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승기 설
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1 J Korean Soc Transplant 2014;28: Original Article 성균관대학교의과대학삼성서울병원에서시행한신장이식 1,500 예의임상성적보고 성균관대학교의과대학삼성서울병원외과학교실 홍재웅ㆍ신밀재ㆍ문형환ㆍ이상훈ㆍ김종만ㆍ박재범ㆍ권준혁ㆍ조재원ㆍ이석구ㆍ김성주 Analysis of 1,500 Kidney Transplantations at Sungkyunkwan University Jae Woong Hong, M.D., Milljae Shin, M.D., Hyung Hwan Moon, M.D., Sanghoon Lee, M.D., Jong Man Kim, M.D., Jae Berm Park, M.D., Choon Hyuck David Kwon, M.D., JaeWon Joh, M.D., SukKoo Lee, M.D. and SungJoo Kim, M.D. Department of Surgery, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Background: The most effective treatment for endstage renal disease is kidney transplantation, and the number of kidney transplantations has shown a rapid increase. The aim of this study was to determine graft survival and functional outcome of 1,500 kidney transplant cases in a single center. We also investigated the factors affecting graft failure after kidney transplantation. Methods: We retrospectively reviewed the clinical data of 1,500 pairs of donors and subsequent recipients who underwent kidney transplantation in Samsung Medical Center, from February 1995 to January Results: The mean followup period was 2,241.5±1,609.4 days. There were 851 (56.7%) male recipients; 62 (4.1%) recipients were younger than 19 years old. Eleven (0.7%) cases were ABO blood group incompatible kidney transplant. A total of 531 (35%) deceased and 969 (65%) living donors were included. Among them, 191 (12.7%) recipients were experienced in graft failure. The most common cause of graft loss was chronic allograft nephropathy. Oneyear, 5year, 10year, and 15year graft survival were 97.3%, 92.8%, 81.6%, and 75.1% (85.2% for living, 75.4% for deceased donor), respectively. Higher incidence of graft failure was observed in recipients who received deceased donor kidneys or experienced a rejection episode. Conclusions: In our experience, overall 10year graft survival after kidney transplantation was 81.6%. This report demonstrated that the type of donor (living or deceased) and history of allograft rejection are the only significant factors affecting graft survival. Key Words: Kidney transplantation, Living donors, Deceased donor, Graft survival 중심단어 : 신장이식, 생체공여자, 사체공여자, 생존율 서론 신대체요법을필요로하는말기신부전환자는매년꾸준히증가하고있으며 2009년현재국내에서혈액투석등의신대체요법을시행받고있는환자의유병률은인구백만명당 1,114명이며발생률은인구백만명당 176명을차지하고있다 (2009년대한신장학회등록위원회 ). 공 책임저자 : 김성주, 서울시강남구일원로 81 성균관대학교의과대학삼성서울병원외과학교실, Tel: , Fax: kmhyj111@gmail.com 접수일 : 2013 년 10 월 23 일, 심사일 : 2013 년 11 월 7 일게재승인일 : 2014 년 1 월 16 일 여장기의부족으로인해대부분의환자들은투석을시행하고있으며전체신대체요법중신장이식은최근 2012년 1,300건이이루어지고있고이는점차증가추세에있다 (1). 신장이식의경우투석과연관되는다양한합병증을피할수있고삶의질이나경제적인부분등에있어서가장좋은신장대체요법으로알려져있다 (24). 이는면역억제제의발달, 이식의기술적인발전, 효율적인감염의관리등으로가능하게되었으며, 이식신장의기능유지와생존율 (graft survival) 및환자의생존율 (patient survival) 또한향상되고있는추세이다. 이미저자들은본연구가시행된성균관대학교의과대학삼성서울병원에서 1995년 2월부터시행된 1,000예의신장이식에대한임상성적보고를발표하였으며공여자의종류 ( 생체, 사체 J Korean Soc Transplant 25 March 2014 Volume 28 Issue 1

