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1 대한내과학회지 : 제 86 권제 2 호 특집 (Special Review) - 말기신부전환자의신대체요법 신장이식 경북대학교의학전문대학원내과학교실신장내과 김찬덕 Kidney Transplantation Chan-Duck Kim Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Kyungpook National University School of Medicine, Daegu, Korea Kidney transplantation is the treatment of choice for end stage renal disease. Successful kidney transplantation improves the quality of life and reduces the mortality risk for most patients, when compared with maintenance dialysis. Recent advances, including immunosuppressants, desensitization treatment for highly sensitized kidney transplant candidates, and better medical care, have resulted in an increase number of transplants with improved outcomes. However, kidney transplant recipients require close follow-up after transplantation since they are on complex immunosuppressive regimens that render them susceptible to infection, malignancy, and cardiovascular disease. The additional obstacles of kidney transplantation include the lack of improvement in long term outcomes, shortage of organs, and multiple co-morbidities due to their underlying chronic kidney disease. To improve the long-term outcome of renal allograft, physicians must be aware in developing newer immunosuppressive regimens, with lower side effects, and reduction of death with functioning graft and chronic allograft dysfunction will be the greatest challenge of all physicians who care for kidney transplant recipients. This review highlights current status of kidney transplantation in Korea, brief transplant immunology, immunologic tests, donor/recipient evaluation, immunosuppressive medications, and complications of kidney transplantation involving rejection, post transplantation infections, malignancy, cardiovascular disease and recurrence of primary disease. (Korean J Med 2014;86: ) Keywords: Kidney transplantation; Immunosuppressant; Rejection; Recipient; Donor 서론신장이식 (kidney transplantation) 은말기신부전환자의신대체요법 (renal replacement therapy) 중에서가장이상적인치료이다 [1]. 성공적인신장이식은지속적인투석치료와비교 하여대부분의환자에서사망위험의감소와삶의질향상을가져온다 [2]. 1954년 12월 23일미국하버드의대성형외과의였던 Joseph Murray 교수와그의동료들이일란성쌍둥이를대상으로세계적으로최초의성공적인신장이식수술을시행하였고수술 Correspondence to Chan-Duck Kim, M.D., Ph.D. Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Kyungpook National University School of Medicine, 130 Dongdeok-ro, Jung-gu, Daegu , Korea Tel: , Fax: , drcdkim@knu.ac.kr Copyright c 2014 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - Chan-Duck Kim. Kidney transplantation - 을집도한 Joseph Murray 교수는이공로로 1990년노벨상까지수상하였다. 우리나라의경우에는 1969년최초로생체기증자신장이식이성공적으로시행되었다. 이렇듯신장이식의역사는전세계적으로는 60년, 우리나라의경우는불과 45년정도에불과하지만이식면역학을비롯한여러분야에걸친의학의눈부신발전과새로운면역억제제및첨단진단기술의개발로신장이식초창기에비해이식신및환자생존율의괄목할만한발전을이루어왔다. 하지만지속적인면역억제제복용으로인한감염, 종양및심혈관질환발생위험의증가와이식후장기생존율의향상이아직까지미흡한점, 공여장기의부족등이아직도풀어야할숙제이다. 본고에서는현재우리나라의신장이식현황을비롯하여신장이식에관한최신지견에대해고찰하고자한다. 본론국내신장이식현황 2012년질병관리본부장기이식관리센터 (Korean Network for Organ Sharing, KONOS) 에서펴낸장기이식통계연보에의하면국내신장이식환자는총 14,128명으로전체신대체요법을받는환자의 20.1% 를차지한다. 