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희정 온
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1 병원약사회지 (2011), 제 28 권제 3 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 28, No. 3, 230 ~ 234 (2011) 특집 노인에서의장기이식 서울대학교병원약제부 장기이식특수연구회운영위원 서론간이식과신이식등의장기이식은간부전및말기신부전등의말기장기부전환자의표준치료법이되어왔다. 수명의연장으로장기이식의대기자가증가하였을뿐아니라수술적기법, 중환자치료, 수술기전후치료및면역억제요법의발전으로인해서장기이식의대상환자도지속적으로확대되어왔다. 장기별 ( 신장, 간등 ) 노인환자이식현황, 이식성적등에대한자료를검토하고, 노인환자에서의장기이식후면역억제요법에관해살펴보고자하였다. 본론노인환자에서의장기이식현황및성적신이식에서허용되는연령제한의기준은오랜기간동안논의되어왔다. 신이식이투석에비해서생존에서의이익, 즉삶의질의향상, 비용-효과등이입증되었음에도불구하고심혈관계질환의높은발생률, 짧은기대여명, 이식장기부족때문에노인에서의신이식이최선의신대체요법인가에대해서 는논란의여지가있어왔다. 그러나최근에는수명의연장으로인해서노인환자중에서신대체요법이필요한환자의수가증가하게되었다. 사체신장공여자의연령이연장됨에따라서, 즉한계적공여자 (marginal donor) 의신장사용이증가되면서 old-for old 분배알고리즘으로노인환자의신이식은증가하게되었다. 노인에서의신이식성적에대한연구결과는다음과같다. 2005년에발표된 Segoloni GP 등의연구에따르면 65세이상의신이식환자의 1, 3, 5, 10년환자생존율 (patient survival) 과장기생존율 (graft survival) 이각각 85%, 78.5%, 75%, 50% 과 80%, 74%, 70%, 36% 이었다. Moore PS 등은 2001년 10월부터 2006년 9월까지 5년의기간동안114명의 60세이상 (70세이상 25명 ) 신장이식환자를대상으로분석하였다. 54% 가 ECD(Expanded Criteria Deceased Donor) 신장을이식받았으며, 젊은환자그룹에비해서대기기간이짧았고환자생존율과이식장기생존율은유사했음을보고하였다. Mendonca HM 등은 110명의 60세이상 ( 노인환자그룹 ) 과 210명의 50-59세 ( 젊은환자그룹 ) 신이식환자를비교하여급성거부반응은젊은환자그룹 (37.6%) 이노인환자그룹 (22.7%) 보다유의하게더많이발생했으며 (p=0.01), 사망은노인환자그룹에서더많이발생