2 신장이식 ) 와신장이식후거부반응의발생유무가이식신장의생존율에영향을미치는독립적인위험인자임을확인한바있다 (5). 본연구에서저자들은 1995년 2월부터 2012년 1월까지성균관대학교의과대학삼성서울병원에서시행된 1,500예의신장이식의임상적인특성과경과를후향적으로분석하였고이를토대로향후신장이식후이식신장의기능유지및환자생존에대한기본자료를제공하고신장이식후이식신장의기능저하로인한이식편부전 (graft failure), 합병증등에대해영향을미치는인자들에대해살펴보고자한다. 대상및방법 1) 대상및정의 1995년 2월부터 2012년 1월까지성균관대학교의과대학삼성서울병원에서시행된신장이식 1,500예를대상으로수혜자와공여자의성별및연령분포, 연도별시행건수, 수혜자와공여자의관계, 만성신부전의원인질환, 합병증, 이식신장과환자의생존율, 이식신장의장단기생존에영향을미치는위험인자등에대해의무기록을후향적으로살펴보았다. 급성거부반응은혈액검사결과크레아티닌수치가 25% 이상상승되며소변량감소, 이식신부위의압통, 발열등의임상증상을보인환자들을대상으로이식신장에대한도플러스캔검사및조직검사를통해확진하였다. 이식편부전은 3개월이상투석을필요로하는경우또는거부반응으로인해이식신장을제거한경우로정의하였다. 확장범주공여신장 (expanded criteria donor kidney) 은공여자가뇌사자로 60세이상이거나 50세이상이면서고혈압의병력과함께혈청크레아티닌이 1.5 mg/dl 이상이거나뇌혈관질환으로뇌사에이른경우로정의하였으며표준범주공여신장 (standard criteria donor kidney, SCD) 은심장사로인한공여신장 (kidney from donation after circulatory death) 이나확장범주공여신장이아닌경우로정의하였다. 이식신장의만성동종이식사구체병증 (chronic allograft nephropathy) 는이식 6개월이후임상적으로이식신장의기능이지속적으로저하되는환자들에서이식신장의조직검사를통해만성거부반응을보인경우로정의하였다. 2) 면역억제제유도면역억제제는 2004년도이후에일부수혜자에서 단일클론항체 (antiil2 receptor antibody) 를사용하여면역유도를시행하였다. 수술전면역검사결과 panel reactive antibody (PRA) 가 30% 이상이거나사체의신장구득전사체혈중크레아티닌 2.0 이상이거나확장범주공여신장이식이어서이식신장의지연성기능부전 (immediate delayed graft function) 이예상되는사체신장이식이거나수술전공여자특이항원 (donor specific antibody) 이양성인경우 antithymocyte antibody를 1.5 mg/kg의용량으로 5 7일간사용하였다. 신장이식후이식신장의유지요법에사용되는면역억제제는칼시뉴린억제제 (calcineurin inhibitor) 로사이클로스포린 (cyclosporine) 또는타크로리무스 (tacrolimus) 와항대사억제제및스테로이드의삼제요법을시행하였으며항대사억제제 (antimetabolite) 는초기아자티오프린 (azathioprine) 을사용하였으나 2001년이후부터는마이코페놀레이트 (mycophenolate mofetil) 로대체하였다. 특히최근에는타크로리무스의혈중농도를 10 ng/ml 이하로유지하는저용량요법을기본으로하였다 (6,7). 스테로이드는수술당일부터 7일째까지정주용스테로이드를점차감량하여사용하였으며유지를위한경구용스테로이드는수술 8일째부터사용하여점차감량하여 3개월이후부터유지용량으로사용하였다 (8). 3) 거부반응이식신장의거부반응을감시하기위해수술후적절한혈중크레아티닌의감소를보이지않는경우, 수술후충분한수분공급및신초음파를통해구조적인이상이없음을확인한경우에도불구하고혈중크레아티닌이전날대비 15 20% 이상상승하는경우와, 적절한치료에도불구하고혈중크레이티닌이전날대비 15% 미만의상승을보이면서 3 4일동안지속적인상승을보이는경우에, 초음파유도하에이식신조직검사를시행하였다. 조직검사에서거부반응으로진단되었을때세포성거부반응일경우스테로이드충격요법 (steroid pulse therapy) 을일차적으로사용하였으며불응성거부반응인경우 antithymocyte globulin antibody를사용하여치료하였으며, 체액성거부반응일경우에는면역글로불린의투여와함께혈장교환술 (plasmapheresis) 을병행하여치료하였다. 4) 감염세균감염을막기위해수술당일부터 3일동안광범위정주용항생제를사용하였다. 특히요로감염과폐포자충 (Pneumocystis jiroveci) 감염을예방하기위해수술후 1 년간 trimethoprim 80 mg/sulfamethoxazole 400 mg J Korean Soc Transplant 26 March 2014 Volume 28 Issue 1

3 (Septrin; Samil Pharm. Co., Ltd., Seoul, Korea) 을복용하였다. 기타침습적인시술이나검사가있을시광범위정주용항생제를 3일간사용하였다. 진균감염예방을위해 nystatin 용액을사용하여구강세척을시행하였고수술후 3개월동안 itraconazole 100 mg (Sporanox; Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Belgium) 을예방적으로복용하였다. 거대세포바이러스 (cytomegalovirus, CMV) 예방을위해서 CMV IgG가공여자양성이며수혜자음성인경우에정주용 ganciclovir을 2주간투여후경구용 valganciclovir를 10주간투여하였다. Antithymocyte globulin antibody를통한면역유도로치료하는경우정주용 ganciclovir를병용투여하였다. CMV antigenemia는이식후첫주에 3회추적관찰하였으며이식후 1달까지는매주시행하였다. 이후이식 1년까지는매달 1회검사하였다. 본원에서신장이식초창기에 CMV antigenemia 양성이면서거대세포바이러스감염증후군의소견이보이는경우또는거대세포바이러스에의한질환이발생한경우는정주용 ganciclovir 치료를시작하였으나 2000년도이후부터 CMV antigenemia titer가 50/ leukocyte 이상인경우증상의발현과상관없이정주용 ganciclovir로선행치료 (preemptive therapy) 를시행하였다 (9). 