연간신장이식건수는 2000년 682건 ( 생체신장이식 557건, 뇌사자신장이식 125 건 ) 이던것이 2012년 1,783건 ( 생체신장이식 1,015건, 뇌사자신장이식 768건 ) 으로상당히증가하였지만 2013년 5월 31일기준으로뇌사자신장이식대기자수가 12,300명으로공여장기가여전히부족한상황이다. 뇌사자신장이식대기자의평균대기시간은혈액형에따라약간의차이가있으나이식대기자로등록후 4.7년정도이다. 신장이식후 1년환자생존율은생체이식자의경우 98.4%, 뇌사자이식자의경우 96.2% 이고 5년환자생존율은각각 96.2%, 92.2% 이다 [3]. 이는 2011년미국장기이식관리센터에서보고한미국인신장이식환자들의평균생존율보다높고 2013년대한신장학회에서보고한국내혈액투석환자의 1년, 5년생존율인 94.7%, 72.6% 와복막투석환자의 1년, 5년생존율인 95.5%, 68.3% 에비해월등히높다 [4,5]. 신장이식수혜자 (recipient) 및공여자 (donor) 평가및선정수혜자평가및선정신대체요법이필요한만성신질환환자가신장이식을원 하면병력, 과거력, 가족력, 정신적장애유무, 약물중독증유무, 규칙적인약물복용이가능한지여부등에대한평가가우선되어야하고수혜자로서문제가없을경우신체검진과기본적인혈액검사, 요검사등을시행하게되고질환에따라자가면역질환, 악성종양, 감염, 심장질환등을선별하기위한추가적인검사를시행하게된다. 절대적인연령제한은없으나 65세이상의고령환자의경우여러동반질환으로인해신장이식수술자체의위험성은없는지, 투석치료와비교하여생존율측면에서확실히이점이있는지등에대해각환자의상태에따른판단후결정하게된다. 일반적인신장이식의금기는최근의악성종양의병력, 급성감염, 심한정신질환및약물중독증, 간경화증, 심한폐질환및활동성의허혈성심장질환등을들수있다. 공여자평가및선정 신장이식대기자는급속히증가하나뇌사자신장공여자로부터얻을수있는신장은절대적으로부족하다. 따라서최근에는전세계적으로생체신장공여자가증가하는추세이다. 생체신장이식수혜자의이식성적이뇌사자신장이식보다월등하고복강경을이용한공여자신장적출술로인해통증이경감되고수술후회복이빠른것이이러한추세에일조하고있다. 생체신장공여자들을대상으로한기존의연구들에서신장공여자들의평균수명이일반인에비해짧지 Table 1. Contraindications to living kidney donation Impaired renal function (glomerular filtration rate < 80 ml/min per 1.73 m 2 ) Proteinuria and/or hematuria Severe renal or urological abnormalities Hypertension (uncontrolled or requiring multiple medications or end organ damage) Diabetes mellitus Active or incompletely treated malignancies Nephrocalcinosis, bilateral kidney stones, or recurrent nephrolithiasis Transmissible infectious disease (eg, HIV infection) Cognitive deficit Poorly controlled psychiatric problem or active substance abuse Chronic illness that places patients at significant risk to undergo surgery (significant cardiovascular, pulmonary, or liver disease) Current pregnancy

3 - 대한내과학회지 : 제 86 권제 2 호통권제 642 호 않고, 신장공여후말기신부전의발생위험또한일반대조군과비교시높지않았다 [6]. 또한미세알부민뇨의발생위험은나이, 성별, 인종, 체질량지수를일치시킨대조군과비교시유의한차이가없고, 나이에따른사구체여과율의변화폭이더가속화되지는않는다고알려져있다 [7]. 생체신장공여자는이식수술전병력청취, 신체검사, 생화학적검사, 및여러영상의학적검사를통해공여자로서적합한지판단하게된다. 신장공여자역시여러검사결과신장공여가가능하다고판단되면경우에따라연령상한선을철폐하기도한다. 일반적인생체신장공여의금기는표 1과같다. 이식면역검사이식후발생할수있는거부반응 (rejection) 을예방및진단하기위해서이식전후여러면역검사가필요하다. ABO 혈액형항체검사, 인간백혈구항원 (human leukocyte antigen, HLA) 검사및 HLA 항체검사가중요한이식면역검사항목이다. 신장이식수술전공여자의 ABO 혈액형항원이나 HLA 항원에반응하는항체가수혜자의혈청내에이미존재하고있는경우초급성거부반응 (hyperacute rejection) 혹은조기이식신기능소실을유발할수있어이를이식수술전미리확인하는것이필요하다. 일반적으로 ABO 혈액형항체의역가를정량적으로측정하는방법으로혈구응집법 (isoagglutinin) 을이용한시험관법이가장많이이용되고있으나검사자간의편차가있을수있어비용이보다많이들기는하지만비교적객관적인역가의측정이가능한 gel card법혹은일부센터에서는보다정밀한방법인유세포분석법 (flowcytometry) 을이용하기도한다. 수혜자와공여자간혈액형부적합은과거에는공여자 ABO 혈액형항원에대한수혜자의항 ABO 혈액형항체에의한초급성거부반응발생의위험으로신장이식의절대적인금기였으나최근에는이식전탈감작 (desensitization) 치료를통해수혜자의항 ABO 혈액형항체를미리제거한후성공적으로이식을시행하고있다. HLA class I에는 HLA-A, B, C 항원이있고 HLA class II에는 HLA-DR, DQ, DP 항원이있으며신장이식에서는수혜자와공여자간의 class I의 A, B 항원과 class II의 DR 항원의일치정도가거부반응발생및이식신생존율과관계가깊다. 즉, 불일치하는항원의수가많을수록이식신생존율이낮은경향을보이지만모두불일치한다고해도이식의절대 금기는아니다. 공여자 HLA 항원에대한공여자특이항체 (donor specific antibody, DSA) 가수혜자의혈청에존재하는경우초급성거부반응이나항체매개성거부반응의발생으로인해이식신손상을초래할수있어이식전후주기적으로 HLA 항체를검사한다. 