2 이주연 : 노인에서의장기이식 했는데주로감염, 심혈관계질환, 종양에의한것이라고보고하였다. Rao P 등은 SRTR(Scientific Registry of Transplant Recipients) 자료를이용한 1990년에서 2004년까지의 5,667명의노인환자 ( 대기명단에올라갈때기준 70세이상 ) 자료를분석하였다. 분석당시 36.7% 가뇌사자 (Deceased Donor, DD) 이식을받았으며 33% 가 ECD 신장을이식받았다. 그리고 6.4% 가생체신장이식을받았으며 32.6% 가신장이식을받지못하고사망하였고, 22.4% 가대기명단에있는채로생존해있었다. 노인신장이식환자는대기명단에있는대기자에비해서사망위험율이 41% 낮았으며 (RR=0.59; P<0.0001), ECD 신장이식을받은환자의사망률도유의하게낮았다 (RR=0.75; P<0.0001). 고혈압이나당뇨가있는환자도장기이식에서의유익성이있었다. 2011년에발표된 P. Eufrasio 등은총 1,796명의신이식환자를 65세이상과미만의신이식환자의성적을비교하였다. 초기장기이식성적으로이식신기능지연 (delayed graft function) 은 65세이상의노인에서더높은비율로나타났으며 (28.1% vs 17.8%), 급성거부반응발생률은더젊은그룹 (19.4% vs 10.1%) 에서더높이나타났다. 초기크레아티닌은노인그룹에서더컸지만 (1.71 vs 2.10 mg/dl), 10년째에는유사하였다. 1, 5, 10년째장기생존율과환자생존율은노인환자그룹에서더낮았지만신기능을유지한상태에서의사망을제외한 1, 5, 10년째장기생존율은노인환자그룹과젊은환자그룹에서각각 93.6% 대 90.6%, 87% 대 80.8%, 그리고 76.7% 대 70.1% 로차이가없음을보고하였다. 노인환자에서의간이식의성적은다양하며, 초기 2003년이전에발표된일부연구에서는 60세이상에서재원기간이길고사망률이증가한다고보고한반면, 이후대부분의단일기관연구에서는성공적인성적을보고하였으며, 일부기관에서는 70세이상연령에서의사망률이나이환률의차이가없음을보고하였다. Cross TJ 등의연구에서는 1988년부터 2003년까지시행된 416명의간이식환자를 65세이상 (77 명 ), 60-64세 (137명), 18-59세 (202명) 으로나누어 비교하였다. 30일, 1년, 5년생존율은세그룹에서유의한차이가없었으며, 노인환자에서급성거부반응의발생율은유의하게더적었던반면노인환자그룹에서감염과암의발생율이더높았음을보고하였다. Lipshutz GS 등은 62명의 70세이상과 864명의 50-59세의간이식환자를비교하였을때이식후 10년동안의생존율에있어서유의한차이는없음을보고하였다. 70세이상의연령이이식후사망의독립적인예측인자가아니었다. 간이식후생존율을예측하는데에는생리학적, 생물학적인자가고령보다더중요한역할을한다고결론을내렸다. Adani GL 등의연구에서는 40세미만과 63세이상의간이식환자를비교했을때생존율의차이가없었으며 (1, 3, 5, 10년환자생존율 75% vs 78%, 65% vs 78%, 65% vs 78%, 52% vs 65%) 따라서연령을간이식금기로할수없다고결론을내렸다. Aduen JF 등의연구에서도 60세이하의간이식환자와 70세이상의간이식환자의 5년생존율이유사하다고보고하면서노인환자를연령때문에간이식의대상에서배제해서는안된다고결론을내렸다. 노인환자에서의면역억제요법가이드라인노인환자의경우약물관련부작용이발생하기쉬울뿐아니라다제요법으로인해서약동학적, 약력학적상호작용발생가능성이더크다. 노인에서변화될수있는면역억제제의약동학적인요인을볼때 65세이상의신이식환자의경우 cyclosporin의클리어런스가젊은성인에비해서 34% 낮은것으로관찰되었으며, 림프구내 cyclosporine 농도가 44% 높게관찰되었다. 이는노인환자에서거부반응의발생빈도가낮고, 부작용이더크게나타나는현상을일부설명할수있는것이다. 그러나 tacrolimus, mycophenolate mofetil, sirolimus의경우에는약동학적파라미터의차이에연령이거의영향을미치지않음이확인되었다. 노인의경우대부분의장기에변화가생길수있으며, 이는약에대한약력학적반응이변화될수있다. 예를들면노인간이식환자의경우 calcineurin inhibitors (CNI) 에대한신경

3 JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011) 독성의감수성이증가될수있다. 장기이식후면역억제제에대한반응이연령증가에따라차이가나는중요한결정인자중하나는환자의병존질환프로파일이다. 노인환자는종종관상동맥질환, 말초혈관질환, 뇌혈관질환, 악성종양의존재, 만성폐쇄성폐질환, 당뇨병등의병존질환이존재하며, 이는노인이식환자에서초기이식후사망률을증가시키고감염과심혈관계의합병증이주된사망원인이된다. 면역억제제가이들병존질환에부정적인영향을미칠수있다 (Table 1). 고령자체가특정이식관련합병증발생에대한감수성이더클수있고, 이식후당뇨, tacrolimus 관련신경독성, polyomavirus 관련신장병증, 만성신기능부전, 및종양자체의발생을증가시킬수있다. 비록대조임상시험자료는없지만노인환자마다각기다른병존질환프로파일에따라개별화된면역억제제를투여하는것을고려할수있다. CNI 또는 steroid를줄이는방법이시도된바있다. 마지막으로노인에서개별화된면역억제제요법을정할때임상적으로중요한고려사항은면역학적인위험성평가이다. 노인은젊은성인에비해서급성거부반응이동일한비율인가또는적게나타나는가에대해서는논란의여지가있다. 일부의실험적인결과에서는나이가듦에따라서면역반응이약화됨으로노인환자에서독성을감소시키기위해서는덜강력하고, 더적은면역억제제를사용할것을제안하기도하였다. 그렇지만다른연구에서는이에대한의문도제시하기때문에노인환자에서최적의면역억제요법을결정하기위해서는전향적인무작위배정임상시험이필요하다. 장기이식후사용되는대부분의면역억제제는 cytochrome P450(CYP) 또는 UGT(uridine diphosphate-glucuronosyl- transferases) 에의 Table 1. 면역억제제의노인이식환자의병존질환에미치는영향 병존질환 상호작용약제 상호작용결과 고혈압고지혈증당대사질환뇌혈관질환종양의기왕력만성신부전골수부전만성폐쇄성폐질환골다공증상처회복저하면역기능손상 Cyclosporin > tacrolimus, Corticosteroids Proliferation signal inhibitors, cyclosporin > tacrolimus, corticosteroids Tacrolimus > cyclosporin, corticosteroids Tacrolimus > cyclosporin Cyclosporin, tacrolimus, mycophenolic acids, corticosteroids, proliferation signal inhibitors a Cyclosporin, tacrolimus Mycophenolic acids, proliferation signal inhibitors Proliferation signal inhibitors Cyclosporin, tacrolimus, corticosteroids Proliferation signal inhibitors (mycophenolic acids) Cyclosporin, tacrolimus, mycophenolic acids, corticosteroids, proliferation signal inhibitors 혈압상승중성지방및콜레스테롤농도증가내당능저하, PTDM 신경독성종양위험성증가신독성빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증간질성폐렴골흡수, 골괴사상처회복저하, 임파낭종 (lymphoceles) 감염위험성증가 PTDM= post-transplantation diabetes mellitus. Proliferation signal inhibitors: Sirolimus, Everolimus a Proliferation signal inhibitors는카포시육종와같은특정암종의임상발현을감소시킬수있으며, 흑색종이외의피부암의발현율을낮출수있다