신장이식후 1, 5, 9, 16, 24주에파보바이러스 (parvovirus B19) polymerase chain reaction (PCR), 폴리오마바이러스 (polyoma virus [BK virus]) PCR, HHV6 PCR을통하여각각의바이러스감염여부를확인하였다. 특히혈청크레아티닌의이유없는상승이있을경우필요시이식신에대한조직검사와함께소변세포검사 (decoy cell 유무 ) 와소변 BK virus PCR을통해폴리오마바이러스에대한선별검사를시행하였고혈청 BK virus PCR을통해확진하여면역억제제감량등적절한치료를시행하였다. 전염성결핵환자와최근접촉이있었던환자이거나흉부방사선사진에서비활동성결핵병변이있으면서이전에결핵치료력이없거나부적절하게치료를받았다고여겨지는환자에서 PPD skin test 양성 ( 경결의크기가 10 mm 이상 ) 또는 tuberculosis specific interferongamma 양성인환자에서 9개월간항결핵치료를시행하였다. 을유의수준 0.05로검정하였다. 이식신장의생존율에영향을미치는인자들 ( 수혜자의연령, 성별, 고혈압, 당뇨, 간염유병여부, 이식전투석기간, 투석의종류, 면역억제제의사용및공여자의연령, 성별, 고혈압, 당뇨유병여부, 공여자의종류, HLA 적합성여부, PRA의양성유무그리고이식후거부반응의발생유무및거대세포바이러스감염여부등 ) 에대해 Cox proportional hazard model을이용하여단변량분석및다변량분석을시행하였다. 결과삼성서울병원에서의신장이식은 1995년 21예로시작하여점차적으로증가하였으며특히 2000년대초반부터연간약 100예이상의이식을시행하고있다. 2000년도까지사체기증에의한신장이식이전체신장이식에서 60% 이상의비중을차지하였으나 2000년이후국립장기이식관리센터 (Korean Network for Organ Sharing) 에의해사체장기의전국권역에따른분배가이루어져 2000 년이후사체기증에의한신장이식은연평균 29.3% 가량시행되고있다 (Fig. 1). 1) 신장수혜자및공여자의특징신장수혜자의평균연령은 40.36±12.11세였으며성비는남자 56.7%, 여자 43.3% 로남자가상대적으로많이신장이식을받았다. 신장공여자의평균연령은 38.74± 12.89세였고사체신장이식의경우 37.03±15.77세였고생체신장이식의경우 39.67±10.90세로사체신장이식의공여자의나이가통계적으로유의하게적은것으로 5) 통계 신장이식 1,500예에대한결과는통계프로그램인 SPSS ver (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을이용하여분석하였으며 KaplanMeier 생존곡선과 logrank test로여러인자에따른이식신장의기능유지및환자생존율 Fig. 1. Number of kidney transplantation according to donor types from 1995 to J Korean Soc Transplant 27 March 2014 Volume 28 Issue 1

4 나타났다. 수혜자중 60세이상은 61명이었으며최고령은 74세여성이었다. 수혜자중소아는 37명이었으며최연소는생후 23개월남아였다 (Table 1, Fig. 2). 공여자의성비는남자 58.9%, 여자 41.1% 로남자공여자가상대적으로높은것으로보였으나사체와생체신장이식의공여자의성비는상대적으로생체신장이식에서여성의비율이통계적으로높은것으로관찰되었다. 60세이상의공여자는 54명이었으며최고령은 75세남성, 최연소는생후 77일남아였다 (Table 1, Fig. 2). 사체장기기증신장이식은 531예, 생체기증자신장이식은 969예였다. 생체기증자중에수혜자와공여자간의관계는혈연관계가 640예, 비혈연관계 329예를차지하였다. 혈연관계중형제자매에게수혜받는경우가 342예로 과반수이상을차지하였으며다음으로부모관계와자녀관계가각각 148예, 126예였다. 비혈연관계에서배우자관계는 113예, 순수기증은 179예였으며공여자교환프로그램 (exchange donor program) 에의한신장이식은 36예를차지하였다. 사체신장이식 531예중뇌사자에의한경우는 504예, 심장사후장기기증에의한경우는 27예였으며확장범주공여신장에의한신장이식은 61예 (11.4%) 에서시행되었다 (Fig. 3). 신장수혜자에서신장이식의가장흔한원인은원인미상으로 576예 (38.4%) 였으며이중생체신장이식은 317예를차지하였고만성사구체신염 / 신증후군, 고혈압, 당뇨, IgA 신병증이다음순위를차지하였다 (Table 1). 이식편부전으로재이식을시행받은경우는 94예 (6.2%) Table 1. Baseline demographics of kidney transplantation Characteristic No. of patients (%) (n=1,500) Living donor Related Unrelated Living Deceased donor P value Sex (male/female) Recipient Donor Age (yr), mean±sd (range) Recipient Donor Type of donor (living/deceased) Etiology Glomerulonephritis/nephropathy Hypertension Diabetes mellitus IgA nephropathy Polycystic kidney disease Etc. Pretransplant renal replacement Hemodialysis Peritoneal dialysis Preemptive Others HLA matching PRA positive (above class 30%) (+)/() 851/649 (56.7/43.3) 883/617 (58.9/41.1) 40.36±12.11 (2 74) 38.74±12.89 (1 75) 969/ (13.3) 221 (14.7) 186 (12.4) 159 (10.6) 42 (2.8) 692 (46.1) 1, (7.6) 267 (17.8) 336 (22.4) 473 (31.5) 161 (10.7) 70 (4.7) 79 (5.3) 82/116 (41.4/58.6) 347/ / ± ± ± /48 205/ / ± ± ± /32 552/ / ± ± ± /80 299/ / ± ± ± / Abbreviations: HLA, human leukocyte antigen; PRA, panel reactive antibody. J Korean Soc Transplant 28 March 2014 Volume 28 Issue 1