이런 HLA 항체는주로이전의수혈, 임신, 장기이식등으로인해동종항원에미리감작된환자에서주로생성되고 HLA 항체검사의종류로는 HLA 교차시험 (crossmatch) 과패널반응성항체 (panel reactive antibody, PRA) 검사가있다. HLA 교차시험은보체의존성세포독성 (complement-dependent cytotoxicity) 방법, 유세포분석법, 혹은공여자의림프구에서추출한 HLA 항원을 solid phase (flow bead 혹은 luminex bead) 에부착시킨후수혜자의혈청과반응시켜보다민감하게 HLA항체를검출하는 solid phase 를이용한교차시험법이있으며 [8,9] 과거에는이식전교차시험양성인경우초급성거부반응발생의위험으로신장이식의절대적인금기였으나최근상당수환자에서이식전탈감작치료를통해 DSA를미리제거한후성공적으로이식을시행하고있다. PRA 검사는이미알고있는 HLA 항원으로구성된패널을이용하여보편적인 HLA 항원에감작된정도를평가하는방법으로보통구성된패널 50% 이상에서양성을보일경우고도감작된환자로판단한다. PRA 검사의목적은뇌사자신이식대기환자에서미리 HLA 항체의존재유무와선별검사를해놓음으로써교차시험음성가능성을예측할수있고가상교차시험 (virtual crossmatch) 을통해불필요한교차시험을피할수있으며이식후 De novo DSA의발생을추적할수있다. PRA 양성역시이식의절대금기는아니나 PRA 음성환자와비교시이식후항체매개성거부반응의위험성이크므로주의를요한다. 감작된환자의신장이식 ABO 혈액형부적합신장이식수혜자와공여자간의 ABO 혈액형적합성은성공적인이식을위한필수적인조건으로알려져왔다. ABO 혈액형부적합은공여자이식신혈관내피세포에표현되는혈액형항원에대해수혜자혈청의항 ABO 항체가반응하여초급성거부반응을일으킬수있어신장이식의금기로여겨져왔다. 하지만항 ABO 항체를이식전미리제거할수있는탈감작치료가도입되면서 1990년대이후일본을중심으로활성화되었고우리나라의경우 2007년부터성공적으로혈액형부

4 - 김찬덕. 신장이식 - 적합신장이식이시행된이후 2012년에는우리나라전체생체신장이식의 18.5% 를차지할정도로많은환자들에서시행되고있다 [3]. 최근의보고들에의하면혈액형부적합신장이식의 5년이식신생존율이 90% 이상으로혈액형적합신장이식의이식신생존율과큰차이가없는상태이다 [10,11]. 항 HLA 항체양성신장이식 이식전수혜자의혈청내에공여자 HLA 항원에대한 DSA가존재하는경우이 DSA가 HLA 항원에결합하게되면보체를활성화시켜초급성거부반응이나항체매개성거부반응발생으로인해이식신손상을초래할수있어이식의절대적인금기였으나최근탈감작치료를통해성공적으로이식을시행하고있다. DSA가없는교차시험음성환자와비교시이식후항체매개성거부반응의빈도가높고이식신생존율이낮음에도불구하고탈감작치료후이식을시행하게되는이유로는첫째, 고도로감작된환자의경우교차시험음성의적합한신장공여자를찾는것이현실적으로매우어려운경우가많고둘째, 교차시험음성공여자가나올때까지뇌사자신이식대기상태에있거나지속적으로유지투석치료를받고있는환자들과비교시의미있는생존율의이점이있는것을들수있다 [12]. 최근발표된국내의항 HLA 항체양성신장이식성적을보면 3년이식신생존율이 90% 이상이고급성거부반응발생률은 20% 정도로보고되고있다 [13,14]. 탈감작치료프로토콜 ABO 혈액형부적합신장이식과항 HLA 항체양성신장이식을가능하게하는탈감작치료는각센터마다다양한프로토콜이존재하지만각각의프로토콜을비교하는무작위비교연구가없어우리나라대부분의센터에서시행하는대 Figure 1. Desensitization protocol. PP, plasmapheresis; IVIG, intravenous immunoglobulin; MMF, mycophenolate mofetil; MPDS, methylprednisolone; ATG, anti-thymocyte globulin; Ab, antibody; KT, kidney transplantation. 표적인프로토콜인리툭시맙 (rituximab, Mabthera R ) 과혈장교환술 (plasma exchange) 및저용량경정맥면역글로블린 (immunoglobulin) 을이용한치료를소개한다 (Fig. 1). 리툭시맙은 B 림프구표면에표현되어있는 CD20에대한단일클론항체로앞으로항 ABO 항체나항 HLA 항체를생산할수있는형질세포 (plasma cell) 로발전할수있는 B 세포를미리제거하는역할을한다. 투여시기및용량은센터마다차이가있으나보통이식 2-4주전에투여하고 100 mg fixed dose-375 mg/m 2 을투여한다. 혈장교환술과저용량경정맥면역글로블린은현재수혜자의혈액속에존재하는항 ABO 항체나항 HLA 항체를제거하기위해이식수술전수혜자의항체역가에따라서횟수를조절해서시행하게된다. 그리고이식 7-14일전부터면역억제제복용을시작하며주면역억제제로는 tacrolimus, mycophenolate mofetil 및스테로이드로구성된 3제요법이일반적이다. 면역억제요법면역억제제사용은성공적인신장이식의핵심적인요소이며이식과동시에투여를시작하고이식신장이기능을하는한평생복용하는것이원칙이다 [15]. 유도면역억제요법 (Induction immunosuppression) 유도면역억제요법의목적은면역반응이가장심하게발생하는이식초기에강력한면역억제제를사용하여이시기에발생할수있는급성거부반응을예방하기위한것이다. 유도면역억제요법프로토콜도센터마다차이가있지만대부분의센터에서감작되지않은거부반응발생의위험성이낮은환자들에서는유도면역억제제로 IL (Interleukin)-2 수용체단일클론항체인 basiliximab (Simulect R ) 이나 daclizumab (Zenapax R ) 이주로사용되고고도로감작된, 즉거부반응발생의위험이높은고위험환자에서는항림프구다클론항체인 Thymoglobulin R (rabbit antithymocyte globulin) 이나 Atgam R (equine antithymocyte globulin) 이주로사용된다. 여러연구들에의하면유도면역억제요법을시행받은환자는유도면역억제치료를시행하지않은환자와비교하여거부반응발생이적고이식신생존율이향상됨을보고하였다 [16,17]. 유지면역억제요법 (Maintenance immunosuppression) 유지면역억제요법의목적은장기적으로거부반응발생을예방하면서면역억제제의부작용을최소화하는것이다

