볼수없었다 (Fig. 1). 초기급성거부반응이후기급성거부반응의발생과연관이있다는보고가있는반면, 없다는보고도있다 (2,3, 8,14). 본연구에서는초기급성거부반응환자중후기급성거부반응을보인환자는없었으며, 이는후자의보고와일치한다. 또다른요인으로소아환자와같이성인환자에서면역억제제복용의불순응도및충분한유지용량에미치지못하는면역억제제농도가연관이있다고보고하였다 (9,15). 하지만본연구에서는이것을뒷받침하지않았다. 물론후기급성거부반응을진단하기직전의면역억제제농도의비교는아니지만, 후기급성거부반응군과그렇지않은군사이의 1, 6, 12개월평균면역억제제농도는의미있는차이가없었으며, 오히려후기급성거부반응군에서조금높게유지됨을볼수있었다 (Table 3). 이는아마도후기급성거부반응을치료하기위해목표농도보다높게면역억제제를유지했기때문으로설명할수있다. 한편으로, 후기급성거부반응발생전감염이나바이러스질환의재발및담도합병증으로이를치료하기위해충분한면역억제제농도를유지할수없는경우, 후기급성거부반응의발생률은높아질수있다 (16). 본연구에서도통계학적의미가있는결과는아니지만, 3명의환자가담도합병증으로적절한면역억제제농도를유지하지못했고, 2명의환자가폐렴으로면역억제제를중단하는기간이발생했으며그이후후기급성거부반응이발생했다. Wiesner 등 (8) 은대규모후향적연구를통해 FK+스테로이드에최소 6개월이상 MMF의병용요법이의미있게후기급성거부반응을줄일수있다고보고하였다. 이는바이러스질환, 뿐만아니라비바이러스성질환모두에서같은결과를볼수있었다. 상기연구에서는유지요법으로스테로이드가적은용량으로계속사용되었다. 하지만상기연구에서는몇가지제한점이있었다. 장기간의후향적관찰로인해시기별면역억제제조합및유지농도의차이를고려할수없었고, 또한경험이다른다기관이연구에포함됨으로써각기관의간이식경험및면역억제제사용의원칙, 이식후거부반응의관리등이단일하게고려될수없었다. 본연구에서도 FK와최소 6개월이상의 MMF 병용치료가의미있게후기급성거부반응을줄일수있는유일한요소였다. 하지만상기연구와의차이점은본기관에서는스테로이드를이식후 3개월이내에끊는것을원칙으로하고있으며, 실제연구에서도일부를제외한대부분의환자가 3개월이내에스테로이드를중단하였다. 또한다기관연구가아니며, 면역억제제의사용원칙및목표농도가일정한시기를관찰기간으로정하였기때문에상기연구의잠재적제한점을극복할수있었다. 본기관의 FK 목표농도는타기관에비해다소높게 J Korean Soc Transplant 98 June 2010 Volume 24 Issue 2

7 유지되는편이고, FK+MMF군에서 FK 평균농도는 FK 단독사용에비해약 2/3 1/2 정도감량을목표로유지한다. 본연구에서 FK 단독사용군에서 FK 농도가높음에도불구하고 9명의후기급성거부반응환자가발생하였다. FK+MMF군에서 FK 농도가높기는하지만, FK 단독군에비해낮은 FK 농도를유지하였고, 3명만이후기급성거부반응이발생하였으며. 이는통계적으로유의한차이를보였다 (P<0.04). 따라서 FK+MMF 사용군에서 FK 단독군에비해 FK 농도가낮으면서, 낮은후기급성거부반응을보이는것은 FK+MMF 병용요법의이점으로해석할수있을것이다. 두연구를조합하면 FK와 MMF의병용요법이의미있게후기급성거부반응을줄일수있는요법이라할수있다. 더불어본기간에서는면역억제제유지요법으로스테로이드를이식후 3개월이내에중단하기때문에스테로이드장기사용에따른당뇨, 고지혈증, 기회감염을최소화할수있는장점이있다. 그리고여러연구에서, CNI 사용에따른신독성및당뇨합병증을 MMF를사용하여 CNI 농도를줄이거나대체함으로써줄일수있음을보고하였다 (4,5,17-19). 본기간에서도 MMF의추가원칙이신독성및혈당조절이잘되지않는경우, CNI 농도가충분치못한경우등에사용하고있으며, 실제 MMF를 FK와병용한군에서의미있게이식후 1, 6개월 FK 농도를낮게유지할수있어, MMF를추가함으로써 FK 농도를줄이고, 또한 FK 가가지는부작용을최소화할수있었다. 따라서본연구에서 CNI 사용군과 CNI+MMF 사용군사이에입원을요하는기회감염및생존율에차이가없어, CNI+MMF의유지요법은기회감염의위험및생존율에나쁜영향을미치지않으면서의미있게후기급성거부반응을줄일수있는면역억제제유지요법으로제안할수있다. 후기급성거부반응은환자의나쁜생존율과연관이있다 (7). 우리는후기급성거부반응이발생한군과그렇지않은군사이에의미있는생존율차이를볼수있었다 (Fig. 2). 본연구에서후기급성거부반응발생이후담도합병증의지속및폐렴, 만성거부반응이발생했으며, 이러한합병증은그것자체로나쁜예후를가지고있어후기급성거부반응환자들의나쁜예후는이러한합병증과의조합에의한결과로생각된다. 결론 CNI+MMF 사용군에서의미있게후기급성거부반응 이적었다. 따라서 CNI+MMF의지속적사용이 CNI 단독사용에비해기회감염의빈도및생존율에차이를보이지않으면서, 후기거부반응을줄일수있는더나은요법으로제안할수있으며, 또한 FK 단독요법에비해 FK 농도를의미있게줄일수있어 FK가가지는부작용을최소화할수있을것이다. REFERENCES 1) Demetris AJ, Ruppert K, Dvorchik I, Jain A, Minervini M, Nalesnik MA, et al. Real-time monitoring of acute liver-allograft rejection using the Banff schema. Transplantation 2002;74: ) Mor E, Gonwa TA, Husberg BS, Goldstein RM, Klintmalm GB. Late-onset acute rejection in orthotopic liver transplantation-associated risk factors and outcome. Transplantation 1992;54: ) Ramji A, Yoshida EM, Bain VG, Kneteman NM, Scudamore CH, Ma MM, et al. Late acute rejection after liver transplantation: the Western Canada experience. Liver Transpl 2002;8: ) Gavlik A, Demirbas A, Tsaroucha A, Webb MG, Nery JR, Khan MF, et al. Mycophenolate mofetil rescue therapy in liver transplant recipients: an extended follow-up. Transplant Proc 1997;29: ) Sollinger HW. Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients. U.S. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. Transplantation 1995;60: ) Wiesner R, Rabkin J, Klintmalm G, McDiarmid S, Langnas A, Punch J, et al. A randomized double-blind comparative study of mycophenolate mofetil and azathioprine in combination with cyclosporine and corticosteroids in primary liver transplant recipients. Liver Transpl 2001;7: ) Wiesner RH, Shorr JS, Steffen BJ, Chu AH, Gordon RD, Lake JR. Mycophenolate mofetil combination therapy improves long-term outcomes after liver transplantation in patients with and without hepatitis C. Liver Transpl 2005;11: ) Wiesner RH, Steffen BJ, David KM, Chu AH, Gordon RD, Lake JR. Mycophenolate mofetil use is associated with decreased risk of late acute rejection in adult liver transplant recipients. Am J Transplant 2006;6: ) Anand AC, Hubscher SG, Gunson BK, McMaster P, Neuberger JM. Timing, significance, and prognosis of late acute liver allograft rejection. Transplantation 1995;60: ) Cakaloglu Y, Devlin J, O'Grady J, Sutherland S, Portmann BC, Heaton N, et al. Importance of concomitant viral infection during late acute liver allograft rejection. Transplantation 1995;59: ) Florman S, Schiano T, Kim L, Maman D, Levay A, J Korean Soc Transplant 99 June 2010 Volume 24 Issue 2

8 Gondolesi G, et al. The incidence and significance of late acute cellular rejection (>1,000 days) after liver transplantation. Clin Transplant 2004;18: ) Graziadei IW, Wiesner RH, Marotta PJ, Porayko MK, Hay JE, Charlton MR, et al. Long-term results of patients undergoing liver transplantation for primary sclerosing cholangitis. Hepatology 1999;30: ) Narumi S, Roberts JP, Emond JC, Lake J, Ascher NL. Liver transplantation for sclerosing cholangitis. Hepatology 1995;22: ) Akamatsu N, Sugawara Y, Tamura S, Keneko J, Matsui Y, Hasegawa K, et al. Late-onset acute rejection after living donor liver transplantation. World J Gastroenterol 2006;12: ) Soin AS, Rasmussen A, Jamieson NV, Watson CJ, Friend PJ, Wight DG, et al. CsA levels in the early posttransplant period-predictive of chronic rejection in liver transplantation? Transplantation 1995;59: ) Uemura T, Ikegami T, Sanchez EQ, Jennings LW, Narasimhan G, McKenna GJ, et al. Late acute rejection after liver transplantation impacts patient survival. Clin Transplant 2008;22: ) Barkmann A, Nashan B, Schmidt HH, Böker KH, Emmanouilidis N, Rosenau J, et al. Improvement of acute and chronic renal dysfunction in liver transplant patients after substitution of calcineurin inhibitors by mycophenolate mofetil. Transplantation 2000;69: ) Neau-Cransac M, Morel D, Bernard PH, Merville P, Revel P, Potaux L, et al. Renal failure after liver transplantation: outcome after calcineurin inhibitor withdrawal. Clin Transplant 2002;16: ) Schlitt HJ, Barkmann A, Böker KH, Schmidt HH, Emmanouilidis N, Rosenau J, et al. Replacement of calcineurin inhibitors with mycophenolate mofetil in livertransplant patients with renal dysfunction: a randomised controlled study. Lancet 2001;357: J Korean Soc Transplant June 2010 Volume 24 Issue 2

황지웅

황지웅 Comparison of Laparoscopy and Exploration in the Distal Pancreatectomy BACKGROUND: To determine the benefits of laparoscopic surgery compared with exploration, the clinical outcomes of open and laparoscopic