5 Table 2. Use of immunosuppressive agents Immunosuppressive agent Induction agent Antithymocyte globulin AntiCD3 antibody AntiIL2 receptor antibody AntiCD52 antibody Maintain agent Calcineurin inhibitor Cyclosporin Tacrolimus Azathioprine Mycophenolate mofetil Mycophenolic acid mtor inhibitor No Abbreviation: mtor, mammalian target of rapamycin. 투석을혼용한경우는 38 예였다 (Table 1). Fig. 2. Distribution of age (A) and gender (B) in recipients and donors. 였고 3예는 3회이식 (0.2%) 을시행받았다. 재이식의경우생체신장이식은 43예 (45.7%), 사체신장이식은 51예 (54.3%) 였다. 타장기와의동시이식은췌장신장동시이식 (simultaneous pancreas kidney transplantation) 14예, 간신장동시이식 3예였고신장이식후췌장이식 (pancreas after kidney transplantation) 은 5예에서시행되었다. HLA의공여자와수혜자의일치에서혈연관계는 3.42± 1.30개로비혈연관계와사체신장이식의 1.91±1.26개보다통계적으로유의하게차이가있었으며 HLA DR 일치에서도혈연관계의경우 1.15±0.52개로비혈연관계와사체신장이식의 0.75±0.61개보다통계적으로유의하게높았다. 수술전 PRA는 1,304예에서시행이되었으며 198예에서양성이나왔으며그중 82예에서 30% 이상이나왔으며생체신장이식과사체신장이식간에통계적인차이는보이지않았다 (Table 1). 신장수혜자중 B형간염바이러스보균자 (HBsAg(+)) 는 73명에서, C형간염바이러스보균자 (antihcv(+)) 는 30명이었다. ABO 부적합신이식은 11예에서시행되었다. 이식전혈액투석은 1,046예 (69.7%), 복막투석은 185 예 (12.3%) 에서시행되었다. 특히투석전선행이식 (preemptive) 은 138예 (9.2%) 에서시행되었고혈액투석후복막투석으로변경한경우와복막투석후혈액투석으로변경한경우는각각 47예, 46예였다. 기타복막투석과혈액 2) 면역억제제의사용 1,500예의신장이식환자중유도면역억제제로 antithymocyte globulin은 218예에서사용되었으며 2004년도부터단일클론항체 (antiil2 receptor antibody) 가 2004 년도부터일부사용되기시작하여총 488예에서사용이되었다. 유지면역억제제로칼시뉴린억제제인사이클로스포린혹은타크로리무스와항대사억제제인아자티오프린혹은마이코페놀레이트와함께스테로이드를사용하는삼제요법을시행하였고아자티오프린과사이클로스포린그리고스테로이드를삼제요법으로사용한예는 179 예가있었으며 2001년도부터이후로아자티오프린을대체하여마이코페놀레이트를사용하였다 (Table 2). 3) 수술합병증신장이식후수술관련합병증은 190예에서발생되었다. 그중임파수종이 74예로가장흔하였고소변유출은 26예였다. 기타합병증으로출혈, 열개창 (wound dehiscence) 이나머지순으로관찰되었다 (Table 3). 4) 대사관련합병증신장이식후대사관련합병증중가장흔한것은항고지혈증약제복용을요하는이상지질혈증으로 543예에서발생되었다. 이식전당뇨가없었으나이식후혈당강하제또는인슐린투여가요구되는이식후당뇨 (posttransplant diabetes mellitus) 가 131예로그다음을차지하였다. 기타고관절의무혈성괴사 (avascular necrosis, AVN) 와골다공증이각각그뒤를이어발생하였다 (Table 3). J Korean Soc Transplant 29 March 2014 Volume 28 Issue 1

6 Fig. 3. Relationship of donors and recipients. (A) Donor type. (B) Relationship of donor and recipients in living related kidney transplantation. (C) Relationship of donor and recipients in living unrelated kidney transplantation. (D) Donor criteria in deceased donor. Table 3. Immediate and late complications after kidney transplantation Complication Immediate operation related complications Lymphocele Postoperative bleeding Urinary leakage Urinary stricture Renal artery stenosis/thrombosis Wound dehiscence Late metabolic complications Dyslipidemia Posttransplant diabetes mellitus Avascular necrosis of femoral head Osteoporosis No Table 4. Infectious complications after kidney transplantation Types of infection Virus Cytomegalovirus Parvovirus Polyomavirus Bacteria Urinary tract infection Pneumonia Sinusitis Others Fungus Others Tuberculosis Pneumocystis jiroveci No J Korean Soc Transplant 30 March 2014 Volume 28 Issue 1

7 5) 감염의발생 거대세포바이러스감염은 624예로가장흔한바이러스질환으로관찰되었으며폴리오마바이러스와파보바이러스그리고대상포진 (herpes zoster) 이각각 365예, 175예, 111예에서발생하였다. B형간염바이러스는 8예, C형간염바이러스는 4예에서새로이발견되었다. 세균감염으로요로감염이 203예였으며폐렴이 111예로그다음을차지하였다. 기타결핵감염은 28예였으며폐포자충폐렴 (Pneumocystis jiroveci pneumonia, PJP) 은 14예였다 (Table 4). Fig. 4. Newly developed malignancies after kidney transplantation. 6) 악성종양의발생신장이식환자의악성종양은 67예에서발현되었으며이식후림프세포증식병 (posttransplant lymphoproliferative disease, PTLD) 이 16예로가장많았고그다음이위, 대장직장순으로관찰되었다 (Fig. 4). 7) 이식성적전체이식환자의이식신장의 1년, 5년, 10년그리고 15년생존율은각각 97.3%, 93.1%, 81.6% 그리고 75.8% 로나타났다. 생체신장이식과사체신장이식의 1년, 5 년, 10년그리고 15년생존율은각각 98.8% 와 94.9%, 95.5% 와 88.5%, 85.1% 와 75.3% 그리고 78.1% 와 70.9% 로나타나, 생체신장이식과사체신장이식의이식신장의생존율은통계적으로유의한차이를나타내는것으로분석되었다 (P<0.001) (Fig. 5A, B). 이식편부전은 191예 (12.7%) 에서나타났으며이중가장흔한원인은만성동종이식사구체병증에의한경우로관찰되었다 (Fig. 6). 전체이식환자의 1년, 5년, 10년그리고 15년환자생존율은각각 98.5%, 97.2%, 95% 그리고 94.4% 로나타났다. 생체신장이식과사체신장이식의 1년, 5년, 10년그리고 15년환자생존율은각각 99.4% 와 96.8%, 98.6% 와 94.7%, 97.2% 와 91.1% 그리고 96.7% 와 90.6% 로나타나, 생체신장이식과사체신장이식의환자생존율은통계적으로유의한차이를나타내는것으로분석되었다 (P<0.001) (Fig. 7A, B). 환자사망의원인으로감염에의한경우가 Fig. 5. Longterm outcomes after kidney transplantation: graft survival. (A) Overall graft survival. (B) Living donor kidney transplantation (LDKT) : deceased donor kidney transplantation (DDKT) graft survival. J Korean Soc Transplant 31 March 2014 Volume 28 Issue 1

8 Fig. 6. Causes of graft failure after kidney transplantation. Fig. 7. Longterm outcomes after kidney transplantation: patient survival. (A) Overall patient survival. (B) Living donor kidney transplantation (LDKT) : deceased donor kidney transplantation (DDKT) patient survival. 전체사망 57명중 21명 (36.8%) 으로가장흔하게관찰되었고암에의한경우가 9명 (15.7%) 으로 2번째원인으로관찰되었다 (Table 5). 8) 이식신장의생존율에영향을미치는독립적위험인자삼성서울병원에서시행된 1,500예신장이식환자의이식신장의생존율에영향을미치는요인에대해단변량분석및다변량분석을시행하였고그결과공여자의형태 ( 사체신장이식 ) 및신장이식후거부반응의발생여부가이식신장의생존율에영향을미치는독립적인위험인자로분석되었다 (Table 6). Table 5. Causes of patient death after kidney transplantation Cause of death No. (%) Bleeding Cardio & cerebrovascular Malignancy Infection Liver failure Trauma Unknown Others (including suicide) 2 (3.5) 5 (8.7) 9 (15.7) 21 (36.8) 3 (5.2) 3 (5.2) 6 (10.5) 7 (12.2) J Korean Soc Transplant 32 March 2014 Volume 28 Issue 1

9 Table 6. Impact factors affecting graft failure after kidney transplantation Variable Univariate analysis Ischemic time (cold/warm) Male gender Donor age Recipient age Recipient body mass index Medical comorbidity (hypertension/diabetes) Recipient with hepatitis virus (HBV/HCV) Duration of the pretransplant dialysis Pretransplant estimated glomerular filtration rate Deceased donor kidney Extended criteria donor kidney Number of HLA mismatch Antithymocyte immunoglobulin at perfusion Maintenance immunosuppression Tacrolimus Cyclosporin Sirolimus Without mycophenolate mofetil Steroid withdrawal History of allograft rejection during followup period Delayed graft function Multivariate analysis Type of donor (living vs deceased) Rejection (positive vs negative) P value 0.081/ / / Abbreviations: HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus; HLA, human leukocyte antigen. 고찰 1969년국내신장이식이도입된이래로 1980년대중반이후이식건수의급격한증가로최근연 1,300여건의신장이식이행해지고있다. 본연구가진행된성균관대학교의과대학삼성서울병원에서도연간 150건의신장이식이행해지고있다. 본연구에서사체신장이식은 531예로전체신장이식중 35% 를차지하였고확장범주공여신장에의한신장이식은사체신장이식중 61예 (11.4%) 를차지하였다. 확장범주신장이식은기존의 1,000예신장이식에서 27예가시행이되었으며 1,500예까지 34예가시행이되어이는점차증가추세에있다. 실제적으로미국에선매년생체신장이식은점차감소추세에있고신장이식대기자수도 2008년기준 75,000명으로꾸준히늘어나고있는상황에서사체신장이식및확장범주공여신장이식의중요성이대두되고있는실정이다 (10). 확장범주공여신장이식은표준범주공여신장이식보다예후가나쁜것으로 알려져있지만신장이식없이투석만유지하는환자군과비교하여사망률은더낮음이입증되었다. Dahmane 등 (11) 에의하면확장범주공여신장이식은 delayed graft function (DGF), primary nonfunction의발생빈도가표준범주신장이식보다더높으며크레아티닌청소율도더낮았지만환자와이식신장의 5년생존율이크게다르지않다고보고하고있다. Pascual 등 (12) 은수혜자나이가 40세이하이거나재신이식이예정된환자에서확장범주신장이식을시행하지않을것을주장하지만수혜자나이가 40세이상이고신부전의원인이당뇨에의한환자에서신장이식대기시간이길어질때지속적인투석보다확장범주신장이식을시행받는것이더나은환자생존을나타냄을보고하였다. 신장이식대기자수도점차증가추세에있는시점에서사체신장이식중확장범주신장이식에대해지속적인관심을갖고신장이식후이식신장의유지를위한다각적인노력이필요할것이다. 본연구에서지난 18년간 12.7% 인 191예에서이식편부전이발생하였으며전체환자의 1년이식신장생존율은 97.3%, 5년이식신장생존율은 93.1% 그리고 10년이식신장생존율은 81.6% 였다. 만성동종이식사구체병증은이식후 10년이상경과된환자의 60% 이상에서동반이되며이식편부전의가장흔한원인으로알려져있다 (13). 본연구에서이식편부전의가장흔한원인으로만성동종이식사구체병증으로 29.3% 를차지하였다. 서두에서언급하였듯이만성동종이식사구체병증은임상적으로신장이식후신장기능의점진적인소실을보이는환자들을대상으로조직검사를통해확진하였다. 이는본연구가진행된삼성서울병원에서기존에발표한신장이식 1,000예의임상성적보고와같은결과를확인할수있었다 (5). 그다음으로급성거부반응과원인미상그리고감염에의한순으로나타났다. 이식신장소실원인중원인미상은 17.3% 로 3번째빈도를차지하였다. 이는본연구에서신장이식후신장기능이점차소실된환자들에게조직검사를시행하지못하여정확한원인을알아내지못한경우로이식편부전의원인을밝히기위한보다적극적인노력이필요할것으로생각이된다. 강력한면역억제제의도입으로급성거부반응의빈도가점차감소하고있지만, 급성거부반응은여전히이식신의생존율에미치는강력한위험인자임이보고되었으며 (14), 이는이식전면역유도와함께면역억제제치료에도불구하고급성세포성거부반응혹은항체매개성급성거부반응 (antibodymediated acute rejection) 이충분히해결되지않음으로생각이된다. 적절한면역억제제가사용된최근연구에서도항체매개성급성거부반응 J Korean Soc Transplant 33 March 2014 Volume 28 Issue 1

10 은이식신장의소실의중요한원인으로보고되고있다 (15). 본연구에서도이식편부전의원인중 2번째로흔한원인 (17.8%) 이급성거부반응으로나타났으며아직도급성거부반응의유무가이식신장의생존에영향을미치는중요한인자임을보여주고있다. 이식후 1개월이내에발생하는감염은대부분세균감염이며이식후 1개월에서 6개월사이에는바이러스감염및진균감염의위험이높아지고특히거대세포바이러스, 헤르페스바이러스및칸디다감염이많은것으로알려져있다. 이식후 6개월이후에는만성바이러스감염, 만성세균감염, 산발적인기회감염및일반인에게도나타날수있는감염이흔히발생된다 (16). 본연구에서감염은이식신장소실의 4번째로흔한원인 (10.5%) 이었으며환자사망원인의가장흔한원인 (36.8%) 을차지하여무엇보다이식후감염의관리가중요하다고할수있다. 바이러스감염은면역억제제의사용으로인한세포면역기전의억제로인해자주발생이되며이중거대세포바이러스감염은이식환자의이환과사망에중대한영향을미치며발생빈도는 38 67% 까지보고되고있다 (17). 거대세포바이러스감염은전체환자중 41.6% (624명) 을차지하는가장흔한감염이었고이는증상의발현과상관없이추적관찰중 CMV antigenemia에서양성을보이는경우를모두포함한것이다. 본연구에서거대세포바이러스감염에의한사망은 1명으로이는이식전공여자의거대세포바이러스 IgG가양성이거나 antithymocyte globulin으로면역유도를한경우, 스테로이드충격요법및이식후거대세포바이러스를추적관찰하여 CMV antigenemia titer가 50개 / leukocyte 이상인경우증상의발현과상관없이정주용 ganciclovir로선제치료를하였고추적관찰로위, 대장내시경및생검등적극적인관리를하였기때문으로생각이된다. BK 폴리오마바이러스는 24.3%(365명 ) 에서발현되어두번째로흔한바이러스감염원을차지하였다. 이는타크로리무스나마이코페놀레이트등의새로운면역억제제의도입으로인하여이식신장기능장애의주요원인으로알려져있으며 BK 바이러스연관신병증 (BK virus associated nephropathy) 를유발하며이식후 2 60개월사이에발생하는이식신장기능장애와소실의중요한원인으로알려져있다 (18). 본연구에서도이식후 1, 5, 9, 16, 24주째특히타크로리무스나마이코페놀레이트를사용하는환자들이나이유없이혈청크레아티닌의상승이있는경우소변 decoy 세포를모니터링하여 4배이상으로상승하였을때혈청 PCR을이용하여폴리오마바이러스역가가 >10,000/mL 이상인경우신생검으로확진을하여면역억제제감량이 나변경등적절한치료를하였다. 신장이식후발생하는가장흔한세균감염은요로감염으로예방적항생제를사용하지않았던이식초기에발생빈도가 35 79% 로보고되었고 (19) 균혈증의 60% 가량이요로감염으로부터기인하였다고한다 (20). 본연구에서도세균감염중가장흔한원인을차지하였고무엇보다초기정주용광범위항생제를사용하여이식후 1 개월이내요로감염은발생되지않았으며, 추적관찰중 203명의환자에서요로감염이발생되었으나적절한항균치료후호전되어사망한경우는없었다. 이는 trimethoprim, sulfamethoxazole의예방적투여와함께카테터의적절한관리및적극적인항균제치료의효과라고생각이된다. 신장이식환자의이식초기사망원인은주로감염성질환이나이식후기사망원인은주로심혈관계질환과악성종양이다. 최근심혈관계질환치료의발달로심혈관계질환에의한사망은감소하고있지만악성종양에의한사망은증가하고있으며 Buell 등은향후이식환자사망원인으로악성종양이심혈관계질환을넘어설것으로주장한다 (21,22). 본연구에서악성종양에의한사망이 15.7% 로두번째로많은사인으로조사되었으며이식후림프구증식병, 위, 대장직장암순으로높았으며이환된환자는전체 1,500예중 4.46% 를차지하였다. 이는 2010년국내전체암발생률인 2% 보다 2배이상높은수치로 (23) 악성종양의발생은면역억제제의노출기간과밀접한관련이있고, 장기적인면역억제제의사용은악성종양의누적발생률을증가시킨다고알려져있다 (22). van Leeuwen 등 (24) 은이식장기기능부전으로면역억제제를중단할경우종양발생위험도가감소함을보고하여면역억제제의사용이이식후종양발생의원인이됨을보여주었다. 향후추적관찰기간이늘어날수록악성종양에이환되는환자의숫자가늘어날것으로예상되어이식신장의기능유지에필요한최소한의면역억제제의사용과함께신장이식환자에서다빈도로발생하는악성종양에대한선별검사가필수적일것이다. 결론이식신장의생존율과함께환자생존율또한점차증가하고있으며이식신장과환자생존율향상을위해적절한면역억제제의사용과감염및악성종양의예방을위한면밀한추적관찰은필수적이라하겠다. 성균관대학교의과대학삼성서울병원에서시행된신장이식 1,500 예를후향적으로분석한결과, 기증자의유형 ( 생체, 사체 J Korean Soc Transplant 34 March 2014 Volume 28 Issue 1

11 신장이식 ) 과거부반응의발생유무가이식신장의장기생존에독립적인위험인자임을알수있었다. REFERENCES 1) Korean Network for Organ Sharing (KONOS). KONOS Annual Report 2011 [Internet]. Seoul: KONOS; 2011 [cited 2014 Jan 15]. Available from: 2) McDonald SP, Russ GR. Survival of recipients of cadaveric kidney transplants compared with those receiving dialysis treatment in Australia and New Zealand, Nephrol Dial Transplant 2002;17: ) Schnuelle P, Lorenz D, Trede M, Van Der Woude FJ. Impact of renal cadaveric transplantation on survival in endstage renal failure: evidence for reduced mortality risk compared with hemodialysis during longterm followup. J Am Soc Nephrol 1998;9: ) Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, Ojo AO, Ettenger RE, Agodoa LY, et al. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation, and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med 1999;341: ) Jung HT, Jung GO, Choi GS, Kwon CH, Kim SJ, Joh JW, et al. Report of 1,000 kidney transplants at the Sungkyunkwan University of Korea. J Korean Soc Transplant 2009;23:1418. ( 정희택, 정금오, 최규성, 권준혁, 김성주, 조재원, 등. 성균관대학교의과대학, 삼성서울병원에서시행한신장이식 1,000 예의임상성적보고. 대한이식학회지 2009;23:1418.) 6) Ekberg H, TedescoSilva H, Demirbas A, Vítko S, Nashan B, Gürkan A, et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med 2007;357: ) Srinivas TR, MeierKriesche HU. Minimizing immunosuppression, an alternative approach to reducing side effects: objectives and interim result. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3 Suppl 2:S ) Park JB, Kim SJ, Oh HY, Han YS, Kim DJ, Park JW, et al. Steroid withdrawal in living donor renal transplant recipients using tacrolimus and cyclosporine: a randomized prospective study. Transpl Int 2006;19: ) Kim CK, Song JH, Kim SM, Peck KR, Oh W, Huh W, et al. Clinical usefulness of human cytomegalovirus antigenemia assay after kidney transplantation. Transplantation 2003;75: ) Port FK, Merion RM, Roys EC, Wolfe RA. Trends in organ donation and transplantation in the United States, Am J Transplant 