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 86, No. 2, 유지면역억제요법의경우도센터마다차이가있지만칼시뉴린 (calcineurin) 억제제인 tacrolimus나 cyclosporine 중하나와림프구증식억제제인 mycophenolate mofetil (Cellcept R ) 이나 mycophenolic acid (Myfortic R ) 혹은 azathioprine 중하나그리고스테로이드를사용하는 3자요법이가장보편적으로사용되고있다. 2007년발표된 Sympony 연구에의하면 3자요법중에서도 daclizumab 유도치료후저용량 tacrolimus, mycophenolate mofetil, 스테로이드의병합투여가표준용량 cyclosporine, 저용량 cyclosporine 혹은저용량 sirolimus를기초로한 mycophenolate mofetil, 스테로이드병합투여보다사구체여과율과이식신생존율이높았으며거부반응의발생은의미있게적어현재가장대표적인유지면역억제요법으로사용되고있다 [18]. 유지면역억제요법에서문제가되는부 분이약제의부작용을들수있는데특히칼시뉴린억제제의장기간사용으로인한신독성과장기적인스테로이드사용으로인해발생하는당뇨, 고혈압, 고지혈증, 골다공증등의합병증이장기적인이식신생존율에나쁜영향을줄수있는중요한원인이어서칼시뉴린억제제의감량 (sparing) 혹은투여중지 (withdrawal) 및스테로이드조기중단 (steroid early withdrawal) 과같은프로토콜도사용되고있다 [19,20]. 거부반응의진단과치료초급성거부반응은공여자의 ABO 혈액형항원이나 HLA 항원에대한항체가수혜자의혈청내에이미존재하고있는경우이식신으로의관류후수분에서수시간내에발생하며이식신제거외의다른치료방법은없다. 하지만최근 Table 2. Banff diagnostic categories for renal allograft biopsies 1. Normal 2. Antibody-mediated rejection (AMR) Acute antibody-mediated rejection C4d+, presence of circulating DSA, morphologic evidence of acute tissue injury I: ATN-like minimal inflammation II: Capillary and/or glomerular inflammation and/or thromboses III: Transmural arteritis and/or arterial fibrinoid change and medial smooth muscle necrosis with lymphocytic infiltrate in vessel Chronic active antibody-mediated rejection C4d+, presence of circulating DSA, morphologic evidence of chronic tissue injury (glomerular double contours and/or peritubular capillary basement membrane multilayering and/or IFTA and/or fibrous intimal thickening in arteries) 3. Borderline changes: Suspicious for acute T-cell mediated rejection 4. T-cell mediated rejection (TCMR) Acute T-cell mediated rejection IA: Significant interstitial infiltration (> 25% of parenchyma affected) and foci of moderate tubulitis IB: Significant interstitial infiltration (> 25% of parenchyma affected) and foci of severe tubulitis IIA: Mild to moderate intimal arteritis (< 25% of luminal area) IIB: Severe intimal arteritis (> 25% of the luminal area) III: Transmural arteritis and/or arterial fibrinoid change and necrosis of medial smooth muscle cells with accompanying lymphocytic inflammation Chronic active T-cell mediated rejection Chronic allograft arteriopathy (arterial intimal fibrosis with mononuclear cell infiltration in fibrosis, formation of neo-intima) 5. Interstitial fibrosis and tubular atrophy (IFTA), no evidence of any specific etiology Grade I: Mild IFTA (< 25% of cortical area) Grade II: Moderate IFTA (26 50% of cortical area) Grade III: Severe IFTA (> 50% of cortical area) 6. Other: Changes not due to rejection DSA, donor specific antibody; ATN, acute tubular necrosis