4 이주연 : 노인에서의장기이식 해서대사되며, multidrug resistance(mdr)-1 transporter P-glycoprotein, MDR-associated protein 2 또는 canalicular multispecific organic anion transporter의기질이기때문에병용약물로인한상호작용의가능성이크다. 노인환자의경우다제약물요법으로인해서이러한상호작용이발생할가능성이더클수있으므로이에대한인지와주의가필요하다. 결론노인장기이식환자는장기및환자생존율에부정적으로영향을미칠수있는연령으로인한합병증때문에의료진의세심한주의가필요하다. 또한고령의환자는면역억제요법과관련된부작용이발생하기가더쉽다. 그리고노인이다제약물요법을사용하기때문에임상적으로유의한약물상호작용이발생할가능성이더높다. 이러한고위험환자군에서독성은줄이면서단기및장기성적을보장할수있는맞춤형면역억제요법을세우기위해서는노인환자를대상으로한연구가더많이필요한데, 여기에는독성동태학 (toxicodynamics), 독성유전학 (toxicogenetics), 노인에서의집단약동학등이포함되어야한다. 노인이식환자에서의약물상호작용의건이나중증도를감소시키기위해서는면역억제제와병용약물또는다른면역억제제사이의상호작용을확인하는것이필요하다. 특정약물-질환상호작용, 이식으로인한임상적인결정요인, 연령관련약동학및병존질환에대한지식은약물상호작용에대한위험성을증가시키지않고개별화된면역억제요법을도입하는것을가능하게할수있다. 참고문헌 1) Cross TJ, Antoniades CG, Muiesan P, et al: Liver transplantation in patients over 60 and 65 years: an evaluation of longterm outcomes and survival. Liver Transpl, 13, 1382 (2007) 2) Adani GL, Baccarani U, Lorenzin D, et al. Elderly Versus Young Liver Transplant Recipients: Patient and Graft Survival Transplant Proceed, 41, (2009) 3) Aduen JF, Sujay B, Dickson RC, Heckman MG, et al. Outcomes After Liver Transplant in Patients Aged 70 Years or Older Compared With Those Younger Than 60 Years. Mayo Clin Proc, 84(11), (2004) 4) Dirk R.J. Kuypers. Immunotherapy in Elderly Transplant Recipients: Drugs Aging, 26 (9), (2009) 5) Randall, HB, Cao Sean, devera ME: Transplantation in Elderly Patients. Arch Surg, 138, (2003) 6) Segoloni GP, Messina M, Giraudi R, et al: Renal Transplantation in Patients Over 65 Years of Age; No More a Contraindication but a Growing Indication, Transplantation Proceedings, 37, (2005) 7) Eufrasio P, Moreira P, Parada B, et al: Renal Transplantation in Recipients over 65 Years Old, Transplant Proceed, 43, (2011) 8) Moore PS, Farney AC, Hartmann EL, et al: Experience with deceased donor kidney transplantation in 114 patients over age 60, Surgery, 142(4), (2007) 9) Mendonca HM, Dos Reis MA, de Castro de Cintra Sesso R et al: Renal transplantation outcomes; a comparative analysis between elderly and younger recipients, Clin Transplant, 21(6), (2007) 10) Rao PS, Merion RM, Ashby VB, et al: Renal transplantation in elderly patients older than 70 years of age; results from

5 JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011) the Scientific Registry of Transplant Recipients, Transplantation, 83(8), (2007) 11) Gerald S. Lipshutz GS, Hiatt J, Ghobrial RM, et al: Outcome of Liver Transplantation in Septuagenarians Arch Surg, 142(8), (2007)

Jkafm093.hwp

Jkafm093.hwp 가정의학회지 2004;25:721-739 비만은 심혈관 질환, 고혈압 및 당뇨병에 각각 위험요인이고 다양한 내과적, 심리적 장애와 연관이 있는 질병이다. 체중감소는 비만한 사람들에 있어 이런 위험을 감소시키고 이들 병발 질환을 호전시킨다고 알려져 있고 일반적으로 많은 사람들에게 건강을 호전시킬 것이라는 믿음이 있어 왔다. 그러나 이런 믿음을 지지하는 연구들은