2008;8(4 Pt 2): ) Dahmane D, Audard V, Hiesse C, Pessione F, Bentaarit B, Barrou B, et al. Retrospective followup of transplantation of kidneys from 'marginal' donors. Kidney Int 2006;69: ) Pascual J, Zamora J, Pirsch JD. A systematic review of kidney transplantation from expanded criteria donors. Am J Kidney Dis 2008;52: ) Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O'Connell PJ, Allen RD, Chapman JR. The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med 2003;349: ) Moon JI, Lee CM, Kim SI, Kim MS, Kim YS, Park K. The impact of acute rejection on longterm graft outcome in renal allograft recipient. J Korean Soc Transplant 1998;12:6774. ( 문장일, 이창목, 김순일, 김명수, 김유선, 박기일. 급성거부반응이이식신의장기생존율에미치는영향. 대한이식학회지 1998;12:6774.) 15) Sellarés J, de Freitas DG, Mengel M, Reeve J, Einecke G, Sis B, et al. Understanding the causes of kidney transplant failure: the dominant role of antibodymediated rejection and nonadherence. Am J Transplant 2012;12: ) Humar A, Michaels M; AST ID Working Group on Infectious Disease Monitoring. American Society of Transplantation recommendations for screening, monitoring and reporting of infectious complications in immunosuppression trials in recipients of organ transplantation. Am J Transplant 2006;6: ) TolkoffRubin NE, Rubin RH. Clinical approach to viral and fungal infections in the renal transplant patient. Semin Nephrol 1992;12: ) Ramos E, Drachenberg CB, Portocarrero M, Wali R, Klassen DK, Fink JC, et al. BK virus nephropathy diagnosis and treatment: experience at the University of Maryland Renal Transplant Program. Clin Transpl 2002: ) Rubin RH, Fang LS, Cosimi AB, Herrin JT, Varga PA, Russell PS, et al. Usefulness of the antibodycoated bacteria assay in the management of urinary tract infection in the renal transplant patient. Transplantation 1979;27: ) Myerowitz RL, Medeiros AA, O'Brien TF. Bacterial infection in renal homotransplant recipients: a study of fiftythree bacteremic episodes. Am J Med 1972;53: ) Mazuecos A, Muñoz Terol JM, García Alvárez T, Sola E, Rodríguez Benot A, Dsuna A, et al. Increase in malignancies as cause of death in renal transplant patients. Transplant Proc 2009;41: ) Buell JF, Gross TG, Woodle ES. Malignancy after transplantation. Transplantation 2005;80(2 Suppl):S ) National Cancer Information Center annual report 2013 [Internet]. Seoul: National Cancer Information Center; 2013 [cited 2014 Jan 15]. Available from: 24) van Leeuwen MT, Webster AC, McCredie MR, Stewart JH, McDonald SP, Amin J, et al. Effect of reduced immunosuppression after kidney transplant failure on risk of cancer: population based retrospective cohort study. BMJ 2010;340:c570. J Korean Soc Transplant 35 March 2014 Volume 28 Issue 1

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untitled J Korean Soc Transplant 2010;24:182186 DOI: 10.4285/jkstn.2010.24.3.182 Original Article 면역억제제노출기간을고려한신이식후악성종양의조발생률 계명대학교동산병원이식혈관외과 1, 신장내과 2, 비뇨기과 3, 이식코디네이터 4 김효선 1 ㆍ서영민 1 ㆍ박의준 1 ㆍ김형태 1 ㆍ조원현 1 ㆍ황은아 2