6 - Chan-Duck Kim. Kidney transplantation - 이식면역검사의발전으로아주낮은역가의항체도확인할수있어초급성거부반응은거의볼수없다. 급성거부반응은이식후 3개월이내에주로발생하며최근강력하고다양한면역억제제가개발되어사용됨으로써보고마다차이가있으나 10% 미만으로그빈도가감소하여단기생존율의향상을가져왔다. 하지만여전히급성거부반응은이식신손실의중요원인이며만성이식신손상으로이행할수있는면역학적인중요한인자로정확한진단및치료가중요하다. 이식후수개월이후에발생하는후기급성거부반응 (late acute rejection) 은주로규칙적인면역억제제복용을등한시하여발생하는경우가많다. 급성거부반응의전형적인증상으로는발열, 요량감소, 고혈압, 단백뇨, 이식신압통등을들수있으나최근에는뚜렷한임상증상없이혈청크레아티닌만상승하는경우가대부분이며확진을위해서는이식신생검이필요하다. 과거에는신장이식후급성거부반응의발생시기에따라각각을구분하였으나최근에는발생기전과신생검소견에따라거부반응을분류한 Banff classification을주로이용하고있으며최신의분류는표 2와같다 [21]. 급성거부반응은급성 T-세포매개거부반응 (T-cell mediated rejection, TCMR) 과급성항체매개거부반응 (antibody-mediated rejection, AMR) 으로나눌수있으며급성 TCMR 은신생검상간질염증세포침윤과세뇨관염 (tubulitis) 을특징으로하는반면급성 AMR은세뇨관주위모세혈관 (peritubular capillary, PTC) 의 C4d 침착과다양한염증반응을특징으로한다. 수혜자의 DSA가이식신혈관내피세포의공여자 HLA 항원에결합하면보체가활성화되게되고이과정에서발생한 C4d 는생물학적인기능이없는 C4의부산물이지만항체가매개된이식신손상의증거이자 AMR의생체표지자로간주된다 [22]. 이에 Banff 모임에서 AMR의진단기준을 DSA의존재, PTC에서 C4d 염색양성및급성혹은만성이식신조직손상의증거가있는경우로정의하였다. AMR 은주로고도로감작된환자의신장이식 ( 혈액형부적합신장이식혹은항 HLA 항체양성신장이식 ) 이나재이식환자에서주로발생하며 TCMR 에비해예후가나쁘다. 급성 TCMR 로진단되면먼저스테로이드충격요법을시행하고스테로이드치료에반응이없는경우유도면역억제제로사용되는항림프구다클론항체인 Thymoglobulin R 이나 Atgam R 을사용할수있다. 급성 AMR로진단된경우어떤치료방법이가장효과적인지에대한연구가아직도많 이부족한상태로각센터마다프로토콜에약간의차이가있으나일반적으로스테로이드, 혈장교환술, 경정맥면역글로블린, 리툭시맙, 항림프구다클론항체등을조합하여사용한다 [23,24]. 만성거부반응또한만성 TCMR 과만성 AMR로나눌수있으며진단기준은표 2와같다. 2005년열린제8차 Banff 회의에서는이전까지사용해오던만성이식신병증 (chronic allograft nephropathy, CAN) 은비특이적인용어로진단명에적합하지않아사용하지말것을주장하였고만성거부반응을 T 림프구에의한만성 TCMR 과 DSA에의한만성 AMR로구분하였고특정원인없이조직섬유화와세뇨관위축을보이는경우를 IFTA (interstitial fibrosis and tubular atrophy) 로정의하였다 [25]. 현재까지만성거부반응에대해확립된치료방법은없는상태로면역억제제순응도개선과 De novo DSA 발생시부터적극적인치료및모니터링을통한예방전략및조기진단이중요하며치료여부및치료방법은이식신기능, 조직검사상이식사구체병증 (transplant glomerulopathy) 및비가역적인 IFTA 의심한정도, 환자의상태등모든정보를잘판단하여결정하여야한다. 만성 AMR 환자에서비록소규모연구이나고용량의경정맥면역글로블린과리툭시맙을사용하여효과가있었다는보고들이있으나추가적인연구가필요한상황이다 [26,27]. 신장이식후합병증신장이식후발생할수있는합병증으로는이식수술과연관된외과적합병증과장기간의면역억제제사용과주로연관된내과적합병증으로크게나눌수있다. 외과적합병증은일반적인창상감염, 림프류 (lymphocele), 이식신주위혈종과같은창상합병증, 요관-방광문합부누출, 요관협착과같은비뇨기계합병증및이식신동맥혈전과같은혈관합병증으로나눌수있다. 내과적합병증으로는이식후발생할수있는감염, 종양, 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 심혈관계질환, 골질환, 혈액학적합병증, 재발성신질환등다양한합병증이있으며장기적인생존율의향상을위해서는이합병증들에대한조기진단및적절한치료가중요하다. 본고에서는장기생존율에특히영향을미칠수있는신장이식후발생한감염, 종양, 심혈관계질환및재발성신질환에대해서고찰하고자한다

7 - 대한내과학회지 : 제 86 권제 2 호통권제 642 호 감염새로운면역억제제의개발로이식신및환자생존율이개선되었지만지속적인면역억제제복용으로인한감염의위험성은여전하다. 더욱이이식후장기생존하는환자의빈도가증가하면서감염의빈도및기회감염의다양성또한증가하는추세이다. 이식후시기별로나누었을때이식후 1개월이내의이식초기에는아직면역억제제의효과가최고에이르지않아병원내감염을일으키는주요미생물들에의한이식수술과연관된수술후감염과드물지만공여자나수혜자자신에서기인하는감염이문제가된다. 다음이이식후 1개월에서 6개월까지의기간으로이시기는면역억제제의강도가최고에이르는시기로거대세포바이러스 (cytomegalovirus, CMV), 엡스타인- 바 (Epstein-Barr virus, EBV), 폐포자충폐렴 (Pneumocystis jirovecii pneumonia, PCP), 단순헤르페스바이러스 (herpes simplex virus, HSV), 수두대상포진바이러스 (varicella zoster virus, VZV) 등의기회감염이문제가된다. 마지막으로이식후 6개월이후는안정적으로낮은용량의면역억제제를복용하므로일반인들과비슷한지역사회에서기인하는일반적인감염이주로발생한다. 신장이식환자의경우면역억제제복용으로인해감염의증상이나징후가비특이적인경우가흔하므로침습적인방법을포함한적극적인진단이필요하고감염으로인한환자의위험성을줄이기위해서는조기에적절한치료가필요하다. 장기이식환자의특정감염에대한진단및치료는미국이식학회에서 2013년발표한최신가이드라인에서자세히기술하고있어본고에서는다루지않기로한다 [28]. 종양이식후장기간의면역억제제사용은암발생의증가와연관이있다고알려져있다. 특정면역억제제가문제가되기보다는누적된면역억제제의총투여량이악성종양발생의위험인자로생각된다. 이식환자의생존기간이증가하면서암발생률또한증가하고있으며환자사망의중요한원인중의하나다. 신장이식후악성종양의발생빈도는같은나이, 성별의일반인들보다보통 3배정도증가하는것으로알려져있으나수혜자의나이에따라서발생률의차이를보인다 [29]. 65세이상의고령의수혜자의경우 2배정도발생이증가하는반면젊은수혜자의경우는 15-30배까지증가할수있는것으로보고되고있다. 악성종양의발생기전으로 는면역억제제의장기복용으로인한여러바이러스성암유전자에대한면역감시실패, 유전적인인자, 환경적, 지리적요인등을들수있다. 최근까지의외국보고를보면피부암, 이식후림프증식질환 (posttransplant lymphoproliferative disorder, PTLD), 카포시육종 (Kaposi s sarcoma), 자궁및자궁경부암등이호발하는것으로보고하고있으나국내환자들을대상으로한연구들을보면위암, 피부암, 이식후림프증식질환, 대장암, 갑상선암순이었다 [30,31]. 이식후악성종양의예방및조기발견을위해서는피부암에대해서는햇빛에대한노출을줄이면서매년피부검진을시행하고피부암을제외한다른악성종양에대해서는일반인을위한국가암검진사업에준하여검사하는것을추천한다. 신장이식후발생한종양의치료원칙은이식신의기능은유지하면서각종양에따른적절한수술적치료, 항암치료, 방사선치료등을통해종양을치료하는것이다. 면역억제제의감량이나중지는이식신기능에영향을줄수있으므로종양의중증도, 완치가능여부및환자의상태등을종합적으로판단하여신중히결정해야한다. 면역억제효과와더불어항암효과가있다고알려진 mtor (mammalian target of rapamycin) 억제제를사용했을때카포시육종과비흑색종피부암환자에서효과적이었다고보고되고있으나다른종양들에대한추가적인연구및장기간의추적관찰이필요한상황이다 [32]. 심혈관계질환동맥경화성심혈관계질환은신장이식후발생빈도가높고가장흔한사망원인이며장기적으로이식신기능에도영향을미치는것으로알려져있다. 한보고에의하면신장이식후매년 3.5-5% 정도로심혈관계질환이발생하며이는일반인에비해 50배정도높은발생률이다 [33]. 고령의환자와당뇨병을가진환자들에서신장이식후급성심근경색의발생이흔하지만울혈성신부전또한흔히발생하는심혈관계합병증이다. 흡연, 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증등의일반인들에게적용되는전통적인심혈관계위험인자들이신장이식환자들에서도적용되며더욱이많은신장이식환자들은이식전상당한기간동안심혈관계질환을이미가지고있는경우가많다. 고혈압은이식후심혈관계질환발생의대표적인위험인자로그원인으로는거부반응, 재발성사구체신염과같은이식신질환, 이식후사용하는면역억제제 ( 칼시뉴린억제제,

8 - 김찬덕. 신장이식 - 스테로이드 ), 이식신동맥협착, 신기능저하등다양하다. 신장이식환자에서고혈압은장기생존율향상을위해반드시조절되어야하며치료목표는 130/80 mmhg 미만이다. 각원인에따른적절한치료가필요하며모든계통의항고혈압약제를사용할수있으나칼시뉴린억제제에의한혈관수축을완화시킬수있는칼슘통로차단제가가장먼저선호되고하루 1 g 이상의단백뇨가있는경우에는안지오텐신전환효소억제제나안지오텐신수용체차단제의사용을고려한다 [23]. 이상지질혈증또한신장이식환자에서발생하는흔한합병증으로심혈관계질환의위험인자이다. 이상지질혈증의치료는고위험군에준하며약물치료를시작하기전먼저식이요법, 체중감량, 금주, 운동등생활개선요법 (therapeutic lifestyle change) 이필요하며생활개선요법에도 LDL 콜레스테롤이 100 mg/dl 이상일경우 100 mg/dl 미만으로낮추기위해 statin이나 statin/ezetimibe 복합제치료를시작한다 [34]. Statin을 cyclosporine이나 fibric acid 유도체와같은 cytochrome P450을억제하는약물과병용시 statin의혈중농도가높아져근육병증의발생위험이증가하므로주의해야한다. 중성지방이 500 mg/dl 이상일경우 500 mg/dl 미만으로낮추기위해즉시생활개선요법을시행한다. 최근발표된 KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) 가이드라인에의하면지금까지의대규모연구들을종합해봤을때고중성지방혈증을보이는신장이식환자및만성신질환환자에서췌장염을예방하고심혈관질환위험성을줄이기위한목적의 fibric acid 유도체의사용은추천되지않고중성지방이 1,000 mg/dl 이상으로고도로상승한환자에서선별적으로신기능에따라용량을조절하여투여할것을제시하였다 [35]. 재발성신질환신장이식후발생한재발성사구체신염은이식신기능상실의중요한원인중하나로알려져있다. 이식신에발생할수있는재발성신질환은초점성분절성사구체경화증 (focal segmental glomerulosclerosis, FSGS), 막증식성사구체신염 (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN), IgA 신증 (IgA nephropathy) 과같은사구체신염, 당뇨병, 파브리병 (Fabry s disease), 원발성수산증 (primary oxalosis) 등과같은대사성질환, 전신성홍반성루푸스 (systemic lupus erythematosus, SLE), 용혈성요독증후군 (hemolytic uremic syndrome, HUS) 등과같은전신성질환으로나눌수있다. 신장이식후에모든형태의사구체신염이병리학적으로재발한다고알려져있지만발생빈도나임상적인중증도는사구체신염의종류와재발의정의에따라서연구마다크게달라진다. IgA 신증은신장이식후 30% 정도의환자에서재발하지만이식신생존율에미치는영향은크지않은반면재발성 FSGS나 MPGN 은발생빈도도높고치료에대한반응도낮아예후가좋지않다. 하지만전체적으로봤을때사구체신염으로인한말기신부전으로신장이식을시행한환자들의장기생존율은다른원인들로인한말기신부전으로신장이식시행한환자들의장기생존율과차이가없다 [36]. 단백뇨가발생한재발성사구체신염환자들은안지오텐신전환효소억제제나안지오텐신수용체차단제의사용을고려하고재발성 FSGS의경우혈장교환술과리툭시맙사용, ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibody) 연관혈관염이나항기저막질환 (anti-glomerular basement membrane disease) 의경우고용량스테로이드와 cyclophosphamide의사용등각각의재발한질환에따라치료가달라진다. 이식신생존율의향상으로앞으로재발성신질환의중요성은더욱커질것으로생각되지만현재까지이식후재발할수있는여러신질환들의예방, 치료, 예후등에관한정보가부족하여많은수의환자를포함하는전향적인다기관공동연구가필요할것으로판단된다 [37]. 맺음말지난수십년간지속적인새롭고강력한면역억제제의개발과이식면역진단기술의발전으로신장이식환자들의단기생존율은눈부신향상을이루었다. 하지만이러한단기성적의향상에도불구하고신장이식후 10-20년이상의장기적인생존율의향상은단기성적향상에비해미흡한것이현실이다. 신장이식후장기생존자들에서문제가되는대표적합병증으로는심혈관계질환, 종양, 감염, 거부반응을비롯한여러원인들에의한만성이식신기능저하등을들수있으며합병증발생을효과적으로예방하고적절히치료하는것이장기생존율향상을위해중요하다고하겠다. 이식대기자수에비해턱없이부족한뇌사자장기기증은신장이식을기다리는말기신부전환자와그들을치료하는이식관련의료진에게있어넘어야할가장큰장벽이다. 공여장

9 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 86, No. 2, 기의부족을해결하기위해서는생체이식측면에서는적절한환자들을대상으로한혈액형부적합신장이식, 고도감작환자신장이식의활성화와이런고위험이식환자들의성적향상을위한다양한치료법연구등의노력이필요하겠고뇌사자이식측면에서는장기이식을대기하고있는환자뿐아니라이식관련기관및의료진을포함하는범국민적인숭고한장기기증활성화를위한사회적, 제도적노력이필요할것으로생각된다. 중심단어 : 신장이식 ; 면역억제제 ; 거부반응 ; 수혜자 ; 공여자 REFERENCES 1. Suthanthiran M, Strom TB. Renal transplantation. N Engl J Med 1994;331: Schnuelle P, Lorenz D, Trede M, Van Der Woude FJ. Impact of renal cadaveric transplantation on survival in end-stage renal failure: evidence for reduced mortality risk compared with hemodialysis during long-term follow-up. J Am Soc Nephrol 1998;9: Korean Network for Organ Sharing (KONOS). Annual report of the transplant 2012 [Internet]. Seoul (KR): Korean Network for Organ Sharing, c2013 [cited 2013 Dec 22]. Available from: 4. Matas AJ, Smith JM, Skeans MA, et al. OPTN/SRTR 2011 Annual Data Report: kidney. Am J Transplant 2013;13 (Suppl 1): ESRD Registry Committee, Korean Society of Nephrology. Current Renal Replacement Therapy in Korea. Proceedings of the 33rd Annual Autumn Meeting of the Korean Society of Nephrology 2013: Ibrahim HN, Foley R, Tan L, et al. Long-term consequences of kidney donation. N Engl J Med 2009;360: Fehrman-Ekholm I, Dunér F, Brink B, Tydén G, Elinder CG. No evidence of accelerated loss of kidney function in living kidney donors: results from a cross-sectional follow-up. Transplantation 2001;72: Hernandez-Fuentes MP, Warrens AN, Lechler RI. Immunologic monitoring. Immunol Rev 2003;196: El-Awar N, Lee J, Terasaki PI. HLA antibody identification with single antigen beads compared to conventional methods. Hum Immunol 2005;66: Kong JM, Lee LD, Jeong JH, et al. ABO blood group incompatible living donor kidney transplantation without splenectomy. J Korean Soc Transplant 2009;23: Egawa H, Tanabe K, Fukushima N, Date H, Sugitani A, Haga H. Current status of organ transplantation in Japan. Am J Transplant 2012;12: Montgomery RA, Lonze BE, King KE, et al. Desensitization in HLA-incompatible kidney recipients and survival. N Engl J Med 2011;365: Huh KH, Kim BS, Yang J, et al. Kidney transplantation after desensitization in sensitized patients: a Korean National Audit. Int Urol Nephrol 2012;44: Jin MK, Cho JH, Kwon O, et al. Successful kidney transplantation after desensitization using plasmapheresis, low-dose intravenous immunoglobulin, and rituximab in highly sensitized patients: a single-center experience. Transplant Proc 2012;44: Denton MD, Magee CC, Sayegh MH. Immunosuppressive strategies in transplantation. Lancet 1999;353: Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig JC. Interleukin 2 receptor antagonists for renal transplant recipients: a meta-analysis of randomized trials. Transplantation 2004;77: Morton RL, Howard K, Webster AC, Wong G, Craig JC. The cost-effectiveness of induction immunosuppression in kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 2009;24: Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med 2007;357: Chapman JR. Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicitylest we forget. Am J Transplant 2011;11: Pascual J. Steroid avoidance or withdrawal in kidney transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2011;16: Sis B, Mengel M, Haas M, et al. Banff '09 meeting report: antibody mediated graft deterioration and implementation of Banff working groups. Am J Transplant 2010;10: Cohen D, Colvin RB, Daha MR, et al. Pros and cons for C4d as a biomarker. Kidney Int 2012;81: Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;9(Suppl 3):S Roberts DM, Jiang SH, Chadban SJ. The treatment of acute antibody-mediated rejection in kidney transplant recipientsa systematic review. Transplantation 2012;94: Solez K, Colvin RB, Racusen LC, et al. Banff '05 Meeting Report: differential diagnosis of chronic allograft injury and elimination of chronic allograft nephropathy ('CAN'). Am J Transplant 2007;7: Billing H, Rieger S, Süsal C, et al. IVIG and rituximab for treatment of chronic antibody-mediated rejection: a prospective study in paediatric renal transplantation with a 2-year followup. Transpl Int 2012;25: Fehr T, Rüsi B, Fischer A, Hopfer H, Wüthrich RP, Gaspert

10 - Chan-Duck Kim. Kidney transplantation - A. Rituximab and intravenous immunoglobulin treatment of chronic antibody-mediated kidney allograft rejection. Transplantation 2009;87: The AST Infectious Diseases Community of Practice. The American Society of Transplantation Infectious Disease Guidelines 3rd Edition. Am J Transplant 2013;13(Suppl 4):S Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a metaanalysis. Lancet 2007;370: Vajdic CM, McDonald SP, McCredie MR, et al. Cancer incidence before and after kidney transplantation. JAMA 2006;296: Ju MK, Joo DJ, Kim SJ, et al. Chronologically different incidences of post-transplant malignancies in renal transplant recipients: single center experience. Transpl Int 2009; 22: Stallone G, Schena A, Infante B, et al. Sirolimus for Kaposi's sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med 2005;352: Ojo AO. Cardiovascular complications after renal transplantation and their prevention. Transplantation 2006;82: Kasiske B, Cosio FG, Beto J, et al. Clinical practice guidelines for managing dyslipidemias in kidney transplant patients: a report from the Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease Work Group of the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. Am J Transplant 2004;4(Suppl 7): Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Lipid Guideline Development Work Group. KDIGO clinical practice guideline for lipid management in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013;3: Ponticelli C, Glassock RJ. Posttransplant recurrence of primary glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: Sprangers B, Kuypers DR. Recurrence of glomerulonephritis after renal transplantation. Transplant Rev (Orlando) 2013;27: