집필진 ( 장기이식약료분과 ) 감수 문송이위원장 / 서울아산병원 김민정위원 / 부산대학교병원 김효진위원 / 연세대학교세브란스병원 이경미위원 / 양산부산대학교병원 집필 정유진부위원장 / 연세대학교세브란스병원 이혜주간사 / 서울아산병원 김수진위원 / 삼성서울병원 김영애위원

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1 JANUARY 10, 2017 장기이식약료길잡이 병원약학분과협의회장기이식약료분과

2 집필진 ( 장기이식약료분과 ) 감수 문송이위원장 / 서울아산병원 김민정위원 / 부산대학교병원 김효진위원 / 연세대학교세브란스병원 이경미위원 / 양산부산대학교병원 집필 정유진부위원장 / 연세대학교세브란스병원 이혜주간사 / 서울아산병원 김수진위원 / 삼성서울병원 김영애위원 / 서울대학교병원 도윤아위원 / 차의과학대학교분당차병원 문미라위원 / 서울대학교병원 배성진위원 / 울산대학교병원 신은혜위원 / 전북대학교병원 오미란위원 / 가톨릭대학교서울성모병원 이정화위원 / 고려대학교안암병원 1

3 Contents Ⅰ. 면역검사, 임상검사, 혈중농도모니터링배성진 / 도윤아 1. Immunoassays 4 2. Clinical Laboratory test TDM(Therapeutic Drug Monitoring)..21 Ⅱ. 면역억제제오미란 / 김수진 1. 면역억제제.36 Ⅲ. 이식후거부반응신은혜 1. 이식후거부반응.53 Ⅳ. 이식후합병증정유진 / 이정화 1. Post-Transplant complication NODAT Post-Transplant complication Hypertension Post-Transplant complication Dyslipidemia Post-Transplant complication Bone Disease. 111 V. 이식후일상생활관리및약사의역할이혜주 1. 장기이식후일상생활관리 장기이식담당약사의역할 131 * [ 이식후감염 ] 은추후업로드예정입니다.

4 Immunoassays 3

5 Contents Ⅰ. HLA 형별검사 (HLA typing) 1. HLA 정의 2. HLA 형별검사 (HLA typing) 종류 Ⅱ. HLA 교차시험 (HLA crossmatching) 1. HLA 항체검사 2. HLA 교차시험종류 Ⅲ. PRA (panel reactive antibody) 1. PRA 검사종류 Ⅳ. 항 ABO 항체 (anti-abo antibody) Ⅴ. Reference

6 Ⅰ. HLA 형별검사 (HLA typing) 1. HLA 정의 MHC (major histocompatibility complex, 주조직적합복합체 ) 중사람의 MHC를 HLA (human leukocyte antigen) 이라고한다. 6번염색체 (chromosome 6) 중 HLA molecule은 class Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ으로분류하며 class Ⅰ( 핵을지닌대부분의세포가발현 ) 은 HLA-A, -B, -C, class Ⅱ( 항원제시세포, 혈관내피세포등제한된세포에서발현 ) 는 HLA-DR, -DQ, -DP 등으로나눌수있다.[1] 이중 HLA-A, -B, -DR 형별검사 (HLA typing) 가중요하다. HLA의각유전자상에는다수의대립유전자가존재하기때문에사람의유전자중가장심한다형성 (polymorphism) 을나타낸다. 공여자와수혜자간형별일치정도는이식성적과연관이있다. 즉, 공여자와수혜자간 HLA 불 일치항원개수가많을수록급성거부반응빈도는높고이식신의생존율은낮다.(Fig.1) HLA 불일치 는수혜자가가지고있지않은공여자의 HLA 항원으로결정한다. 예 ) [donor] HLA-A*01,*29 B*05,*27 DR*01,*04 [recipient] HLA-A*01,*29 B*07,*27 DR*01,*03 인경우 2 mismatch <Fig. 1. overall graft failure according to the number of HLA mismatches> Wai H. Lim,et al. Human leukocyte antigen mismatches associated with increased risk of rejection, graft failure, and death independent of initial immunosuppression in renal transplant recipients. Clinical Transplantation 2012;26:

7 2. HLA 형별검사 (HLA typing) 종류 1) 혈청학적검사 HLA 항혈청을이용한검사로서점차분자생물학적검사로대체되는추세이다. HLA 항혈청이분주된 HLA 평판에림프구를반응시키고보체를첨가하면특정 HLA 항혈청에반응하는항원-항체반응이일어난다. 염색하여현미경으로판독하며 HLA 항체특이성에따라 HLA 항원을결정한다. 2) 분자생물학적검사 HLA 유전자부위를 PCR로증폭시킨후시행하는검사로서, 최근에는대부분의검사실에서고해상도검사를시행한다. 대표적인검사방법으로염기서열특이올리고핵산염교잡반응법 (polymerase chain reaction - sequence specific oligonucleotide, PCR-SSO) 이널리이용되고있다.[3]

8 Ⅱ. HLA 교차시험 (crossmatching) 1. HLA 항체검사 수혜자는수혈, 임신또는이전의이식을통해타인의 HLA 항원에감작되어 HLA 항체를갖고있을수있다. 따라서조직적합성을평가하기위해서는수혜자혈액내에존재하는 HLA 항체를검사하여야한다. HLA 항체검사로는 HLA 교차시험, PRA 검사및공여자특이항체검사가있다. 2. HLA 교차시험 (HLA crossmatching) 종류 1) 보체의존성세포독성법 (complement-dependent cytotoxicity, CDC) 을이용한교차시험 T세포와 B세포를분리한후수혜자의혈청과반응시키고, 보체를첨가하여세포독성반응을판정함으로써보체의존동종항체 (complement-dependent) 를검출하는전통적인방법이다. 예민도를증가시키기위해 anti-human globulin(ahg) 을첨가하는방법 (CDC-AHG법) 이있다. 2) 유세포분석법 (flowcytometry, FCXM) 을이용한교차시험 림프구와혈청을반응시키고, T세포, B세포표지자를첨가하여유세포분석기를이용하여동종항체를검출한다. 기존 CDC보다최대 50배민감하여, CDC 방법으로검출하지못하는낮은농도의항HLA 항체를검출할수있고, 거부반응에관여하는 IgG 항체만을검출할수있다. 7

9 Ⅲ. PRA(panel reactive antibody) PRA (panel reactive antibody) 검사는장기이식대기환자에서혈청내 HLA 항체유무를검출하고그특이성을동정하기위해실시한다. 전통적으로 30~60명의림프구로구성된패널을이용하여보체의존성세포독성검사법으로검사한다. 최근에는 Luminex를이용한 solid phase-based assay가이용되고있다. 이는 Luminex beads와검체를반응시키고형광물질이결합된 2차항체를이용하여검출후 green laser를이용하여측정하는원리이다. 1. PRA (panel reactive antibody) 검사종류 1) PRA 선별검사 (PRA screen) 수혜자의혈청을 HLA 항원을아는수십명의림프구로구성된패널과반응시켜 PRA 양성여 부를판정한다. 2) PRA 동정검사 (PRA identification, %PRA) PRA 선별검사양성인경우림프구패널중몇 % 에반응하는가를판정하며, HLA 항체역가인 MFI (median fluorescence intensity) 값으로반정량분석이가능하다. MFI는각각의패널에서발생하는형광신호의값이며, 항체가결합하는양이많아질수록상승한다.[4] 3) PRA 단일항원검사 (PRA single bead) 수십개의비드군 (bead population) 에하나의대립유전자에서클로닝된 HLA 단백을부착하여 HLA 항체를동정한다. 항체매개성거부반응의진단과치료를위해필요한 DSA (donor-specific HLA antibodies) 의검출이가능하다.[5] DSA는공여자의 HLA 항원에특이적으로반응하는항체이다.[6]

10 Ⅳ. 항 ABO 항체 (anti-abo antibody) ABO 혈액형은 30 여개의혈액형군중에하나로, ABO 항원은조직적합성항원의일종이다. ABO 혈액형은다른항원과는달리항원의노출이없어도, A 형인사람은항 -B 항체를, B 형인사람은항 - A 항체, 그리고 O 형인사람은항 -A 항체와항 -B 항체를가지고있다. 이식된장기가성공적으로생착되게하려면 ABO 혈액형이적합해야한다. ABO 혈액형항원은적혈구표면외간, 신장및심장등고형장기들도가지고있고, 혈관내피세포 (endothelial cell) 및상피세포 (epithelial cell) 등에도존재한다. 만약 A형인환자에게 B형공여자의신장을이식하는경우, A형환자의혈액속에이미존재하는항-B항체에의해초급성거부반응이일어나게된다. 혈액형불일치장기이식은항ABO 항체를제거하는것이필수적이다. 이미존재하는항체를제거하기위해혈장교환술을시행하고, 항체생산과연관된 B세포를억제하기위해항CD20 단일클론항체가주로사용되고있다. 이중 CD20은 CD19와함께 B세포의표지자로사용되고있는세포표면항원인 CD항원중하나이다. 항 ABO 항체의역가측정방법 항체역가 (titer) 는항체가항원과반응하여응집하는최고희석농도이다. 생리식염수를혈청에 2배수, 4배수등배수로희석하여응집이관찰되는희석배수가역가가된다. 기본적으로항체역가가목표치까지감소될때까지혈장교환술을시행하는것이원칙이며대개 1:16 이하를목표로하고있다.[7] 측정방법으로는시험관법 (tube method) 가많이이용되고있으나, 기관에따라크게차이가나 는경우가있다. 이외겔카드법 (gel card method) 과유세포분석법 (flowcytometry) 은비교적객관적 인역가의측정이가능하지만비용이많이든다는단점이있다.[8] 9

11 Ⅴ. Reference A. Applied therapeutics: The clinical use of drugs. 9 th ed. B. 대한진단검사의학회. 진단검사의학제 5 판 C. 가톨릭의대내과학교실신장내과. 신장이식진료지침서. 1. Mueller, Xavier M. Drug immunosuppression therapy for adult heart transplantation. Part 1: immune response to allograft and mechanism of action of immunosuppressants. The Annals of thoracic surgery 77.1 (2004): Wai H. Lim,et al. Human leukocyte antigen mismatches associated with increased risk of rejection, graft failure, and death independent of initial immunosuppression in renal transplant recipients. Clinical Transplantation 2012;26: Trajanoski, Daniel, and Samantha J. Fidler. HLA typing using bead-based methods. Immunogenetics: Methods and Applications in Clinical Practice (2012): Alexandre Bosch et al. Low median fluorescence intensity could be a nonsafety concept of immunologic risk evaluation in patients with shared molecular eplets in kidney transplantation. Human Immunology 73 (2012) Lee HY and Oh EJ. Luminex-based immunoassay for organ transplantation. J Korean Soc Transplant 2015;29: Seon Young Kim, Bok Youn Han, et al. Evaluation of Flow Cytometric Crossmatch Results in Comparison with Donor-specific Antibodies Detected by Luminex-PRA Tests in Organ Transplantation Patients. J Korean Soc Transplant 2012;26: Kong JM et al. ABO Blood Group Incompatible Living Donor Kidney Transplantation without Splenectomy. J Korean Soc Transplant 2009;23: Tobian AA, Shirey RS, King KE. ABO antibody titermonitoring for incompatible renal transplantation. Transfusion2011;51: `

12 Clinical Laboratory Test 11

13 Contents Ⅰ. 신기능검사및전해질검사 Ⅱ. 요검사 Ⅲ. 간기능검사및일반혈액 / 응고검사 Ⅳ. 바이러스검사 Ⅴ. 기타검사 Ⅵ. Reference

14 Ⅰ. 신기능검사및전해질검사 혈청크레아티닌 (serum creatinine) 의측정은간편하고저렴하며신기능의변화를신속하게반영할수있다. 사구체여과율 (GFR) 은이식신의기능을가장정확하게제공한다.[1] 이중 egfr (estimated glomerular filtration rate) 은 Cockcroft-Gault 방정식과 MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) 방정식을사용한다.[2] 고혈압약제중 ACE inhibitor와 ARB은고칼륨혈증의위험과관련이있다.[3] 칼슘 (calcium), 인 (phosphorus) 과부갑상선호르몬 (PTH) 는신장의기능과골대사를고려하여주기적으로모니터링해야한다.[4] 신기능검사및전해질검사의정상범위와임상적의미는아래의표와같다. <Table 1. 신기능검사및전해질검사 > 검사항목정상범위임상적의미 90 ml/min/1.73m 2 60 ~ 90 신장손상과경도 (mild) 의신기능감소 egfr 30 ~ 59 중등도 (moderate) 의신기능감소 15 ~ 29 고도 (severe) 의신기능감소 < 15 말기신부전 serum 신장기능지표검사로서, BUN과달리식이성단백등 0.6~1.5 mg/dl creatinine 영향이작아특이성이크다. 체내단백대사최종산물로서, 신기능장애외에도탈 BUN 8.0~20.0 mg/dl 수등으로증가할수있다. Uric acid 2.7~7.4 mg/dl 통풍진단의주요지표 Na 136~145 mm/l 세포외액과세포내액을구성하는주요양이온이다. K 3.5~5.3 mm/l total calcium 7.8~10.0 mg/dl PTH에의해혈중농도가영향을받으며골대사에관 P 2.9~4.3 mg/dl 여한다. 인산전달반응과 ATP가관여하는효소반응계의주 Mg 1.3~2.1 meq/l 요한역할을한다. 부갑상선호르몬으로칼슘의항상성유지에중요한 ipth 15~65 pg/ml 역할을하며, 체내의칼슘의농도를높인다. LDL cholesterol < 100 mg/dl Cholesterol 50%, Apolipoprotein 20% 로구성되어있으며동맥경화성심혈관질환 (ASCVD) 의주요한지표. Total cholesterol < 240 mg/dl 혈중콜레스테롤의총량. 13

15 <Table 2. CrCl, egfr 공식 > Cockcroft-Gault CrCl CrCl(ml/min) = [(140-Age) BW] (72 SS CCCC ) 0.85(if female) MDRD (the CKD-EPI equation) egfr(ml/min/1.73mm 2 ) = 175 SS CCCC Age (if female) 1.212(if Black)

16 Ⅱ. 요검사 24시간동안약 180 L의사구체여과액이약 1~2 L로농축되어소변으로배출된다. 요검사는소변중에배설된대사물을통해신장질환을발견하는데이용된다. 단백뇨는신손상의예민한지표중하나이며단백뇨검출과치료는이식결과를향상시킬수있다. 단백뇨는소변크레아티닌과알부민또는총단백의비율로측정될수있다.[5] 소변의나트륨을측정하면신장을통해나트륨이배설되는지확인할수있다. 이는급성세뇨관괴사 (acute tubular necrosis, ATN) 등의진단에이용되기도한다. 요검사의정상범위와임상적의미는아래의표와같다. <Table 3. 요검사 > 검사항목 정상범위 임상적의미 total protein (24시간) < 300mg/day ( 성인 ) 300mg/day : 단백뇨 ( 성인 ) urine protein creatinine ratio < 200mg/day ( 성인 ) 200mg/day : 단백뇨 ( 성인 ) albumin (24시간) < 30mg/day 30mg/day < 미세알부민뇨 < 300mg/day 300mg/day < : 알부민뇨 17mg/g < 미세알부민뇨 ( 남 ) < 250mg/g albumin to creatinine ratio < 17mg/g ( 남자성인 ) 250mg/g < : 알부민뇨 ( 남 ) < 25mg/g ( 여자성인 ) 25mg/g < 미세알부민뇨 ( 여 ) < 355mg/g 355mg/g < : 알부민뇨 ( 여 ) WBC < 8개 /HPF 8개 /HPF < : 농뇨 (pyuria) FeNa 1% 신장외배설 (prerenal) 등 > 2~3% 급성세뇨관괴사 (ATN) 등 15

17 Ⅲ. 간기능검사및일반혈액검사 임상적으로아미노산전이효소 (liver enzyme) 는간기능의평가에보편적으로사용된다. 빈혈, 감염을동반한호중구감소증 (neutropenia), 출혈을동반한혈소판감소증 (thrombocytopenia) 은잠재적으로생명을위협하기도한다. 빈혈을유발하는원인약물중상당수가호중구감소증의원인이된다 (Table 5). 간기능검사및일반혈액검사의정상범위와임상적의미는아래의표와같다. <Table 4. 간기능검사및일반혈액검사 > 검사항목 정상범위 임상적의미 AST(sGOT) 15 ~ 40 IU/L 간세포손상시 AST는 ALT에비해세포 / 혈청농도가크므로, ALT(sGPT) 15 ~ 41 IU/L 크게증가하고반감기는짧다. total bilirubin 0.1 ~ 1.2 mg/dl 담도폐쇄등으로상승하며촉진제여부에따라간접, 직접빌리루빈이라고하며이를합쳐총빌리루빈이라고한다. WBC 4 ~ 10 K/ul 호중구는백혈구의아형중가장많은부분을차지한다. ANC 1800 ~ 7700 /ul Neutropenia < 1500 /ul Hgb 12 ~ 16 g/dl 빈혈 < 12~13.5g/dl, 16~18g/dl < 적혈구증가증 Hct 36 ~ 46 % 혈액전체부피에대한적혈구부피의비빈혈 < 36%, 48~55% < 적혈구증가증 platelet 140 ~ 400 K/ul Thrombocytopenia < 150K/ul aptt 21~39 sec 출혈성질병의진단인자이며, 헤파린의치료효과를평가하기위해사용된다. INR 0.84~1.16 검사시약에따른 prothrombin time의차이를보정하여나타낸수치이다. <Table 5. 혈액학적부작용을동반하는약물 [A]> Commonly azathioprine, MPA anemia sirolimus, leflunomide ACE inhibitor, ARB azathioprine, MPA neutropenia sirolimus, leflunomide lymphocyte-depleting antibody thrombocytopenia azathioprine, MPA sirolimus lymphocyte-depleting antibody Uncommonly CNIs trimethoprim-sulfamethoxazole rituximab ACE inhibitor other antimicrobials valganciclovir heparin

18 Ⅳ. 바이러스검사 장기이식후간염의재발은간손상을유발하고생존율에도영향을미치게된다.[6] 장기이식후 CMV에대한위험은공여자 (D) 와수혜자 (R) 의항체여부에따라결정된다. 이중 D(+)/R(-) 는가장고위험군에해당되며 D(-)/R(-) 의빈도는 5% 미만이다.[7] EBV 감염은 PTLD (posttransplant lymphoproliferative disorder) 발현과관계가있으며 D(+)/R(-) 는 PTLD의위험을증가시킨다.[8] 바이러스검사의정상범위와임상적의미는아래의표와같다. <Table 6. 바이러스검사 > 검사항목 임상적의미 HBsAg 항원양성 : 현재 HBV에감염된것을의미한다. 항체양성 : 과거의감염기왕력의미하며백신접종후, HBV에대한면 HBsAb 역성립을의미한다. 항원및항체양성 : seroconversion 중이거나다른중복감염가능성이있 다. HBcAb 항체양성 : 과거의감염기왕력또는현재감염을의미한다. IgM항체 : 급성감염을의미한다 ( 초기에일시적으로출현함 ). HBeAg 항원양성 : HBV의증식과정에서나오는항원물질로활동성 HBV 복제의지표가된다. Anti-HBe 항체양성 : 급성감염에서는감염으로부터의회복을의미하나, 만성감염에서는중요한예후인자가되지못한다. Anti-HCV 항체양성 : 과거의감염기왕력의미또는현재감염을의미한다. (PCR검사를통한 HCV-RNA의존재확인이필요함 ) CMV IgG/IgM IgG: 장기이식전공여자및환자의항체여부확인시이용한다. IgM: 장기이식후에는 IgM 생성의장애가있을수있다. EBV IgG/IgM/EBNA EBV 증식하여 PTLD가발생할수있으므로주기적인모니터링이필요함. HSV IgG/IgM HSV의감염여부를검사하며 HSV-1와 HSV-2를검출할수있다. 17

19 Ⅴ. 기타검사 FVC (forced vital capacity) 와 FEV1 (forced expiratory volume in one second) 은폐이식후회복된폐기능을보여주며, 거부반응을포함한각종합병증을평가할수있는중요한지표이다. FVC와 FEV1가각각 12%, 13% 이상감소했을때는거부반응또는장기의감염을의심할수있다.[9] 심장이식은일반적으로진행성말기심부전환자들에게시행되고있다. 이는심부전환자들에게여러가지치료적대안이존재하고, 또한심장이식을위한지속적인 donor 공급이힘들기때문이다. Peak oxygen uptake (VO 2 ) 는이러한심장이식수여자의선정을위해서중요하게사용되고있으며 [10], the minute ventilation and carbon dioxide production (VE/VCO 2 ) 또한심장기능을평가할수있는중요한지표이다.[11],[12] <Table 7. 폐기능검사 > 검사항목 정상범위 임상적의미 FVC 80% 공기를최대한들이마신후최대한빠르고세게불어낸날숨량. FEV1 70% FVC 중에서최소 1초간불어낸날숨량 FEV1/FVC 75% FVC 중 1초량의비율 <Table 8. 심기능검사 > 검사항목 VO 2 VE/VCO 2 임상적의미 1분당최대산소섭취량을의미한다. 11~14ml/kg/min 또는예측치의 55% 미만일때는심장이식이고려되며, 10ml/kg/min 일경우심장이식의절대적적응증이된다. 분당산소소비량 (VCO2) 대비폐환기량 (VE) 의비율을나타내는값으로심부전증상이악화될수록증가한다. VO2가 10~18ml/kg/min이며 VE/VCO2 값이 35이상일경우심장이식을고려하기도한다.

20 Ⅵ. Reference A. Wiley-Blackwell. American Journal of TransplantationSUPPLEMENT3 VOL9 2009, Special Issue: KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients(Chapter 8: Monitoring Kidney Allograft Function, Chapter 22: Hematological Complications) B. 대한간학회 년만성 B 형간염진료가이드라인업데이트 ( 약제내성의치료 ) C. 대한진단검사의학회. 진단검사의학제 5 판 1. Perrone RD, Madias NE, Levey AS. Serum creatinine as an indexof renal function: New insights into old concepts. ClinChem1992; 38: Gabriel M Danovitch. Handbook of kidney transplantation. 5th ed. 3. Stigant CE, Cohen J, Vivera M et al. ACE inhibitors and angiotensinii antagonists in renal transplantation: An analysis ofsafety and efficacy. Am J Kidney Dis 2000; 35: Weisinger JR, Carlini RG, Rojas E et al. Bone disease after renaltransplantation. Clin J Am SocNephrol 2006; 1: Schwab SJ, Christensen RL, Dougherty K et al. Quantitation ofproteinuria by the use of protein-to-creatinine ratios in singleurine samples. Arch Intern Med 1987; 147: Demetris AJ, Jaffe R, Sheahan DG, Burnham J, Spero J, Iwatsuki S, et al. Recurrent hepatitis B in liver allograftrecipients. Differentiation between viral hepatitis B and rejection. Am J Pathol 1986;125: Hodson EM, Barclay PG, Craig JC et al. Antiviral medicationsfor preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplantrecipients. Cochrane Database Syst Rev 2005: CD McDonald RA, Smith JM, Ho M et al. Incidence of PTLD in pediatricrenal transplant recipients receiving basiliximab, calcineurininhibitor, sirolimus and steroids. Am J Transplant 2008; 8: Paulo M. Pêgo-Fernandes et al. Spirometric Assessment of Lung Transplant Patients: One Year Follow-Up. Clinics (Sao Paulo) Jun; 64(6): ACCF/AHA/ACP/HFSA/ISHLT 2010 Clinical Competence Statement on Management of PatientsWith Advanced Heart Failure and Cardiac Transplant. J Am CollCardiol. 2010;56(5): 홍경표. 운동생리학. 심장과혈관. Vol. 8 No. 3 ( 통권 30호 ) 2006 ISSN 김재중. 심장이식의현재와미래. J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 27, No.3, 219~226 (2010). 19

21 TDM (Therapeutic Drug Monitoring)

22 Contents Ⅰ. Overview & Definition 1. TDM 의정의및목적 2. TDM 의특징과대상약물 Ⅱ. TDM of Immunosuppressants 1. Calcineurin inhibitors A. Cyclosporine B. Tacrollimus 2. mtor inhibitors A. Sirolimus B. Everolimus 3. Antimetabolites [ 부록 ] Inducers and Inhibitors of CYP3A Ⅲ. Reference 21

23 Ⅰ. Overview & Definition 일반적으로약물투여시동일한투여용량에서도개인별혈중농도의편차는크게나타나므로, 약물투여에따른치료효과및부작용은투여용량보다혈중농도와더큰상관성을가진다. 치료효과를나타내는혈중농도의범위를치료역 (therapeutic index) 이라고하는데치료역하한이하의농도에서는효과를나타내기어렵고, 치료역상한이상의농도에서는독성이심하게나타나기때문에치료역내로의적절한혈중농도조절은치료효과를최대화하며부작용을최소화하기위해필요하다.[B] 1. TDM(therapeutic drug monitoring) 의정의및목적 TDM의정의임상약동학 (Clinical pharmacokinetics) 과임상화학 (Clinical chemistry) 의세부분야로서치료최적화를위한혈중약물농도조절을의미한다. TDM의목적 임상약동학 (Clinical pharmacokinetics) 과임상약력학 (Clinical pharmacodynamics) 을 환자의약물치료에효율적으로활용한다. 치료역이좁은약물에대해적절한치료혈중농도를유지하도록환자에게안전하고 효과적인약물요법을제공한다. 약물혈중농도모니터링과함께환자상태를평가하여환자에게맞는투여용량과투여 간격을조절한다.[B] <Figure 1. 치료역의개념 > mplete.com/

24 2. TDM 의특징과대상약물 TDM 대상약물특징 치료역이좁은약물혈중농도와약물효과의상관성이좋은약물치료실패나과용량투여시독성이나타날수있는약물용량-반응 (dose response) 관계를쉽게예측할수있는 parameter가없는약물명확한치료종료점이없고쉽게모니터링하거나예측할수있는 parameter가없는 약물 TDM 이필요한면역억제제 Calcineurin inhibitors(cni) cyclosporin, tacrolimus mtor inhibitor sirolimus, everolimus 용어정리 <Table 1. TDM 관련용어정리 > 체내에투여된약물의시간경과에따른흡수, 분포, 대사, 및약물동태학배설과정을수학적인계산을통해정량적으로이해하고자 (pharmacokinetics) 하는분야약물약력학투여된약물의약물동태학적변화에따른약효의변화를 (pharmacodynamics) 연구하는분야 AUC(area under the curve) 순환혈에노출되는약물의총량초회통과효과경구투여시위장점막이나간을통과하면서일차적으로 (first pass effect or first 대사를받게되는효과 pass metabolism) 약물을반복적으로투여할경우약물의주입속도와항정상태배설속도가같아지는상태로서주입속도를변화시키지않는 (steady state) 한일정한혈중농도를유지하게되는상태치료역치료효과를나타내는혈중농도의범위 (therapeutic index) Peak concentration(c peak ) 어떤방법으로든약물투여후나타나는가장높은혈중농도약물이일정한투여간격으로투여되는중나타나는가장낮은 Trough level(c min / Css min ) 혈중농도로서다음약복용직전의농도를나타내며보통다음약투여시간의 30-60분이전에측정된다. T peak, T max 약물투여후 peak concentration 까지걸리는시간 23

25 Ⅱ. TDM of Immunosuppressants 1. Calcineurin inhibitors(cni) Cyclosporine(CsA) Cyclosporine은친유성의거대한폴리펩타이드약물이고담즙에의해분해된다. 또한 formulation에따라서약물동력학 (pharmacokinetics) 이매우다양하게나타나는데그종류에는 Original 제제인 Oil- based Sandimmune, Neoral 제제인 Microemulsion이있다. 두가지모두시럽과연질캡슐제형으로존재하며모두하루 2회로분할복용한다. 주사제도존재하지만경구제제를사용하지못하는경우에만사용한다. <Figure 2> 는경구투여후 cyclosporine의흡수에대한 concentration- time curve를나타낸다. <Figure 2. Cyclosporine pharmacokinetic profile> Grevel J, Kaha BD. Area under the curve monitoring of cyclosporine therapy: the early posttransplant period. Ther Drug Monit 1991;13:89-95 흡수 (absorption) 및생체이용률 (bioavailability) 1 Cyclosporine 의흡수는 Formulation 에따라서차이가있으며 Neoral formulation 이 Sandimmune formulation보다흡수율이좋고생체이용률도더높으며환자간의다양성도적다. 또한흡수율은 formulation 뿐만아니라초회통과효과 (first- pass metabolism), 위장운동, 투여방법, 약물상호작용, 약물과 herb 상호작용, 약물-음식상호작용에도영향을받는다. 음식은 cyclosporine의흡수를증가시키는경향이있다.[a] 2 Neoral formulation으로인해서담즙에대한의존도가떨어지고흡수율이개선되면서정맥투여에대한필요성이감소하였다. 경구투여시의생체이용률은주사제와비교했을경우 30~45 % 범위를나타낸다. 경구투여와정맥투여의호환용량비율은 3:1이다.[C] 3 생체이용률 : 30 % (range= 10 %~89 %)[A]

26 4 Sandimmune 과 Neoral 은의사의감독없이는 interchangeable 할수없다. 5 T max : 매우다양하다. 평균 4 시간이며 [C] Neoral 은 1~2 시간, Sandimmune 은 2~3 시간이다.[A] 분포 (distribution) Cyclosporine은체액과조직에광범위하게분포된다. 고형장기이식환자에서정맥투여후항정상태에서의분포용적은 3~5 L/kg이다. Cyclosporine은태반을통과하며모유로도이행된다. [A] 대사 (metabolism) 와배설 (excretion) 1 대사 : 간과장의 cytochrome P-450 3A 효소에의해서대사되며 P-glycoprotein에의해서수송된다. CYP3A 와 P-glycoprotein의 inhibitor나 inducer를투여받는환자는 cyclosporine의용량조절및투여간격조정이필요하며주의깊은모니터링이요구된다. 또한 hepatic failure가있는환자에서도용량조절이필요하다.[a] 2 배설 : 보통은담즙을통해배설되며 0.1 % 는미변화체로뇨로배설된다. [A] 약물상호작용 (drug-drug and drug food interactions) CYP 3A4 의 inhibitor & inducer, P-glycoprotein 의 inhibitor & inducer 에의해서약물농도에 영향을받는다. 단백결합 (protein binding) 단백결합율은 90 % 며주로 lipoprotein 에결합하고혈중에서는 50 % 정도가적혈구와 결합한다. 치료역 (therapeutic range) 일반적으로 12시간간격으로복용하며 trough level이 mcg/l 범위안에있어야한다. 고형장기이식환자에서는이식초기에는높은농도를유지하다가이후에는신독성과과도한면역억제상태를예방하기위하여최소한의농도로혈중농도를낮추는것이일반적이다. <Table2. Cyclosporine 의장기별목표혈중농도 장기종류 목표혈중농도 (mcg/l) Kidney Kidney/pancreas Liver Small bowel Heart CLINICAL Pharmacokinetics. Fifth Edition 2012, American Society of Health- System Pharmacists(Chapter 10 Antirejection Agents (AHFS 92:00) 25

27 반감기와항정상태약물의 entero-hepatic recycling, 약물상호작용, 연령에따라반감기는편차가크다. 소아는더짧은반감기를나타내며 12시간간격보다는 8시간간격복용이권장된다. <Table3. Cyclosporine의제형에따른반감기 > 제형 제형에따른반감기 (half-life) Sandimmune 10~27 시간 ( 평균 19 시간 ) Neoral 5~18 시간 ( 평균 8.4 시간 ) Micromedex [Intranet database] 채혈시기 (Ssampling times) Whole blood trough level 을측정해야하므로다음약먹기직전에채혈을해야하고처음치료 를시작한후 3~5 일이지난후에혈중농도를측정해야한다. 혈중농도와관계된 efficacy 및 toxicity 1 Trough level과 efficacy와의상호관계에대한명확한근거는부족하지만높은혈중농도는과도한면역억제와부작용의증가와관련이있다. 2 신독성과신경독성은가장흔한 cyclosporine의독성으로피부, 간, 위장관계, 혈액학적효과또한용량과관련이있고 cyclosporine을감량하면독성도감소한다. 혈중농도와관계없는 Toxicity 1 Cyclosporine은암발생률을높이며 post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) 와 latent virus reactivation과관련이있다. 2 정맥주사제형은 sensitivity reaction을일으킬수있으므로경구용제제를사용하지못하는경우에만사용해야한다. Tacrolimus Tacrolimus 는 macrolide 계면역억제제며대사는 cyclosporine 과다르게담즙의영향을받지않 는다. 제형은주사제와경구약두가지가존재하며하루 2 회분할투여한다. 흡수 (absorption) 및생체이용률 (bioavailability) 1 Tacrolimus의흡수의편차가크고흡수율이낮으며 CYP3A4 대사, 위장운동, P-glycoprotein 등이흡수에영향을미친다. 또한음식은흡수의속도를변화시키고흡수를감소시키므로추천되지않는다.[A] 만약필요하다면 nasogastric tube를통해서투여가능하고소장에서주로흡수된다.[c]

28 2 경구생체이용률 : 25 % (range : 9~43 %)[A,C] 3 위장관계질환이있는환자들에서는환자마다생체이용률의편차가클수있고, 위내용배출시간은 cyclosporine보다 tacrolimus가더빠르므로위장운동장애인환자에게서는 tacrolimus가더나을수있다. 설사는 tacrolimus의위장관계에서의흡수를증가시켜독성이나타날수있다.[c] 분포 (distribution) Tacrolimus 는혈장과전혈에존재하며분포여부는 hematocrit, tacrolimus 혈중농도, 혈장단백질농도, 샘플의온도에따라달라진다. 또한태반을통과하며모유로도이행된다. 대사 (metabolism) 와배설 (excretion) 1 대사 : 간과장의 cytochrome P-450 3A 효소에의해서대사되며 P-glycoprotein에의해서수송되며간기능이저하된환자에서는반감기가증가한다. CYP3A 와 P-glycoprotein의 inhibitor나 inducer를투여받는환자는 tacrolimus의용량조절및투여간격조정이필요하며주의깊은모니터링이요구된다.[a] 2 배설 : 주로대변을통해배설되며정맥투여시에는 1% 미만은미변화체로요로배설된다.[A] 약물상호작용 (Drug-Drug and Drug Food interactions) CYP 3A4 의 inhibitor & inducer, P-glycoprotein 의 inhibitor & inducer 에의해서약물농도에 영향을받는다. 단백결합 (protein binding) Tacrolimus 는 99 % 의높은결합률을가지고있지만 cyclosporine 과다르게 lipoprotein 보다는 albumin 과 alpha 1-acid glycoprotein 과결합한다. 치료역 (therapeutic range) 치료역은 whole blood through level 을측정하며 5-20 mcg/l 가목표혈중농도다. 반감기와항정상태 12 시간 (4-41 시간 )[A] <Table 4. Tacrolimus 의제형에따른반감기 > 제형 제형에따른반감기 ( 시간 ) Oral 34.8 ± 11.4 IV 34.2 ± 7.7 Micromedex [Intranet database] 27

29 채혈시기 (Sampling times) Trough level 을측정해야하므로다음약먹기직전에채혈을해야하고처음치료를시작한후 3~5 일이지난후에혈중농도를측정해야한다. 혈중농도와관계된 efficacy 및 toxicity 1 Trough level과 efficacy와의상호관계에대한명확한근거는부족하지만높은혈중농도는과도한면역억제와부작용의증가와관련이있다. 2 Tacrolimus의혈중농도와관련있는독성은신독성과신경독성이다. 혈중농도와관계없는 toxicity Tacrolimus를정맥투여하면 anaphylaxis와부정맥의위험이높아진다. 그러므로경구투여가불가능할경우에만정맥투여를해야하고정맥투여시첫 30분간은집중적으로모니터링을해야한다. 또한심근비대, post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) 와관련이있다. 2. mtor inhibitors Sirolimus Sirolimus는 tacrolimus 와유사한 macrolide 계면역억제제이며 rapamycin으로도알려져있다. 면역억제작용과항증식작용을동시에가지고있으며제형은경구용정제와액제두종류가존재하고 1일 1회복용한다. 흡수 (absorption) 및생체이용률 (bioavailability) 1 Sirolimus 는위장관계에서빠르게흡수되며높은지방식이와함께복용할경우약물흡수 (AUC가 % 까지증가 ) 가증가되므로복용방법 ( 음식여부 ) 과복용제형을항상같은방법으로복용해야한다. 정제는액제에비해서생체이용률이 27 % 까지도증가하므로정제와액제는서로 bioequivalent하지않다. ( 단, 2 mg 용량은정제와액제가동일함 )[A] 2 경구생체이용률 : 15 % (range : ~27 %)[A] <Table 5. Sirolimus의제형에따른생체이용률 > 제형 제형에따른생체이용률 (BA) Solution 14 % Oral tablet 27 % Micromedex [Intranet database] 3 T max : 1~2 시간 [A]

30 분포 (distribution) 분포용적이매우크고여성의경우경구피임약을사용할경우 sirolimus 사용전과치료종료 후 12 주까지는의사의조언에따라사용해야한다. 대사 (metabolism) 와배설 (excretion) 1 대사 : hydroxylation 과 O-demethylation으로인해 7개의주대사체로분해되며간의 CYP3A와 p-glycoprotein에의해서대사되며간기능저하환자에서는주의해야한다. 2 배설 : 주로대변을통해배설되며정맥투여시에는 2 % 정도는요로배설된다.[A] 약물상호작용 (Drug-Drug and Drug Food interactions) CYP 3A4 의 inhibitor & inducer, P-glycoprotein 의 inhibitor & inducer 에의해서약물농도에 영향을받는다. 단백결합 (protein binding) Sirolimus 의결합율은약 92 % 이며혈장알부민, alpha 1 acid glycoprotein, lipoprotein 과 결합한다. 치료역 (therapeutic range) 치료역은 whole blood through level 을측정하며 5-15 mcg/l 가목표혈중농도다. 반감기와항정상태 1 평균 62 ± 16시간 [A] 2 반감기가매우길기때문에유지용량의 3배를초기부하용량으로투여하면보통 24시간내에항정상태에도달한다. 채혈시기 (sampling times) Trough level을측정해야하므로다음약먹기직전에채혈을해야하고초기부하용량이후 3~4일이지난후에혈중농도를측정해야한다. 반감기가길기때문에자주측정할필요없고유지용량이후에는 7~14일이상간격으로용량조절을해야한다.[A] 혈중농도와관계된 efficacy 및 toxicity 1 Trough level과 efficacy와의상호관계에대한명확한근거는부족하지만높은혈중농도는과도한면역억제와부작용의증가와관련이있다. 2 Sirolimus의혈중농도와관계있는독성은신독성, triglyceride와 cholesterol의증가, platelet과 hemoglobin의감소이다. 3 Impaired healing: cell division을차단함으로인해서상처회복지연과 fibrogenesis와관련이있다. 29

31 혈중농도와관계없는 toxicity 과민반응 (anaphylaxis), 괴사성피부염, 혈관부종, 과민반응혈관염, 폐질환, 정맥부종, 복통, 관절 통을일으킬수있다. Everolimus Everolimus 는 sirolimus (rapamycin) 유사체이며 sirolimus 와마찬가지로항증식작용을갖고있으 며경구약으로서 1 일 2 회분복한다. 흡수 (absorption) 및생체이용률 (bioavailability) 1 Everolimus는높은지방식이와함께복용할경우약물 Cmax가 60 % 감소하며 AUC는 16 % 정도, T max는평균 2.5시간까지지연된다.[D] 2 경구생체이용률 : Tablet: ~30 % [1] 3 T max : 1~2시간 [A] 분포 (distribution) 분포용적이크다. 대사 (metabolism) 와배설 (excretion) 1 대사 : 간에서 CYP3A4 와 P-glycoprotein에의해서대사되며 6개의주대사체로분해된다. 2 배설 : 주로대변을통해배설되며정맥투여시에는 5 % 정도는요로배설된다.[A] 신장애가있는경우는용량조절이필요없고간장애가있는경우에는용량조절이필요하다. 약물상호작용 (drug-drug and drug food interactions) CYP 3A4 의 inhibitor & inducer, P-glycoprotein 의 inhibitor & inducer 에의해서약물농도에 영향을받는다. 단백결합 (protein binding) Everolimus 의단백결합율은약 74 % 이다 치료역 (therapeutic range) 치료역은 whole blood through level 을측정하며 3-8 mcg/l 가목표혈중농도다. 반감기와항정상태 1 평균 23 시간 [C], 30 시간 [D] 2 보통은초기부하용량없이투여한다. 채혈시기 (sampling times) Trough level 을측정해야하므로다음약먹기직전에채혈을해야한다.

32 혈중농도와관계된 efficacy 및 toxicity 1 Trough level과 efficacy와의상호관계에대한명확한근거는부족하지만높은혈중농도는과도한면역억제와부작용의증가와관련이있다. 2 Everolimus의혈중농도와관계있는독성은신독성, triglyceride와 cholesterol의증가, platelet과 hemoglobin의감소다. 3 Impaired healing: cell division을차단함으로인해서상처회복지연과 fibrogenesis와관련이있다. 혈중농도와관계없는 toxicity 과민반응 (anaphylaxis) 등을일으킬수있다. 3. Antimetabolites Mycophenolate mofetil(mmf) and mycophenolate sodium MMF는 active compound인 mycophenolic acid (MPA) 의 prodrug이며 mycophenolate sodium 는장용정으로 MMF의위장관계부작용을개선시키기위해개발된약이다. 두가지모두 1일 2 회분복한다.[C] MMF 250mg 과 mycophenolate sodium 180mg 은 bioequivalent 하다. 그리고 MMF는약물의효과, 부작용발현에있어서 through level보다는 AUC와관계가더깊기때문에정기적으로 TDM을필요로하지는않는다. 흡수 (absorption) 및생체이용률 (bioavailability) 1 MMF는빠르게흡수되며신장애인경우 MPA의 AUC는증가한다.[C] 2 경구생체이용률 : Capsule은 90 % [1] 3 T max : 1~2시간 [A] 분포 (distribution) 1 MMF : 분포용적 4 L/kg [D] 2 mycophenolate sodium : 분포용적 54 L/kg [D] 대사 (metabolism) 와배설 (excretion) 1 대사 : MMF는간에서 active form인 MPA로가수분해되며 MPA는다시 inactive form인 MPAG로 glucuronidation된후 MPAG는 entero-hepatic recycling 을거치고이 entero hepatic recycling은 5~6시간에두번째 T max를생성한다. 2 배설 : 주로소변을통해배설되며 6 % 정도는대변으로배설된다.[D] 31

33 <Figure 3. Entero-hepatic recycling of MPAG> Therapeutic Drug Monitoring of Mycophenolic Acid. CJASN 약물상호작용 (drug-drug and drug food interactions) CYP 3A4의영향을받지않는다. MMF는 sirolimus와병용할경우혈액학적부작용을모니터링해야한다. Cyclosporine은 MPA의 entero-hepatic recycling 을감소시켜 MPA의농도를낮추므로 CsA를중단하게되면 MPA의 through level은상승한다. 하지만 MMF의유지용량, tacrolimus, sirolimus와는이러한상호작용은존재하지않는다. 또한 antacids, cholestyramine, sevelamer, oral ferrous sulfate 들은장에서의흡수를감소시킨다. 그리고 acyclovir, ganciclovir와동시에투여됐을경우상호작용이있을수있으므로전신적 herpes infection이있을경우 MMF를중단하는것이좋다. 단백결합 (protein binding) 알부민과결합하며약 97 % 이다 반감기와항정상태 1 MMF : 평균 17.9 시간 [D], 평균 12 시간 [C] 2 MPA : 8-16 시간 [D]

34 [ 부록 ] Inducers and Inhibitors of CYP3A & P- glycoprotein <Table 6. Inducers and Inhibitors of CYP3A & P-glycoprotein [D,14]> Inhibitors [Level increased] Amiodarone CCB: diltiazem, nicardipine, nifedipine, verapamil Antifungal Agents: clotrimazole fluconazole, itraconazole, ketoconazole, voriconazole Macrolide Antibiotics: Clarithromycin, erythromycin Cimetidine Inducers [Level decreased] Anti seizure drug: carbamazepine Phenobarbital, phenytoin, primidone, ethosuximide Antiinfectives: Rifampin, Rifabutin, Isoniazid Dexamethasone Prednisone Nevirapine St. john,s wort CYP450 3A4 Cyclosporin Protease inhibitors: amprenavir, delavirdine, indinavir, nelfinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir Nefazodone, fluoxetine, fluvoxamine, Sertraline Omeprazole Propofol Metronidazole Mibefradil Zafirlukast *Grapefruit juice P-glycoprotein [Level decreased] Atorvastatin, Erythromycin, Verapamil Quinidine Itraconazole Macrolides Cyclosporin [Level increased] Dexamethasone Rifampin St. john s wort This is not a complete list of all drug interactions 33

35 Ⅲ. Reference A. John E. Murphy. CLINICAL Pharmacokinetics. Fifth Edition 2012, American Society of Health- System Pharmacists(Chapter 10 Antirejection Agents (AHFS 92:00) B. Pharmacotherapy A Pathophysiologic Approach, 9 th Edition. 2014; 37:43 C. Handbook of Kidney Transplantation. Fifth Edition. Gabreil M. Danovitch 2010; chapter 5: 77:97 D. Micromedex Solutions. [intranet database] Accessed: June 15, Drug Information Handbook. 22nd Edition Lexicomp Cyclosporine. In; McEvoy GK, ed. AHFS Drug Information Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc.;2010: Fahr A. Cyclosporine clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet. 1993;24(6): Tacrolimus. In: In; McEvoy GK, ed. AHFS Drug Information Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc.;2010: Sirolimus. In: In; McEvoy GK, ed. AHFS Drug Information Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists, Inc.;2010: Christians U, Strom T, Zhang YL, et al. Active drugh transport of immunosuppressants: new insights for pharmacokinetics and pharmacodynamics. Ther Drug Monit. 2006;28(1): Mahalati K, Kahan BD. Clinical Transplant Proc. 1996;28(4): Undre NA, Stevenson P, Schafer A. Pharmacokinetics of tacrolimus: clinically relevant aspects. Transplant Proc. 1999;31(suppl 7A):21S-24S. 10. Kahan BD. Cyclosporine. N Engl J Med 1989;321: Lake KD, Canafax DM. Importatnt interactions of drugs with immunosuppressive agents used in transplant recipients. J. Antimicrob Chemother 1995;36: Jones TE. The use of other drugs to allow a lower dosage of cyclosporine to be used: Therapeutic and pharmacoeconomic considerartions. Clin Pharmacokinet 1999;32: Van Gelder T. Drug interactions with tacrolimus. Drug Saf 2002;25: Richard B.Kim(2002) Drugs as P- glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers, Drug Metabolism Reviews, 34:1-2, 47-54, DOI: /DMR pharmacokinetics of sirolimus. Clin Pharmacokinet. 2001;40(8): Kahan BD. Pharmacokinetic considerations in the therapeutic application of cyclosporine in renal transplantation.

36 면역억제제 35

37 Contents Ⅰ. 장기이식의약물요법 1. 유도요법 2. 유지요법 3. 급성거부반응의치료요법 Ⅱ. 면역억제제의종류 1. Calcineurin inhibitors : Cyclosporine, Tacrolimus 2. Antiproliferative agents: Azathioprine, Mycophenolate mofetil, Mizoribine 3. mtor inhibitors: Sirolimus, Everolimus 4. Corticosteroids 5. Monoclonal Antibodies: Interleukin-2 receptor antagonists: Basiliximab 6. Polyclonal Antibodies: Antilymphocyte antibodies Ⅲ. 새로운면역억제제 1. Sotrastaurin(AEB071) 2. Belatacept(LEA29Y ; Nulojix ) 3. Bortezomib(Velcade ) 4. Eculizumab(Soliris ) 5. Voclosporin(ISA247) 6. Tasocitinib(CP690550) Ⅳ. Reference

38 Ⅰ. 장기이식의약물요법 1. 유도요법 초급성및급성거부반응을예방하기위하여고용량의면역억제제를사용하며, 신속하게투여용량을줄이면서감염증이나악성종양등의합병증을최소화시킨다. 유도요법은이식초기에충분한면역억제효과를제공하고나이나인종과같은위험인자와상관없이가장강력한면역억제를제공한다. 환자에따라서선택적으로시행되며, interleukin-2 receptor antagonists 나 antithymocyte globulin 과 IV methylprednisolone 을사용한다. Cyclosporine 이나 tacrolimus 와같이신독성이있는 calcineurin inhibitors 의사용을지연시킬수 있다는점에서도의미가있다. 2. 유지요법 다. 유지요법의목표는약물과관련된독성을최소화하면서급성및만성거부반응을예방하는것이 이식후초기 3~6 달사이에이식한장기에대한면역반응이심하게나타나므로대개작용기전 이각기다른 2~4 가지면역억제제를함께투여하며, 이후부터는부작용을최소화하기위해면역 억제제의용량과종류를줄여나간다. 3. 급성거부반응의치료요법 1 현재사용중인면역억제제의용량증가 2 Pulse corticosteroids 사용후단계적용량감소 3 추가적인면역억제제의사용 4 Antithymocyte globulin이나 OKT3와같은약물을이용한단기치료요법 37

39 Ⅱ. 면역억제제의종류 <Figure 1. Immunosuppresants> N Engl J Med 2004; 351: Calcineurin inhibitor Cyclosporine이나 tacrolimus는대부분의이식수혜자에게사용되는 1차선택약이다. Cyclosporine : 토양균 (soil fungus) 인 Tolypocladuiminflatum Gams로부터추출된 11-amino acid undecapepide metabolite로 T세포기능특히, helper T cell 에대한가역적인저해를통해활성화된다. 주된효과는 IL-2와 interferon-gamma를포함한다른 cytokine의생성을저해하는것이다. 이러한작용은 T-세포의활성화, 감작, 증식의초기과정을저해한다.[A] 1 기전 : cyclophilin이라고불리는세포내단백질과결합하여 cyclosporine-cyclophilin 복합체가 protein phosphatase인 calcineurin에결합한다. 이것은 INF를포함해서 IL-2와다른 cytokine을위한유전자전사에관여되는핵인자의활성을저해하는것으로생각된다. 또한이것으로 cyclosporine은간접적으로면역반응에서대식세포, 단핵구, B세포의활성을저해한다.[A] 2 부작용 : 신독성, 고혈압, 탈모. 치육증식, 두통, 진전, 고칼륨혈증등

40 Tacrolimus(FK506) : 토양균인 Streptomyces tsukubaensis 로부터추출해낸 macrolide 로서 cyclosporine 과다른 분자구조를갖는다. 1 기전 : 세포내단백질 FK binding protein 12(FKBP12) 에결합하여 calcineurin 과상호작용하여 cytokine 의유전자전사를저해하고 T 세포의활성을방해한다. IL-3, IL-4 와 interferon-gamma, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(gm-csf) 를포함한다른 cytokine 의생성을저해한다. Tacrolimus 의활성은 cyclosporine 과유사하지만주된효과인 IL-2 생성저해에필요한농도는 cyclosporine 보다 10~100 배더적다.[A] 2 부작용 : 고혈압, 두통, 불면, 진전, 손발저림, 신기능이상, 고칼륨혈증, 고혈당, 탈모등 <Table1. CNI Pharmacokinetics > Cyclosporin(Neoral) Tacrolimus Bioavailability Oral: incomplete (adults); Oral: 17%~31%(immediate-releasecapsule), 43% (pediatrics) 50% higher(extended-release tablet) T max Oral: 1.5 to 2 hours Oral: 1.5~3hrs(immediate-release, extendedrelease capsules), 4~8hrs(extended-release tablet),topical: 4~9hrs Vd 3 to 5 L/kg Adult : 0.85 to 1.41 L/kg, Pediatric : 2.6 L/kg Protein binding 90% 99%,albumin&alpha-1-acid glycoprotein Metabolism Liver: extensive via CYP3A4 Liver: 98% to 99%, via CYP3A pathway Intestinal wall: small amount Kidney: small amount Excretion Bile: primary Renal: 6% Bile: extensive Fecal: 92.4%~92.6% of recovered dose Renal: <1% and >2.3% as unchanged drug Half life 8.4hrs Adult : 8.7~37.9 hrs Pediatric : 10.2~11.5 hrs Micromedex [Intranet database] 39

41 <Table2. CNI 부작용비고 [C] > cyclosporine tacrolimus 신독성 + + 고혈압, Na 저류 ++ + 신경독성 + ++ 고혈당 + ++ 다모증 + - 탈모증 - + 치육증식 + - 위장관계부작용 - + 고칼륨혈증 + + 고마그네슘혈증 + + 고요산혈증, 통풍 ++ + 고지혈증 Antiproliferative agent Azathipurine Cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate, sirolimus의도입으로사용이현저하게줄었다. 1 기전 : 6-mercaptopurine(6-MP) 의 prodrug으로 purine길항항대사물질 (antimetabolite) 이다. 6-MP의활성대사체는 DNA와결합하여 thioguaninenucleotide의세포내형성을방해한다. 비특이적면역억제제로서세포매개와항체매개면역반응모두에영향을미친다. 세포분화및성숙초기단계를저해하기때문에거부반응을예방하는데는유효하지만, 급성거부반응을치료하는데에는효과가없다.[A] <Table3. Azathioprine Pharmacokinetics > Absorption Distribution Metabolism Excretion Oral: well absorbed Bioavailability, Oral: 47.4%, Rectal: 1.3% to 5.3% Tmax, Oral: 1 to 2 hr, Rectal: 2 hr Vd: L/kg Protein binding: 30% (azathioprine and mercaptopurine) Liver: extensive oxidation or methylation Renal clearance: 57.3 ml/min/kg (prodrug IV administration) Elimination Half Life : 5 hr (35-S-azathioprine-containing metabolites) Micromedex [Intranet database]

42 3 용량 / 용법 : 정맥내 (IV) 혹은경구투여. 경구흡수는빠르나불완전하다. 상용량은 1-3mg/kg/day 4 부작용 : 가장흔한부작용은골수억제독성. 백혈구감소증, 혈소판감소증, 거대적아구성빈혈. 용량의존적이며보통치료 7~14 일후에나타난다. 간염, 담즙울체, 가역 / 비가역적간손상이보고되었다.[A] 5 상호작용 : allopurinol 은 Azathiopurine 의대사를억제하여혈중농도를상승시킨다. Mycophenolate mofetil and Mycophenolate sodium 여러비교임상시험결과에따라많은이식프로토콜이 azathiopurine을 Mycophenolate mofetil (MMF) 로대체하고있다. 1 기전 : azathiopurine과달리 purine합성의신생합성경로 (de novo pathway) 를저해한다. MMF는활성형인 mycophenolic acid(mpa) 의전구약물이다. MPA는선택적, 비경쟁적, 가역적으로 inosine monophosphate dehydrogenase(impdh) 를차단하여 T림프구와 B림프구의 DNA와 RNA합성을저해하여증식을저해한다.[A] 2 Pharmacokinetics: IV 또는경구투여시빠르게 MPA 로전환되고잘흡수된다. 거의대부분 간에서 MPA-glucuronide(MPAG) 로대사된후장간순환을거처 MPAG 로서신장으로배설된 다.[A] <Table4. Mycophenolate Pharmacokinetics and Enterohepatic recirculation > Pharmacokinetics Enterohepatic recirculation Absorption Effects of food: decreased Cmax by 40%; no effect on AUC Bioavailability MMF: 94%, Myfortic:72% Vd 3.6~ 4 L/kg Protein Albumin, 97% binding Metabolism MMF: MPA(active) 로전환. by esterase in the liver. Myfortic: MPGA*(inactice) 로전환. via hepatic glucuronyltransferase Excretion Renal: 93%, Fecal: 6% Enterohepatic recirculation Dialyzable : No Half life MMF: 17.9 hr Myfortic:8-16hr Therapeutic Drug Monitoring of Mycophenolic Acid. CJASN September 2007 vol. 2 no : *MPAG: mycophenolic acid glucuronide Micromedex [Intranet database] 41

43 3 용량 / 용법 : MMF 1.5~3g/D, MMF 250mg 과 mycophenolate sodium( 마이폴틱장용정 ) 180mg 은 bioequivalent 하다 (Mycophenolate Na : 장용정으로위장관부작용 ( 오심, 구토, 설사등 ) 을줄인제형 ) 4 부작용변비, 설사, 구역, 구토, 소화불량, 빈혈, 백혈구감소증, 백혈구증가증, 혈소판감소증, 고콜레스테롤혈증. 고혈당증., 고칼륨혈증, 저칼륨혈증 5 상호작용 : antacid, PPIs(omeprazole, pantoprazole), cholestyramine 등. Mizoribine MMF 와기전이유사 심사지침 Mycophenolate mofetil 경구제약품명 : 셀셉트등 1) 허가사항범위내에서투여시요양급여함을원칙으로함. KFDA 허가적응증 : 동종신장, 심장, 간장이식환자에대한급성장기거부반응방지이약은신장, 심장또는간장이식에서시클로스포린및코티코스테로이드와병용투여해야한다. 2) 허가사항범위를초과하여아래와같은기준으로투여한경우에도요양급여를인정함. - 아래 - 가. 생략나. 장기 ( 신장, 심장, 간장, 췌장, 폐, 소장 ) 이식수술후 Tacrolimus경구제와병용한경우. ( 이하생략 ) 마이폴틱장용정 (Mycophenlate sodium) 1) 허가사항범위내에서투여시요양급여함을원칙으로함. KFDA 허가적응증 : 동종신장이식환자에대한급성장기거부반응방지이약은시클로스포린 (for microemulsion) 및코티코스테로이드와병용투여해야한다. 2) 허가사항범위 ( 효능, 효과 ) 를초과하여신장, 소장이식후 Mycophenolate mofetil 경구제와 Tacrolimus경구제의병용치료로위장관부작용이발생한경우에한하여 Tacrolimus 경구제와병용투여를인정함.

44 3. mtor inhibitor 1 기전 : mtor inhibitor는 FKBP-12에결합하여면역복합체를형성하여 mammalian target of rapamycin(mtor) 을저해하여 cytokine mediated T-cell proliferation을막아세포주기의 G1->S 로진행하는것을억제하는기전으로작용 [B] 하며 Sirolimus와 Everolimus 두종류이다. Sirolimus(1 일 1 회복용 ) 에비해 Everolimus(1 일 2 회복용 ) 는반감기가짦아투여간격및용량에차이가있지만생물학적효과는본질적으로동일하다. 이식후종양발생이 CNI 보다적고피부에발생한카포시육종을치료하는효과가입증되어, 이식후종양이발생할경우대체면역억제제로각광을받고있다.[C] CNI 의표준용량과병합투여할경우신독성이증가할수있으므로 CNI 의용량을감량혹은중단해야한다.[C] 부작용 : 고혈압, 고지혈증, 말초부종, 상처치유지연, 혈소판감소증, 간동맥혈전증, 단백뇨 * Delayed wound healing 부작용으로이식초기사용이제한된다. <Table5. Sirolimus Pharmacokinetics > Absorption Distribution Metabolism Excretion Rapid, Tmax : oral solution(1 to 3 hours), tablet(1 to 6 hours) Bioavailability : oral solution(14%), oral tablet(18%) 12L/kg(range : 4 to 20L/kg) Protein binding : ~92%, primarily to albumin Extensive, in intestinal wall via P-glycoprotein and hepatic via CYP3A4 Half-life : 62hours(range : 46 to 78hours); extended in hepatic impairment to 113hr Feces(91% due to P-glycoprotein-mediated efflux into gut lumen); urine(2%) Micromedex [Intranet database] <Table6. Everolimus Pharmacokinetics > Absorption Effect of food: high-fat meal reduced AUC and Cmax, light-fat meal reduced AUC and Cmax, delayed Tmax Tmax: (oral, transplant recipients) 1 to 3 hours Distribution Vd, kidney transplant patients: 107 to 342 L Protein binding, healthy or moderate hepatic impairment: 74% Metabolism Hepatic: CYP3A4 and P-glycoprotein Excretion Fecal: 80%, Renal: 5% Elimination Half Life : 30 hours, Moderate hepatic impairment (Child-Pugh class 7 to 9), 79 hours Micromedex [Intranet database] 43

45 <Table7. Sirolimus 와 Everolimus 의약동학및대사차이 [C]> Sirolimus Everolimus T max(h) 0.5~2.3 1(1~5) 반감기 57~62(once daily dosing) 31.5±6.4(twice-daily dosing) 안정기 7~14 days (unless loading dose) Achieves more quickly without the need for loading dose 대사경로 Liver :extensive, Intestinal wall: extensive Liver: extensive CYP3A4, P-glycoprotein CsA와복용시주의사항 4시간간격두고복용 동시복용가능 약제제거경로 91% GI 2.2% renal >90% GI <Table8. Sirolimus 와 Everolimus 의투여시기및용량의차이 [C]> Sirolimus Everolimus 권장용량 Loading dose 6mg Maintenance dose 2mg/day once Initial dose 1.5mg/day (0.75mg bid) 음식과의관계 음식과함께혹은공복시일정하게복용. 자몽 ( 주스 ) 는피한다 간기능장애시투여용량 1/3 dose 1/2 dose 신기능장애시투여용량 용량조절필요없음 혈중농도 4~12ng/ml (CsA 병합투여시 ) 12~20ng/ml (CsA 중단후 ) 3~8ng/ml* *Everolimus의혈중농도는 CsA와병합투여시농도이다 심사지침 라파뮨정 (1mg, 2mg) 1) 허가사항범위내에서아래와같은기준으로투여시요양급여를인정하며, 동인정기준이외에는약값전액을환자가부담토록함. - 아래 - 13 세이상신장이식환자에서의장기거부반응예방 2) 허가사항범위를초과하여아래와같은기준으로투여시요양급여를인정함.

46 - 아래 - 가. 투여대상 : 소장이식후 3 개월이지난환자로 Tacrolimus 투여로신장기능이저하되어혈청 크레아티닌 1.5mg/dL 초과, 사구체여과율 (GFR) 75mL/min 미만인경우 나. 투여방법 : Tacrolimus 와병용투여 다. 투여기간 : 6 개월이내 Everolimus 허가사항범위내에서아래와같은기준으로투여시요양급여를인정하며, 동인정기준이외에는약값전액을환자가부담토록함. - 아래 - 가. 심장이식 1) 투여대상 : 경도내지중등도의면역학적위험을가진동종심장이식을받은성인환자 2) 투여방법 : 마이크로에멀젼제형의사이클로스포린및코르티코스테로이드와병용투여 나. 간이식 1) 투여대상 : 간이식을받은성인환자 2) 투여방법 : 타크로리무스및코르티코스테로이드와병용투여 45

47 Ⅲ. 새로운면역억제제 1. Sotrastaurin(AEB071) 1 기전 : Selective inhibitor of protein kinase C 면역거부반응이일어나려면 Tcell의활성과증식을위해 Tcell 수용체를통한활성화와더불어동시자극경로의하나로 Tcell표면분자인 CD28에의한자극이필요하다. Protein kinase C(PKC) 는이들자극에의해활성화되고 IL-2 생성을유도한다. PKC는적어도열개이상의동형을가지고있는데그중림프구의신호전달에는 α, β, θ동형이주된역할을하는것으로알려져있다. Sotrastaurin은 α, β, θ동형을갖는 PKC 활성을억제한다. In vitro 연구에서 sotrastaurin은 nuclear factor of activated Tcell(NFAT) 와같은 calcineurin의아래경로에거의영향을주지않으면서 IL-2 생성을막는다.[C] 2 임상경과 sotrastaurin/mpa/steroids 투여군과 tacrolimus/mpa/steroid 투여군을직접비교한 1년연구에서 sotrastaurin투여군에서더높은급성거부반응률을보였으나신장기능에대해서는더좋은결과를나타냈다. 최근에 MPA 대신 mtor억제제 (everolimus) 를조합한 PhaseII 연구가진행중이다.[C] 2. Belatacept(LEA29Y ; Nulojix ) 1 기전 :Tcell이증식하고분화하기위해서는항원의자극외에도 동시자극자 라고불리는항원제시세포의자극이필요하다. Tcell 활성화에서가장잘알려진동시자극경로에는 Tcell 표면분자인 CD28이포함된다. CD28은활성화된항원제시세포에서발현되는동시자극분자인 CD80(B7-1) 과 CD86(B7-2) 와결합한다. Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4(CTLA4) 는 Tcell 표면분자로 CD28과상동성으로항원제시세포의 CD80(B7-1) 과 CD86(B7-2) 와결합한다. 그러나 CD28과는달리 CTLA4는 Tcell 반응을정지시키는기능을한다. Belatacept는 CTLA4의 extracellular domain과 human immunoglobulin의 Fc portion으로구성된 humanized CTLA4-Ig fusion protein으로항원제시세포의 CD80(B7-1) 과 CD86(B7-2) 와결합하여면역억제기능을한다.[C]

48 <Figure 2. T-cell activation requires two signals> T-cell activation requires two signals (APC, antigen-presenting cell MHC; major histocompatibility complex ; TCR, T-cell receptor) Kidney Int. 2012:82(10): <Figure 3. Belatacept binds with high affinity to CD86 and CD80 and prevents T-cell activation> Kidney Int. 2012:82(10): pharmacokinetics Vd : 0.11 L/kg, Elimination Half Life : 9.8days(10mg/kg), 8.2 days(5mg/kg) [B] 3 부작용 고혈압, 설사, 오심, 구토, 빈혈, 두통, 말초부종, 기침, 열, 두통, 비뇨기감염 47

49 4 임상경과 Belatacept는 2011년에신장이식면역억제제로 FDA승인을받아사용되고있다. CNI-free belatacept 투여군과 cyclosporine-based 사용군을비교한 PhaseII 와 PhaseIII 연구결과에따르면 belatacept가이식신기능유지, 혈압과혈중콜레스테롤감소, 혈당강하등심혈관위험감소, 그리고만성이식콩팥병빈도가적다는면에서유리한반면 EBV seronegative 환자에서신장이식후림프증식성질환의빈도증가, 결핵발병의증가, 혈관을통한약물투여방법등이해결해야할문제도남아있다. CyclosporinA 투여군에비해서장기적인만성콩팥병의감소, 이식신기능유지, 환자및이식신생존율과최근거부반응빈도에차이가없는것을고려할때, 향후약물의투여용량이결정되고안전성등이명확해지면현재 CNI가포함된요법의대체요법으로서의역할도기대할수있겠다. 또한이식후 7년간의장기적인연구결과 Cyclosporine 투여군에비해 belatacept 투여군에서환자및이식신생존률과평균 egfr이유의하게높게나타났다는결과가최근에보고된바있다.[c] 5 용량 : EBV seropositive 인신장이식환자에서거부반응예방을위해 Basiliximab induction, mycophenolate mofetil, corticosteroid 와복합요법으로사용한다. <Table9. Belatacept 의 Dosing for Initial and Maintenance Phase> Dosing for initial phase Day1(day of transplantation, prior to implantation) and Day5(approximately 96hours after Day1 dose) End of Week2 and Week4 after transplantation End of Week8 and Week12 after transplantation Dosing for maintenance phase End of Week16 after transplantation and every 4weeks(plus or minus 3days) thereafter Dose 10mg per kg 10mg per kg 10mg per kg Dose 5mg per kg Micromedex [Intranet database] 3. Bortezomib(Velcade ) 1 기전 :Bortezomib은다발성골수종치료를위해처음개발되었으며포유동물세포에서 26S proteosome의 chymotrypsin 유사활성에대한가역적인저해제이다. 26S proteasome은 ubiquitinated protein을분해하는거대단백복합체이며세포내특정단백의농도를조절하여세포내항상성유지에필수적인역할을한다. 따라서 bortezomib에의한 26S proteasome의

50 저해는세포의항상성유지기전의방해를초래해세포사멸을유발한다.[C] 2 pharmacokinetics [B] Onset : peak response 1hours. Duration : 48~72hours Distribution : protein binging 83% Metabolism : Liver, predominately by cytochrome P-450 enzymes (3A4, 2D6, 2C19, 2C9, and 1A2) in in vitro studies Excretion: Renal Excretion (%) extent unknown Bile, significant (animal dat-66% of a dosea) 3 부작용 오심, 설사, 변비, 구토, 혈소판감소증, 저혈압, 발진, 무력, 말초신경이상, 호흡곤란, 4 임상경과항체에의한이식신소실을줄이기위해, 항체를생산하는 plasma cell을치료하는것이필수적이다. Rituximab(Mabthera ), 면역글로불린, 혈장반출술등과같은 conventional therapy가최종적으로분화된 long-lived plasma cell에주는효과는완전하지못하다. Plasma cell 중에 short-lived plasma cell은염증부위와 2차림프조직에위치하여생존하기떄문에 conventional therapy 후에염증반응이감소하면이러한세포가생존할수있는염증부위가없어져세포사멸이된다. 이에반해최종분화세포인 long-lived plasma cell은골수에생존하고 CD20과같은 pan-bcell 표면항원의발현이없어서 conventional therapy로는제거가되지않는다. 또한 long-lived plasma cell은긴수명동안소포체내에많은단백질이침착되어있다. 따라서 bortezomib 치료는 plasma cell 들의세포사멸과공여자특이항체의감소를효과적으로가져올수있다. 현재대단위장기연구는없는상태지만보고된결과에따르면, bortezomib-based 요법은초기항체매개성거부반응과더불어불응성항체매개성거부반응에서공여자특이항체의감소, 조직학적소견의호전, 이식신기능을보존하는것으로나타났다. 최근에는 bortezomib이포함된이식유도요법, 만성거부반응, 감작된환자들의탈감작복합요법에대한연구가진행중이다.[C] 49

51 <Figure 4. Current and potential B-cell therapy in transplation> American Journal of Transplantation. 2011;11(7):

52 Ⅳ. Reference A. Koda-Kimble MA, Young LY, Kradjan WA, Guglielmo BJ, eds. Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs. 10th ed., 2012 B. Micromedex Solutions. [intranet database] Accessed: August 30, 2016 C. 가톨릭의대내과학교실신장내과, 신장이식진료지침서, Budde K et al: Sotrastaurin, a novel small molecule inhibition protein kinase C: first results in renal transplantation recipients. Am J Transplant 10: , Busque S et al : Calcineurin-inhibiror-free immunosuppression based on the JAK inhibitor CP-690,550: a pilot study in de novo kidney allograft recipients. Am J Transplant 9: , , Vincenti F et al: Belatacept and long-term outcomes in kidney transplantation. N Engl J Med 374:333-43, Pestana JO et al : Three-year outcomes from BENEFIT-EXT: a phase Ⅲ study of belatacept versus cyclosporine in reciepients of extended criteria donor kidneys. Am J Transplant 12:: , Vincenti F et al: A phase Ⅲ study of belataceptbased immunosuppression regimens versus cyclosporine in renal transplantation recipients(benefit study). Am J Transplant 10:535-51

53 이식후거부반응

54 Contents Ⅰ. 정의 1. 이식후거부반응 Ⅱ. 이식후거부반응의종류 1. 초급성거부반응 2. 급성세포성거부반응 3. 급성체액성거부반응 4. 만성거부반응 Ⅲ. 임상증상및진단분류 1. 거부반응의증상및징후 2. 진단분류 Ⅳ. 치료 1. 거부반응종류별치료의접근 2. 치료방법별접근 V. Reference 53

55 Ⅰ. 정의 1. 이식후거부반응 이식후거부반응은이식받은사람의면역체계가이식된장기나조직을공격하는과정이다.[1] 이식후거부반응은공여자와수혜자의조직학적일치여부의검사와이식후면역억제제사용을통해줄일수있다.[2] 동종장기이식후거부반응은외부물질로부터몸을방어하기위한면역체계의자연적인반응으로, 이식장기의거부반응은주로동종반응성 T 세포의활성화와항원전달세포를매개로한다. 거부반응은수술이끝난후어느때라도발생할수있으며, 임상적으로초급성거부반응, 급성세포성 / 체액성거부반응, 만성거부반응으로분류할수있다.[D]

56 Ⅱ. 이식후거부반응의종류 1. 초급성거부반응 (Hyperacute rejection)[b,d] 초급성거부반응은이식이실시되는시점에서공여자에게특이적인항체가수혜자에존재하는 경우에발생하고있으며시술후몇분안에명확히나타난다. 초급성거부반응은혈관성 내피세포의항원에면역글로불린 G (IgG) 가결합함에따라발생할수있다. 조직의손상은 항체의존성, 세포매개성세포독성이나보체다단계의활성화를통하여매개될수있다. 2. 급성세포성거부반응 (TCMR; T-cell mediated rejection)[b,d] 이식후첫수개월내에급성세포성거부반응발생위험이가장높지만이식후어느때에라도발생할수있다. 일반적으로급성세포성거부반응은치료를받으면가역적인경우가많다. 급성세포성거부반응은 T 림프구에의해매개되어, 혈관내피세포를통해이식장기에침윤이생기게되고세포독성 T 세포들이표적을삼아이식장기의세포를사멸시키게된다. 3. 급성체액성거부반응 (AAMR; Acute antibody mediated rejection)[b,d] 체액성거부반응은공여자의혈관내피에있는 HLA 항원에직접적으로대항하는항체와의반응으로특징지을수있다. 체액성거부반응은면역글로불린 G (IgG), 보체및 fibrinogen 의모세혈관침착을특징으로하고있다. 이거부반응은세포성거부반응보다발생빈도가적지만사망률의증가와연관성이있다. 4. 만성거부반응 (CAMR; Chronic active antibody medicated rejection)[b,d] 만성거부반응은후기이식편손상의주요원인으로, 아직도해결되지않은가장중요한문제중의하나이다. 보통이식후수개월에서수년이내에발생하나어떤경우에는이식후몇주이내에발생할수도있다. 만성거부반응을단순하게급성세포성거부반응의서행성이나잠복성형태로인식할수있으나체액성면역계에대한침습이나혈관성내피세포에대한항체등이그역할을담당하고있다고생각된다. 55

57 Ⅲ. 임상증상및진단 1. 거부반응의증상및징후 [D] 1 신장 : 혈중의 serum creatinine 수치가기저치로부터 30% 이상갑자기상승하거나요배설감소, 이식신팽창을동반하며열, 무기력함, 부종, 고혈압등을호소하게된다. 이러한증상이발생하면거부반응을의심할수있는데, 특히열이나며소변량이감소하고이식신에통증이있거나압통이있는경우감별검사가필요하다. 2 간 : 비정상적인간기능수치, 열, 장폐색, 복수, 복통, 감염세포의문맥관침투가나타나며담관손상, 림프구성침윤과간정맥, 간문맥내피세포의염증이동반되어불쾌감과이식편의확장등이나타나기도한다. 혈중빌리루빈이 50% 이상증가하거나간에서아미노산전이효소가정상치의 3 배이상으로증가하는것은거부반응의민감한지표이다. 3 췌장 : 진단할수있는인자가없다는어려움이있다. 신장과췌장을동시에이식받은 환자의경우에는신장거부반응의지표로예측할수있다. 췌장의기능은소변의아밀라아제의 변화, 혈중아밀라아제와리파제로모니터링할수있다. 4 심장 : 증상으로열, 무력감, 위약함, 경정맥압의증가, S3 gallop 생성, 부정맥, 가쁜숨과 저혈압을들수있다. 거부반응시에는죽상동맥경화판이생기고내측혈관이두꺼워지는것이 특징인이식혈관병증이발생한다. 5 폐 : 증상으로열, 가스교환부전, 강제날숨량감소와흉부 x-ray 검사상침윤물의발견 등이있다. 6 소장 : 증상으로초기에는장루배액량의증가가있고, 일반적으로열과복통등이있다.

58 2. 진단분류 1 신이식에서의분류 : 아직까지대부분의기관에서따르고있는병리적인진단분류는 Banff 09 update 이다. Table 1 에요약된 Banff 09 에따르면기존의 AAMR 와 CAMR 에더하여급성거부반응의형태학적증거는없고 C4d 침착이있는경우를추가하였고, 전체적으로 C4d 침착이없거나 DSA 가증명되지않은경우를의증으로정의하였다.[3] <Table1. Banff 97 diagnostic categories for renal allograft biopsies-banff 09 update> Sis B, Mengel M, Haas M, Colvin RB, Halloran PF, Racusen LC, et al. Banff '09 meeting report: antibody mediated graft deterioration and implementation of Banff working groups. Am J Transplant 2010;10:

59 2 심장 / 폐이식에서의분류 : 심장 / 폐이식에있어서거부반응의중증도는 ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) 의분류기준을따른다.[D] <Table2. ISHLT Standardized Cardiac Biopsy Grading : Acute Cellular Rejection> a. Where R denotes revised grade to avoid confusion with 1990 scheme b. The presence or absence of acute antibody-mediated rejection (AMR) may be recorded as AMR 0 or AMR 1, as required (see Table 4) Margaret Billingham, Jon A. Kobashigawa, The Revised ISHLT Heart Biopsy Grading Scale The Journal of Heart and Lung Transplantation, Volume 24, Issue 11, November 2005 <Table3. Nonrejection Biopsy Findings> Margaret Billingham, Jon A. Kobashigawa, The Revised ISHLT Heart Biopsy Grading Scale The Journal of Heart and Lung Transplantation, Volume 24, Issue 11, November 2005

60 <Table4. ISHLT Recommendations for Acute Antibody-Mediated Rejection(AMR)> Margaret Billingham, Jon A. Kobashigawa, The Revised ISHLT Heart Biopsy Grading Scale The Journal of Heart and Lung Transplantation, Volume 24, Issue 11, November

61 Ⅳ. 치료 치료에있어서는아직국제적인치료기준이확립되어있지는않고, Kidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO) 가이드라인에서는스테로이드, 혈장교환술, 정맥면역글로불린, anti-cd20 항체, 항림프구항체등을조합하여사용하도록추천하고있다.[5] 1. 거부반응종류별치료의접근 [A, C] 1 급성세포성거부반응의치료 TCMR 의치료는스테로이드와 anti-t-cell 항체치료를포함한다. 1 차치료로스테로이드치료법이흔히사용된다. 대부분의환자가치료에반응하지만, 치료용량이나기간등이무작위대조연구에의해잘정립된것은아니다. Methylprednisolone mg IV 를 3 일간투여하는것으로치료를시작하는것이일반적인방법이다. [12] Anti-T-cell 항체중 ATG(Antithymocyte globulin) 는 T 림프구에대한항체로스테로이드에 반응하지않는급성거부반응의치료제로사용된다. ATG 투여는발열, 두통, 전신부종을일으킬수있으며과민반응과혈청병유사증후군이발생할수있으므로이를예방하기위해 methylprednisolone 을같이사용한다. 드물게중증의 CRS (cytokine release syndrome) 와같은심각한면역매개반응이발생할수있어 ATG 투여시주의가필요하다. 전처치약물로는 acetaminophen 과항히스타민제를사용한다. TCMR 의치료에 tacrolimus 와 MMF 를포함하는구조요법도사용된다. 거부반응을억제하기 위한 MMF 의추가또는 azathioprine 의 MMF 로의전환은연이은급성거부반응을방지하는데 도움을줄수있다.

62 2 급성체액성거부반응의치료 <Figure 1. Therapeutic approach to acute antibody-mediated rejection (AMR)> Lucas JG, Co JP, Nwaogwugwu UT, Dosani I, Sureshkumar KK. Antibody-mediated rejection in kidney transplantation: an update. Expert Opin Pharmacother 2011;12: AMR 의치료적접근을요약하면 Figure 1 과같다. AMR 의모든환자에게 methylprednisolone mg IV 를 3-5 일간투여후 tapering 해야한다. 스테로이드는 B cell 에잘반응하여 AMR 치료뿐아니라 TCMR 이복합된거부반응치료에도도움을준다. 면역억제제의유지요법에서환자가 tacrolimus, MMF 를단독으로사용했다면 tacrolimus 와 MMF 의복합요법으로전환하고증량해야한다. 혈장교환술은 1~1.5 배용량을이용하여격일로진행되어야한다. IVIG 는혈장교환술직후투여하고용량은 100 mg/kg(total of 1 g/kg) 로한다. 이치료에반응이떨어지는환자는 rituximab (375 mg/m²) 과 bortezomib (1.3 mg/m²) 치료를해야한다. DSA titer 의상승을동반한신기능저하환자그리고신사구체의혈전이있는고위험군환자에게는 2 차치료를시작할것을권고한다.[6] 61

63 3 만성거부반응의치료현재까지 CAMR 의치료방법은정립되지않았다. 그러나최근에는 CAMR 을초기에적극적으로치료하여좋은성적을보고하고있다. 서울성모병원에서는 Rituximab(375mg/m2) 과 IVIG(0.4g/kg) 를이용한프로토콜로 CAMR 치료를시행하고있다. 최근에는저용량 ( mg/m²) rituximab 요법을사용하는센터가늘고있고, 일반적인용량을사용한경우와비교하여임상경과도거의차이가없는것으로보고되고있다.[A] <Figure 2. Protocol for CAMR> Yung Ha Chung, Chul Woo Yang. Current Issues in the Treatment of Chronic Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplantation. Hanyang Med Rev Nov;34(4): English

64 2. 치료방법별접근 1 ATG (Antithymocyte globulin) : ATG 는인간흉선림프구로과면역화된말이나토끼의혈장또는혈청에서얻어낸항체이다. 말의혈청에서얻은 Atgam (eatg) 과토끼에서얻은 Thymoglobulin (ratg) 이있다. 한국에서는 ratg 만사용되고있으며, 세포성거부반응치료에는 0.75~1.5 mg/kg/day 을 5-14 일간 IV 투여하고, 체액성거부반응치료에는 5-7 일간투여한다.[D] ratg 는주로 T 림프구에부착하여세포매개면역반응의억제효과가있지만, B 림프구를활성화시키는 helper T-cell 에작용하기도하고 B 세포의자살을유도하거나 B 세포로부터의항체생산을억제하는역할도하기때문에항체매개거부반응에서도사용될수있다.[7,8] 1 차주입시적어도 6 시간이상천천히 IV 투여하고, 이후주입시에는적어도 4 시간이상천천히 IV 투여해야한다.[E] 2 IVIG (intravenous immunoglobulin) : IVIG 는주로보체나세포매개면역반응을조절하지만다양한면역조절작용을통해탈감작및항체매개거부반응의중요한치료제로사용되고있다. IVIG 단독치료보다 IVIG 와함께 rituximab, 혈장교환술을병합한치료가더효과적인것으로보고되면서현재는고용량 (2 g/kg) 또는저용량 (100~200 mg/kg) 의 IVIG 를혈장교환술과함께병용하는다양한프로토콜이사용되고있다.[13] 3 Rituximab : B 림프구표면에특이적으로표현되어있는 CD20 에대한단일클론항체이다. 많은연구에서 rituximab 의역할과치료효과가입증되었고현재대부분의센터에서혈장교환술과 IVIG 와함께항체매개성거부반응의치료에보편적으로이용되고있다. 기준용량은 375mg/m2 로투여시일시적인저혈압및과민반응이나타날수있어항히스타민과 acetaminophen 을주입전에투여하는것을권하고있다.[9] 1 차주입시속도는초기 50 mg/h 로시작하여 30 분마다 50 mg/h 씩속도를높여최대 400 mg/h 로한다. 이후주입시에는 100 mg/h 로시작하여 30 분마다 100 mg/h 씩증가시켜최대 400 mg/h 로한다.[E] 4 혈장교환술 (plasmapheresis) : 혈장교환술은다량의혈장을제거하고신선동결혈장이나알부민과같은혈장대체액을보충해주는치료법으로체내에이미만들어져있는항체들을제거하는가장효과적인치료방법이다. 혈장교환술은 5 회를시행하면체내총면역글로블린의 90% 가제거되지만치료반응과항체량을모니터링하면서시행횟수를결정하게된다. 사용되는혈장대체액으로주로알부민이사용되지만응고인자가부족하므로신선동결혈장을같이사용하게되며프로토콜은환자의상태를고려하여결정하게된다.[13] 우리나라에서는대부분의센터에서전혈장교환술을이용하고있고, 일부센터에서 DFPP(double filtration plasmapheresis) 방법을사용하고있다.[A] 63

65 <Figure3. Plasma Exchange(PE) treatment diagram> <Figure 4. DFPP treatment diagram> 5 Bortezomib : 26s proteasome 복합체를선택적으로억제하는 proteasome 억제제이다. 항체매개성과세포성거부반응을모두보인환자를대상으로한임상시험에서성공적인치료및 DSA 감소를보고하면서부터이식분야에서주목받기시작하였다. 항체매개성거부반응의치료뿐아니라탈감작요법과유도요법등에도적용할수있을것으로기대된다.[13]

66 Ⅴ. Reference A. 가톨릭의대내과학교실신장내과, 신장이식진료지침서, B. Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 9th ed., chapter 70, chapter 100, 2014 C. Wiley-Blackwell. American Journal of Transplantation SUPPLEMENT3 VOL9 2009, Special Issue: KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients D. 약물치료학제 3 개정 ( 한국임상약학회편 ), 9th E. Lexicomp 1. Gray D, Shepherd H, Daar A, et al. Oral versus intravenous high-dose steroid treatment of renal allograft rejection. The big shot or not? Lancet 1978; 1: Vineyard GC, Fadem SZ, Dmochowski J, et al. Evaluation of corticosteroid therapy for acute renal allograft rejection. Surg Gynecol Obstet 1974; 138: Sis B, Mengel M, Haas M, Colvin RB, Halloran PF, Racusen LC, et al. Banff '09 meeting report: antibody mediated graft deterioration and implementation of Banff working groups. Am J Transplant 2010;10: Zand MS, Vo T, Huggins J, Felgar R, Liesveld J, Pellegrin T, et al. Polyclonal rabbit antithymocyte globulin triggers B-cell and plasma cell apoptosis by multiple pathways. Transplantation 2005;79: Danovitch GM. Handbook of kidney transplantation. 5 th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; Cooper NR. The classical complement pathway: activation and regulation of the first complement component. Adv Immunol 1985;37: Margaret Billingham, Jon A. Kobashigawa, The Revised ISHLT Heart Biopsy Grading Scale The Journal of Heart and Lung Transplantation, Volume 24, Issue 11, November Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant 2009;9 Suppl 3:S Lucas JG, Co JP, Nwaogwugwu UT, Dosani I, Sureshkumar KK. Antibody-mediated rejection in kidney transplantation: an update. Expert Opin Pharmacother 2011;12: Shah A, Nadasdy T, Arend L, Brennan J, Leong N, Coppage M, et al. Treatment of C4d-positive acute humoral rejection with plasmapheresis and rabbit polyclonal antithymocyte globulin. Transplantation 2004;77: Yung Ha Chung, Chul Woo Yang. Current Issues in the Treatment of Chronic Antibody-Mediated Rejection in Kidney Transplantation. Hanyang Med Rev Nov;34(4): Vineyard GC, Fadem SZ, Dmochowski J, et al. Evaluation of corticosteroid therapy for acute renal allograft rejection. Surg Gynecol Obstet 1974; 138: Kwan-Tae Park, M.D. Update on the Treatment of Acute and Chronic Antibody-mediated Rejection, J Korean Soc Transplant 2013;27: e/cure_01.html 65

67 Post-Transplant complication NODAT (New-Onset Diabetes After Transplantation)

68 Contents Ⅰ. Definition 1. NODAT(New-Onset Diabetes After Transplantation) 의정의 2. Diagnostic criteria Ⅱ. Screening 1. Screening의목적 2. Screening 주기 3. Screening 항목 Ⅲ. Risk Factors 1. Immunosuppressants 2. Others Ⅳ. Prevention 1. Pre-transplantation screening and management 2. Post-transplantation screening and management V. Management 1. Immunosuppression modification 2. Pharmacological management (Hypoglycemic agent) 3. Pharmacological management (Insulin) 4. Cardiovascular risk management Ⅵ. Reference 67

69 Ⅰ. Definition 1. NODAT (New-Onset Diabetes After Transplantation) 의정의 NODAT 는장기이식이전에당뇨병이력이없던환자에게서이식후새롭게 진단되는당뇨병을말한다. 비슷한의미로 Post-Transplantation Diabetes Mellitus PTDM (PTDM) 이라는용어도사용되지만 PTDM은이식전부터당뇨병이력이있었던환자도포함될수있는정의한다 [A]. NODAT은장기이식후흔하게발생되는합병증중하나이고, 이는 cardiovascular disease (CVD) 의 morbidity 및 mortality를증가시키고이식장기손실에영향을미친다 [1,2]. 2. Diagnostic criteria NODAT 진단기준은 American Diabetes Association (ADA) 와 World Health Organization (WHO) 가제안하는기존당뇨병진단기준과동일하게적용할수있다. 제시된세가지기준중하나만만족하면 NODAT으로진단한다 [B] Diagnostic criteria by the ADA or the WHO 1 FPG ( 최소 8 hr 공복유지 ) 126 mg/dl (7.0 mmol/l) 2 2 hr post-75 g OGTT plasma glucose 200 mg/dl (11.1 mmol/l) 3 Random plasma glucose 200 mg/dl (11.1 mmol/l) + Hyperglycemia 증상 (polyuria, polydipsia, 원인불명의체중감소등.) FPG : Fasting plasma glucose, OGTT : Oral Glucose Tolerance Test 최근 ADA와 WHO에서는일반적인당뇨진단시위의항목이외에추가로 HbA1c 기준을추천하고있다. HbA1c는약 3 개월간의평균혈당수치를나타내며 HbA1c 6.5% 일때당뇨로진단한다. 그러나 NODAT 진단에있어서는 sensitivity가떨어지므로 NODAT의진단기준으로삼기보다는위험정도를예측하는하나의 screening factor로여겨진다 [A,B,C]. 장점공복상태가아니어도측정가능 2~3 개월평균혈당수치반영 Nontransplant diabetes의미세혈관합병증발생정도에비례함. HbA1c sampling은 biologic variability가덜하고 preanayltic stability가좋음. 단점 Universal availability가부족함. OGTT기준에따른결과와불일치한경우가있음. Confounding factors에잠재적인영향을줄수있음. C. J. Yates, S. Fourlanos, J. Hjelmesæth, P. G. Colman and S. J. Cohney, New-Onset Diabetes After Kidney Transplantation- Changes and Challenges, American Journal of Transplantation 2012; 12: 821

70 HbA1c 뿐만아니라 FPG검사도당뇨진단에대한 sensitivity가낮다 [B,C]. 즉, HbA1c, FPG 수치가정상범위에있는경우에도 OGTT검사에서당뇨로진단되는경우가많다는뜻이다. ADA에서는 diagnostic sensitivity를높이기위해 95 mg/dl FPG 125 mg/dl일경우나 HbA1c 5.8 % 일때추가로 OGTT검사를시행하도록권하고있다 [C]. 69

71 Ⅱ. Screening 1. Screening 의목적 장기이식후에는 NODAT의발생에대비하여정기적으로 screening해야한다. 이는 NODAT을조기에발견하여적절한조치를취함으로써고혈당을호전시키고 NODAT으로인한합병증을예방하기위함이다. 2. Screening 주기 이식후 6 개월이내의기간이 NODAT 이가장많이발생하는시기이다. 현재권고되는 screening 주기는다음과같다 [A-D]. 이식후첫 4 주 : 매주 이식한달후 : 3 개월마다 이식 1 년후 : 1 년마다 3. Screening 항목 Fasting plasma glucose : 최소 8 시간공복유지후혈당을측정한다 [B]. Oral glucose tolerance test : 75 g glucose ( 당뇨검사약 : Dextrose 50 g/100ml) 복용 2 시간후에혈당을측정한다 [B]. HbA1c : 이식초기에는수술에의한혈액손실과철분부족, 면역억제제복용, Erythropoietin (EPO) 부족등의이유로 anemia가발생한다. 그결과 red blood cell의 turnover에변화가생겨측정한 A1c 값이 glucose의상태를제대로반영하지못한다. 따라서 A1c screening은이식후 3 개월부터하는것이좋다 [C,3]. Afternoon capillary blood glucose self-testing : 손가락등의말초부위에서소량의혈액을 채 취하여환자스스로혈당체크하는방법으로, 이식후첫 2~3 개월내에하는것이 NODAT 발견에도움이된다고알려져있다 [D]. 기타 : Lipid level, Diabetic complication, Microalbuminuria, comorbid condition (hypertension, dyslipidemia)[14]

72 Ⅲ. Risk Factors 1. Immunosuppressants[D] Drug Pathogenic mechanisms Calcineurin Cyclosporine Insulin hyposecretion Inhibitor Insulin secretion 억제 : β cell에서 insulin의 intracellular transport를방해하여 release 감소 Insulin gene expression 억제 : insulin mrna의전사 인자를방해하여 insulin synthesis 감소 Tacrolimus Insulin hyposecretion β cell 내 FK506 binding protein-12 (FKBP12) 와결합하여 insulin gene expression 하는전사인자방해 Glucocorticoids Prednisolone Insulin resistance Methylprednisolone Glucose utilization 감소 Hepatic glucose production 증가 mtor Inhibitor Sirolimus Impairment of insulin Glycogenolysis 감소 Hypertriglyceride induced insulin resistance를유발 Islet-cell toxicity 유발 <Figure 1. Pathogenic mechanisms associated with NODAT and potential targeted therapeutic options> C. J. Yates, S. Fourlanos, J. Hjelmesæth, P. G. Colman and S. J. Cohney, New-Onset Diabetes After Kidney Transplantation- Changes and Challenges, American Journal of Transplantation 2012; 12: 824 Incidence를근거로한 NODAT 위험정도는 glucocorticoids > tacrolimus > cyclosporine > 71

73 sirolimus 순서로알려져있다 [B,C]. 이약물들의혈당상승에대한영향은일반적으로가역적이며용량의존적이다 [11]. 특히 glucocorticoids가 NODAT을유발한다는가정은거의정설로여겨지며하루에체중당 0.01 mg의 prednisolone을증량할경우 NODAT의발생위험은 5% 씩증가한다고한다 [13]. Everolimus는근거자료가부족하고 mycophenolate mofetil(mmf), azathioprine은 NODAT를유발한다는 evidence가없다 [B,C]. Monoclonal antibody : Basiliximab, belatacept, tofacitinib 를사용한 regimen 은 cyclosporinebased regimen 에비해 NODAT 발생위험이낮다는연구결과가있고, alemtuzumab 는밝혀진 mechanism 이없지만 NODAT 발생위험을오히려감소시킨다고알려져있다 [D,4]. NODAT 의 risk factor 에해당하는면역억제제를처음투여할때와용량을증가시킬때환자의 상태를면밀히 screening 하는것이권장된다 [B]. 2. Others Transplant specific risk factors Nontransplant specific risk factors HLA mismatching Age Adult polycystic kidney disease Noncaucasian ethnicity Transplantation for nonliving donors (African American, Hispanic, Indo-Asian) Cytomegalovirus (CMV) infection Obesity Hepatitis C infection Plasma triglyceride concentration Impaired glucose metabolism Family history of diabetes Male gender C. J. Yates, S. Fourlanos, J. Hjelmesæth, P. G. Colman and S. J. Cohney, New-Onset Diabetes After Kidney Transplantation- Changes and Challenges, American Journal of Transplantation 2012; 12: 823 장기이식전환자의유전자형과과거력분석을하여 NODAT 발생위험도를평가할수있어야한다 [C].

74 Ⅳ. Prevention 1. Pre-transplantation screening and management 이식전모든환자는당뇨병관련과거및현재병력, 가족력뿐만아니라 glucose 대사상태정도를평가할수있는 FPG, OGTT의 screening이필요하다. 이는 NODAT의발생률과관련있는 IGT(Impaired glucose tolerance) 와 IFG(Impaired fasting glucose) 를파악하는데도움을줄것이다. 하지만 pre-transplantation screening의적절한시점에대한연구는아직부족하다 [14]. IFG IGT IFG and IGT Criteria by the ADA 100 mg/dl( 5.6 mmol/l) FPG < 126 mg/dl(7 mmol/l) 140 mg/dl( 7.8 mmol/l) OGTT < 200 mg/dll(11.1 mmol/l) 이후에 NODAT 발생위험도가높은환자는몸무게조절, 식이, 신체활동과같은생활습관개선 의중요성을강조하는것이권장된다 [C]. 식이조절및운동은 glucose 대사장애로부터 NODAT 로의진행을효과적으로예방해줄수있다 [D]. < Figure 2. Pre-transplantation screening and prevention of NODAT> M.Juan Khong, Ch.Ping Chong : Prevention and management of new-onset diabetes mellitus in kidney transplantation, The Netherlands Journal of Medicine, VOLUME 72, APRIL 2014,

75 2. Post-transplantation screening and management[a] 이식후첫주간고용량의스테로이드제제를사용하면약 66% 정도에서고혈당소견을보이므로, 스테로이드제제의용량을감량하기전까지매일여러차례에걸쳐혈당을확인해보아야한다. 권장유지농도는식전혈당 < 90~130 mg/dl, 식후혈당 < 180 mg/dl 이다. 심혈관질환의또다른위험인자인고혈압과이상지질혈증의모니터링이중요하며, 적극적인치료가권장된다. 이때 Statin은 Cyclosporine과상호작용이있으므로사용시혈중농도, 임상적증상에대한면밀한모니터링이요구된다.

76 Ⅴ. Management 1. Immunosuppression Modification 이식후면역억제제사용으로 NODAT이발생할경우약물사용에의한 adverse event와약물사용감소에의한 rejection의위험정도를고려하여면역억제제 regimen을적절히수정할수있다. 환자가가지고있는여러 risk factor에따라 NODAT의위험도가다르므로환자개인에맞게 regimen이설계되어야한다 [C]. 이식환자의상황에따른면역억제제변경은아래에예시로나타낸알고리즘과같이시행할수있다. < Figure 3. Immunosuppressant regimen modifying algorithm > Lidia Ghisdal, Steven Van Laecke, Marc J. Abramowicz, Raymond Vanholder, Daniel Abramowicz, New-Onset Diabetes After Renal Transplantation_Risk assessment and management, DIABETES CARE, VOLUME 35, JANUARY 2012,

77 면역억제제별고려사항 1 Glucocorticoids Prednisolone의 rapid tapering 또는 withdrawal/avoidance 요법은 glucose metabolism을향상시켜 NODAT 상황을완화시킬수있지만 acute rejection과 aortic regurgitation, chronic allograft nephropathy의발생위험을증가시킨다. 따라서약물을무조건중단하거나급격히용량을감소시키기보다는혈중농도를 5 mg/dl 이하로적절히유지하는것이좋다 [5-6]. 또한 Prednisolone을하루에나누어투여하는것은한꺼번에투여하는것보다안전하며효과적이다 [D]. 2 Calcineurin inhibitors(cni) NODAT의발생위험성을고려했을때 tacrolimus보다 incidence가더낮은 cyclosporine을선택하는것이더안전해보일수있다. 하지만반대로 cyclosporine은 tacrolimus에비해 hypertension(htn), dyslipidemia, renal impairment 위험이더높으며무엇보다환자에있어거부반응억제가우선시되어야한다 [A,C,7]. 따라서환자의임상적반응과여러합병증을고려하여 CNI 제제를더안전하게사용하는방법에대해서는추가적인연구가필요하다. 2. Pharmacological management (hypoglycemic agent) Target HbA1c value 치료시목표 HbA1c를엄격하게 < 6.0% 로하지않고 7.0% ~ 7.5% 로하는것이적절하다. 목표를엄격하게정하는것이 CVD의위험을낮춘다는연구결과가있지만, 오래전부터 type 2- diabetes mellitus(t2dm) 과거력이있거나 CVD risk가높은환자에게는오히려 NODAT management에방해가될수있고, 신장이식환자가 CVD 예방을위해 target HbA1c를낮추면오히려 complication 발생을증가시킬확률이일반당뇨환자보다높다는사례가있다 [A,B,8-10]. NODAT 치료제선택 hyperglycemia의 severity, timing, duration에따라 insulin과 oral hypoglycemic agent 중선택 [C]. 1 Acute posttransplant hyperglycemia : Prednisolone 투여후갑자기상승한혈당은 oral hyperglycemic agent는잘반응하지않으므로 1 st choice로 insulin을사용한다 [B]. 2 Persistent posttransplant hyperglycemia : 우선비약물학적인방법으로체중감량, 운동, 식이요법등을시도한후효과가없을때다음과같은단계로당뇨치료제를적용한다 [C,D]. < Persistent posttransplant Hyperglycemia 환자의 Treatment STEP > 1st 2nd 3rd 4th Lifestyle change Monotherapy (PO) Combination therapy (PO) Insulin±PO medication

78 약물선택시고려사항이식환자에있어서 oral hypoglycemic agent를선택할때에는환자가사용하는면역억제제와의상호작용을고려해야한다. 특히신장이식환자의경우 CNI-induced nephrotoxicity나신장이식후 delayed graft function(dgf), acute rejection 등의발생시신장기능이변하여약물의 elimination에영향을주기때문에 glomerular filtration rate(gfr) 이나 creatinine clearance(crcl) 등을고려해야한다 [A,12]. <Table 1. Glucose-lowering agents used in kidney transplant patients with NODAT> Lidia Ghisdal, Steven Van Laecke, Marc J. Abramowicz, Raymond Vanholder, Daniel Abramowicz, New-Onset Diabetes After Renal Transplantation_Risk assessment and management, DIABETES CARE, VOLUME 35, JANUARY 2012,

79 Class 특징및고려사항 Sulfonylureas (SU) 1 1세대 Sulfonylureas는저혈당위험이있으므로현재 NODAT 치료에서제외된다 [D]. 2 작용시간이긴 Glyburide보다 Glipizide, Glimepiride, Gliclazide를우선적으로 고려한다. 3 Glimepiride는 1 mg/day로처음사용하고점차증량하는것이좋다. 4 Gliquidone은면역억제제와의상호작용이없다. Biguanides (Metformin) 1 신기능이저하된경우 ( 일반적으로 SCr : 남자 >1.5 mg/dl, 여자 >1.4 mg/dl 또는 CrCl<60mL/min) Biguanides가 lactic acidosis를유발할수있으므로사용하지않을것을권장한다. 그러나뚜렷한효능때문에 CrCl > 45 ml/min일경우 3~6 개월마다정기적인검사를통해신기능을평가하면서주의하여사용한다. 2 간기능이매우손상된환자에서도사용이금기되어있다. Meglitinides 1 Repaglinide는주로간에서대사되는약물이므로신장이식환자에게투여할수있다. 단, CrCl < 30 ml/min일경우 0.5 mg TID로시작하는것이권장된다. 하지만 Cyclosporine과병용투여시저혈당발생할수있으므로주의해야한다. 2 Nateglinide는신기능이감소된환자에서혈장단백질과의결합이감소할뿐만 아니라활성대사산물이축적되어저혈당이발생할수있으므로주의해야한 다. CrCl < 30 ml/min인경우 60 mg TID로시작하는것이좋다. Thiazolidinediones (TZD) 1 Pioglitazone은신장으로배설되지는않으나신장에서 Na 재흡수를증가시켜체액저류, 부종, 심부전을악화시킬수있으므로주의해야한다. 또한방광암위험도염두해두어야한다. GLP-1 receptor agonist 1 Exenatide는신기능저하시반감기가늘어나므로 CrCl < 30 ml/min 인경우금기이다. 2 Liraglutide는용량조절이필요없다. DPP-4 Inhibitor DPP-4 Inhibitor에속하는약물들은 CrCl 에따른용량조절이필요하다. Creatinine clearance(crcl) > 50 ml/min ml/min <30 ml/min Sitagliptin 100 mg QD 50mg QD 25 mg QD Vildagliptin 50 mg BID 50 mg QD 50 mg QD Saxagliptin 5 mg QD 2.5 mg QD 2.5 mg QD Linagliptin 5 mg QD 5 mg QD 5 mg QD Alogliptin 25 mg QD 12.5 mg QD 6.25 mg QD Gemigliptin 50 mg QD 50 mg QD 50 mg QD 1 Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin : CrCl에따라용량조절이필요하다. 2 Linagliptin : 투여량의 6% 만신장으로배설되므로신기능저하환자에서용량 조절이필요없으나이식환자에서수행된임상연구는현재까지는부족하다. 3 Gemigliptin은신장을통한배설비율이낮아이론적으로는용량조절이필요

80 없는것으로나왔으나이식환자에서수행된임상연구는아직없다. Yujung Yun,Eun Seok Kang, Management of Diabetes in Organ Transplant Patients, J Korean Diabetes Sep;15(3): Korean. 79

81 3. Pharmacological management (Insulin) Insulin therapy 선택시점 Acute posttransplant hyperglycemia 환자에서 1차선택약으로인슐린을사용한다. 반면, Persistent posttransplant hyperglycemia 환자에서 Oral 혈당강하제투여에도불구하고혈당조절이실패한경우, insulin과 combination하여치료를시작한다. FPG < 120 mg/dl(6.7 mmol/l), PG < 160 mg/dl(8.88 mmol/l) or HbA1c < 7% 을만족하지못한경우혈당조절에실패했다고본다 [14]. Insulin 선택시고려사항 이식수술후 intensive insulin therapy 에대한자료가충분치않기때문에 glycemic target 에 도달했는지여부를모니터링해야한다. 처방을자주변경하게될수있으며예상치못한 hyperglycemia 발생시에는속효성인슐린투여가필요하다 [D]. 속효성, 속효성인슐린 (Bolus) 종류특징및고려사항 Lispro 1 Lispro와 Aspart의주사시간은식전 ~15분전이다. 2 식후혈당조절에실패한경우 Aspart나 Lispro가 routine 치료에추가될 Aspart 수있다. 3 Neutral Protamine Hagedon(NPH) 용량증량에도불구하고고혈당이발생하면속효성인슐린이사용될수있다. Glulisine 4 아침에투여된 prednisolone으로인해오후에발생한고혈당을조절하기위해속효성인슐린이식전점심, 저녁에요구된다 [D]. 중간형, 장시간형인슐린 (Basal) Neutral 1 Neutral Protamine Hagedon(NPH) 의주사시간은식전 30~45분이며, Protamine Glargine과 Detemir는하루한번같은시간에투여한다. Hagedon(NPH) 2 NPH는오후나초저녁고혈당조절에유용하다. 3 NPH, glargine, determir는새벽에급증할수있는혈당조절을위해늦은 Glargine 저녁에추가될수있다. 4 아침에투여된 prednisolone으로인해오후에발생한고혈당을조절하기 Detemir 위해중간형인슐린이아침에요구된다 [D]. 혼합형인슐린 Humalog Mix25/50 RE 1 Humalog Mix 25/50 R 의주사시간은식전 ~ 15분전이며, 70/30 NovoMix NPH+Reg R 의주사시간은식전 30분이다. 30 RE 2 아침에투여된 prednisolone으로인해오후에발생한고혈당을조절하기 70/30 위해혼합형인슐린이아침에요구된다 [D]. NPH+RegA RE 4. M.Juan Cardiovascular Khong, Ch.Ping Chong risk : Prevention management and management of new-onset diabetes mellitus in kidney transplantation, The Netherlands Journal of Medicine, VOLUME 72, APRIL 2014, 132

82 Aspirin NODAT으로인한 CVD complication을예방하기위해 Aspirin(100 mg/day) 을투여할수있다. Aspirin은 CVD risk가있는당뇨병환자에서약물의 benefit이 risk를상회하기때문에, ADA에서는다음과같은조건에따라 aspirin의투여여부를결정하는것을권한다 [B]. Aspirin 투여권장 - Primary prevention strategy : CVD risk가있는환자 (ex. 나이 40 세이상, family history of CVD, HTN, smoking, dyslipidemia or albuminuria) - Secondary prevention strategy : CVD history가있는환자 Aspirin 투여주의 - 나이 30 세이하 : evidence 부족 - 나이 21 세이하 : Reye s syndrome 발생위험으로금기사항 Dyslipidemia management 많은임상시험은장기이식환자에게 HMG-CoA reductase Inhibitors(statin) 를투여하는것이 long term survival과 CVD 예방에긍정적인영향을끼친다는것을보여준다. LDL-C는 100 mg/dl ( 2.6 mmol/l ) 이하를목표로하고, CVD 가있는경우에는 70 mg/dl ( 1.8 mmol/l ) 이하로잡는다 [D]. Hypertension management 고혈압은당뇨병에의한 microvascular complication과밀접한관련이있으므로 NODAT이발생할경우 blood pressure의철저한조절이필요하다. 수축기혈압과이완기혈압은일반적인당뇨에서와마찬가지로 130/80 mmhg 이하를목표로하고, 단백뇨가있는경우 125/75 mmhg 이하로낮추는것이바람직하다 [13]. 81

83 Ⅵ. Reference F. Yujung Yun,Eun Seok Kang, Management of Diabetes in Organ Transplant Patients, J Korean Diabetes Sep;15(3): Korean. G. Ethan M. Balk, Martin Wagner, Gowri Raman, Samuel Abariga, Amy Earley, KDIGO Clinical practice guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients, American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S64 S70 H. Lidia Ghisdal, Steven Van Laecke, Marc J. Abramowicz, Raymond Vanholder, Daniel Abramowicz, New-Onset Diabetes After Renal Transplantation_Risk assessment and management, DIABETES CARE, VOLUME 35, JANUARY 2012, I. C. J. Yates, S. Fourlanos, J. Hjelmesæth, P. G. Colman and S. J. Cohney, New-Onset Diabetes After Kidney Transplantation- Changes and Challenges, American Journal of Transplantation 2012; 12: Cosio FG, Kudva Y, van der Velde M, Larson TS, Textor SC, Griffin, MD, et al. New onset hyperglycemia and diabetes are associated with increased cardiovascular risk after kidney transplantation. Kidney Int 2005; 67: Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D, Matas AJ. Diabetes mellitus after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant 2003; 3: Sharif A, Baboolal K. Diagnostic application of the A(1c) assay in renal disease. J Am Soc Nephrol 2010; 21: Shah T, Kasravi A, Huang E, et al. Risk factors for development of new-onset diabetes mellitus after kidney transplantation. Transplantation 2006; 82: Pascual J, Zamora J, Galeano C, Royuela A, Quereda C. Steroid avoidance or withdrawal for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2009; 21: CD Eckardt KU, Kasiske BL. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. AmJ Transplant 2009; 9: S155-S Vincenti FFS, Scheuermann E, Rostaing L, et al. DIRECT Investigators. Results of an international, randomized trial comparing glucose metabolism disorders and outcome with cyclosporine versus tacrolimus. Am J Transplant 2008; 7: Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: Barbosa J, Steffes MW, Sutherland DE et al. Effect of glycemic control on early diabetic renal lesions. A 5-year randomized controlled clinical trial of insulin-dependent diabetic kidney transplant recipients. JAMA 1994; 272: Mary Anne Koda-Kimble, Lloyd Y. Young, Wayne A. Kradjan, BCPS; B. Joseph Guglielmo, Brian K. Alldredge,Robin L. Corelli, Bradley R. Williams, Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs, 9 th Edition, 2008; DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM: Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, 8 th Edition, 박기일, 조백환, 김유선, 신장이식-이론과실제, 의학문화사, 2004; M.Juan Khong, Ch.Ping Chong. Prevention and management of new-onset diabetes mellitus in kidney transplantation. The Netherlands Journal of Medicine, VOLUME 72, APRIL 2014;

84 Post-Transplant Complication Hypertension 83

85 Contents Ⅰ. Overview Ⅱ. Definition 1. 혈압의분류 2. 신장과고혈압의관계 3. 신장이식환자들에게발생하는고혈압의특징 Ⅲ. Screening 1. Screening의목적 2. Screening 주기 3. Screening 방법 Ⅳ. Risk Factors 1. Immunosuppressants 2. Others V. Management 1. 신장이식환자들의고혈압의가이드라인 2. 고혈압의치료 3. 고혈압의관리 4. 고혈압이조절안될때 Ⅵ. Reference

86 Ⅰ. Overview 신장이식환자들의가장주된사망요인 : " 심혈관계질환 (Cardiovascular Disease, CVD) 신장이식후심혈관계질환으로인한사망은매년 3.5 5% 정도이며일반대중에비하여 50 배정도높은위험도이다 [1]. 신장이식환자들에게 CVD 가발생하는이유 [1] " 이식전 " 만성신부전상태에서많은경우에심혈관계질환의위험인자를갖고있거나 10% 이상에서는이미심혈관계질환을갖고있는상태 신장이식수술받음 이식전심혈관계질환위험인자와심혈관계질환 + 이식후에나타나는심혈관계질환위험인자 심혈관계질환발생 심혈관계질환위험인자 [1] - 이식전심혈관계질환위험인자 : 고혈압, 당뇨, 이상지질혈증, 흡연등. - 이식후심혈관계질환위험인자 : 전통적인위험인자들외에이식에관련된요인들 면역억제제의사용, 이식후감염 ( 특히 cytomegalovirus 감염 ), 염증반응등 <Table 1. 신장이식환자에서심혈관계질환위험요소 > J Korean Soc Transplant 고형장기이식후발생하는심혈관계질환 [1] 85

87 Ⅱ. Definition 1. 혈압의분류와종류 <Table 2. 혈압의분류 _2013 대한고혈압학회진료지침 [A]> 고혈압의종류로는크게일차성고혈압과이차성고혈압이있다. 신장이식으로인한고혈압은 2 차성고혈압이다. <Figure 1. 고혈압의종류 >

88 2. 신장과고혈압의관계 고혈압의발생과신장기능간에는밀접한관계가있다. 신장의기능이나빠지면고혈압을 초래하게되고, 고혈압이계속되면신장기능을더욱악화시키는악순환이발생할수있다. <Figure 2. 신장의혈압조절기능 > 3. 신장이식환자들에게발생하는고혈압의특징 고혈압발생률 : 50~90% [B] 고혈압 발생현황 이식전에이미고혈압이있는경우가 70 80% 신장이식후고혈압의발생이타장기에비하여높다.[1] 뇌사자이식에서발생률이더높다.[C] 사망에이르는이식실패의증가 고혈압의 결과 [C] 심혈관계질환에대한유병률과사망률크게증가 수축기혈압 (SBP) 이 140 mmhg 에서 10 mmhg 상승시 : 이식신장의기능부전은 12%, 사망률은 18% 증가 [1] 87

89 Ⅱ. Screening 1. Screening 의목적 신장이식환자들에게발생한고혈압은심혈관계질환에대한유병률과사망률을크게증가시 킬수있으므로, 혈압에대한모니터링은신장이식환자의관리및치료에있어서필수적이다. 2. Screening 주기 American Journal of Transplantation(AJT) guideline 에서권장하고있는 screening 주기 'at each clinic visit' [grade: 1C]. 위의 Guideline 에따르면, 신장이식환자들에게서고혈압이발생할가능성이높고, CVD 와고혈 압에대한발생위험요인이계속변하기때문에주기적인 screening 이필요하다. 이때, 혈압측 정의편의성을고려하여 의료기관을방문할때마다 혈압을측정하는것이추천된다. 3. Screening 방법 혈압은측정환경, 측정부위, 임상상황에따라변동이크기때문에여러번측정해야하며표준적인방법 ( 청진기사용 ) 을통해측정해야한다 [A]. 보통, 집에서본인이혈압측정을하거나외래방문시혈압을측정하는경우가대부분이다. 다음은다양한혈압측정환경과시기에따른고혈압의정상치를나타낸표이다 [B]. 측정환경 / 시기 역치 -SBP/DBP* (mmhg) Office or clinic 140/90 24h average /80 Daytime /85 Night-time 120/70 Home (daytime) /85 * SBP: Systolic blood pressure, DBP: Diastolic blood pressure

90 혈압의 Circadian Rhythm: 혈압은보통, 아침에상승하기시작하여오전 10~12 시사이에 최고치에도달하고, 이후조금씩하강하나낮동안은높은상태를유지한다. 밤에취침하면서부터 점차하강하기시작하여새벽 2~3 시에가장낮아지게된다. 활동중혈압측정 (ambulatory blood pressure monitoring) 의필요성 : Dipper 혈압이란정상인에서야간수면시혈압이주간에바해 10% 이상하강하는것이고, Non-dipper 혈압은수면중에도주간에비해혈압이떨어지지않거나강압치가 10% 미만인경우를말한다. Nondipper는 Dipper 비해심혈관손상, 표적장기손상이더심하며, 특히신장이식후신기능저하와도연관이있다. 따라서이식후고혈압의진단시에병원에서의혈압외에활동중혈압도모니터링하여 Non-dipper로인한심혈관사고를예방해야한다 [2,3]. 집에서자가측정시 140/90 mmhg 이상이나병원에서는정상으로측정되는 Masked Hypertension( 가면고혈압 ) 은 CVD 발생의위험인자이며만성신장질환의진행과도연관이 있으므로주의를요한다 [4]. 89

91 Ⅲ. Risk Factors 1. Immunosuppressants Toxicity profiles of immunosuppressive medications causing Hypertension [1] Steroids Cyclosporine (CsA) Tacrolimus mtor inhibitor Mycophenolate mofetil (MMF) Azathioprine : no known effect on the incidence and/or severity of the risk factor Drug Corticosteroids Cyclosporin (CsA) Pathogenic mechanisms Mineralocorticoid 수용체를자극하여수분과염분의재흡수 Glucocorticoid 수용체에작용하여혈관평활근자극 결과적으로혈압 전신적혈관수축 - vasoconstrictive와 vasodilators간의불균형 - vasoconstrictive 인자 (endothelin-1, thromboxane A2) Notes 이식후 corticosteroids에의한고혈압발생빈도 : 15 % 매일복용하는것보다두배의용량을하루걸러복용하는것이평균동맥혈압을좀더낮출수있다. 이식환자가아닌경우에서 CNI 사용시, % 정도의고혈압발생. 신장이식환자에서 CNI 사용시, 80 % 이상의환자에게서고혈압발생. Calcineurin Inhibitors (CNI) - vasodilator 분자 (PG*, NO*) - 신장레닌활성 CsA와는세포내결합수용체가다르므로고혈압의 - angiotensin II 활성 발생이나다른대사장애에 Tacrolimus - 교감신경활성 신장에대한작용 대한발생률이다름. 일반적으로 tacrolimus는 - GFR CsA 와비교시이식후 - 신장나트륨재흡수증가 고혈압의발생은같거나더 낮은편 * PG: rostaglandin, NO: Nitric Oxide

92 2. Others 신장이식후고혈압발생을예측할수있는인자로는고연령의기증자, 이식전고혈압, 남성, 높은 BMI 등이있으며, 신장이식환자에발생하는고혈압의원인요소로는다음테이블에나와있는것처럼이식전과이식후의요인으로나눠볼수있다 [1]. 이식전요소 이식후요소 - Hypervolemia - TRAS (transplant renal artery stenosis) - Increased vascular stiffness - Vascular calcification - Delayed allograft function - Poor allograft function - Proteinuria - Presence of native kidney 91

93 Ⅳ. Management 신장이식환자의상태와동반질환을고려하여환자별맞춤치료와관리가필요하다. 특히, 고혈압약제와면역억제제간의상호작용및각각의부작용에대해잘알고 있어야하며, 병용시에는면밀한모니터링이필요하다. 1. 신장이식환자들의고혈압의가이드라인 고혈압조절의목표 [B,C] 1 이식신의기능보호 2 CVD 발생을초래하는위험요인감소 미국, 유럽, 한국각국의신장이식환자들의고혈압의가이드라인에는조금씩차이가있다. 1 미국 : American Journal of Transplantation(AJT)[grade: 2C] 나이 목표 18 세 < 18 세 < 130/80 mmhg < 같은성별과비슷한키를가진동일연령대청소년의혈압을기준으로, 90% 에해당하는혈압 2 유럽 : European Best Practice(ERBP) guidelines for renal transplantation[evidence level C] 상태 목표 비단백뇨환자 단백뇨환자 < 130/85 mmhg < 125/75 mmhg 단백뇨환자들에게는더욱엄격한혈압조절이권장되며, 항고혈압제와함께 Antiproteinuric agents 가투여될수있다. 3 한국 : 국내신장이식환자 ( 만성신장병 ) 고혈압치료혈압목표 [A] 알부민뇨 * 없음 있음 < 140/90 mmhg < 130/80 mmhg 혈압목표 (mmhg) * 알부민뇨, 24 시간뇨알부민 > 30 mg/day 혹은임의뇨알부민 : 크레아티닌비 > 30 mg/d (3 mg/mmol) 만성신장병 : 신장의손상이 3 개월이상지속한경우. 신장손상의지표는사구체여과율 (GFR) 저하 (<60 ml/min/1.73m 2 ) 뿐아니라, 알부민뇨, 혈뇨, 농뇨등요검사이상, 세뇨관기능장애에 따른전해질이상, 영상의학혹은병리학적으로진단한신장구조의이상및신장이식등이다. 2. 고혈압의치료 항고혈압약제선택의가이드라인 :

94 1 모든항고혈압약물군이치료에효과적이지만 [B], 많은이식의료기관에서 calcium channel blockers (CCB) 를 1차치료제로권장하고있다.[5] 2 항고혈압약물에따라, 일반적으로발생하는이식후합병증에미치는영향이달라진다따라서,. 1차치료제의선택은특정항고혈압약물사용의영향을받는, 하나혹은그이상의합병증존재유무에따라결정될수있다 [B]. 3 신장이식후발생하는고혈압은단일약제에대해저항성을나타내므로병용요법이요구된다. 이때, 병용요법에는 Thiazide diuretics가포함되어야한다 [B]. 항고혈압약제 [1] 약물군장점단점 1 단백뇨증이없는환자에게효과 2 CNI 에의한혈관수축을억제 [1] CCB 주로 Dihydropyridine (DHP) 계 ACE-I ARBs Diuretics 3 신혈류량과사구체여과율을증가시키고, 고요산혈증을줄이며, 심혈관계질환의위험도를줄임 [6] 4 이식신장의기능을유지하고, 이식신장소실을줄임 [6] 5 T임파구에서칼슘의유입을억제하여면역조절효과나타냄 [1]. 1 당뇨의발생을줄이고단백뇨를줄이는효과 [1] 2 만성이식신병증의원인이되는 TGF-β1* 의발현을억제시킴 [5] 3 요즁단백배설량이 18 세이상에서 1 g/day 또는 18세미만에서 600 mg/m 2 /24h 일때, 1차치료제로추천 [B] 1 이식직후 steroid 투여량이많고, 체내용적이증가된환자에서매우효과적 2 단백뇨증환자들에게효과 3 Spironolactone 등은심근및신장에서의섬유화를줄이고이식후혈관질환을예방하는효과 [8] 1 Non-DHP 계 ( 예. diltiazem) CCB 는 CNI 의혈중농도를증가시키므로, 병용시유의해야하며혈중농도모니터링필요 [1] 2 부작용 : 부종, 치은증식증 1 Serum creatinine이증가할수있으므로, 주의해서모니터링. 2 복용시작 1~2 주내 serum creatinine 증가가 > 30 % 이면다른항고혈압제고려 [5] 4 CNIs와병용시칼륨모니터링 [7] 5 CNIs와병용시빈혈을일으킬수있으므로헤모글로빈수치모니터링 [C] 1 Thiazide계보다는 loop계이뇨제가더효과적 2 Thiazide계열의이뇨제인경우, CNI와병용시통풍발생및마그네슘수치가감소할수있음. 이를방지하기위해혈장내전해질과요산농도모니터링필요 [5] 93

95 Beta blockers (BB) Central acting agents 1 이미심혈관계질환을가지고있는경우에권장 2 Carvedilol: TGF-β mrna 의발현을감소시켜동맥경화성혈관손상을감소시킬수있다 [5]. CCB, ARB, ACEI 로고혈압조절안될경우의보조치료제 [5] 1 이식후당뇨의발생을증가시킬수있다 [1]. 2 부작용으로 Bradycardia 가나타날수있으며, 면역억제제와병용시, 이상지질혈증과고칼륨혈증악화시킬수있다.[5] 혈압을너무낮게유지하는것은이식된신장기능에좋지못한영향을미치므로주의 [6] * TGF-β1: Transforming growth factor β1 3. 고혈압의관리 [1] 비약물요법 : 이식후고혈압의조절은생활습관의변화가우선적으로중요 [1] 1 체중조절 2 염분섭취제한 ( 단, 너무심한염분섭취제한시이뇨제를병용했을때사구체여과율감소시킬수있으므로주의 ) 3 운동 4 금연 4. 고혈압이조절이안될때 [B] 이식편의동맥내또는동맥근위부에 Allograft vascular compromise (ex. 신동맥협착증 ) 검사 이식편신동맥협착증 (Renal Artery Stenosis) NO 이식편신동맥협착증, 만성이식신기능부전등의원인을제외하고 3가지이상의항고혈압제로조절되지않을경우, 양측신장절제술 (bilateral native kidney nephrectomies) 고려 ( 특히 <40살신장이식환자 ) YES 이식편신동맥협착증으로진단시, 경피적혈관성형술로교정하거나수술적교정시행. 재발시혈관촬영을통한스텐트삽입필요

96 Ⅳ. Reference A. 대한고혈압학회진료지침제정위원회. 대한고혈압학회 2013 년고혈압진료지침. B. Wiley-Blackwell. American Journal of Transplantation SUPPLEMENT3 VOL9 2009, Special Issue: KDIGO Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients (Chapter 15: Diabetes Mellitus and Chapter 16: Hypertension, Dyslipidemias, Tobacco Use, and Obesity). C. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(Suppl 4) 1. Cardiovascular Diseases after Solid Organ Transplantation.. J Korean Soc Transplant. 2011;25: Verdecchia P, Porcellati C, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Battistelli M, et al. Ambulatory blood pressure. An independent predictor of prognosis in essential hypertension. Hypertension 1994;24: Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA, de Leeuw PW, Duprez DA, Fagard RH, et al. Prognostic value of ambulatory bloodpressure recordings in patients with treated hypertension. N Engl J Med 2003;348: Haydar AA, Covic A, Jayawardene S, Agharazii M, Smith E, Gordon I, et al. Insights from ambulatory blood pressure monitoring: diagnosis of hypertension and diurnal blood pressure in renal transplant recipients. Transplantation 2004;77: 박기일, 조백환, 김유선. 신장이식이론과실제, 의학문화사, 2004; Textor SC, Schwartz L, Wilson DJ, Wiesner R, Romero JC, Augustine J, et al. Systemic and renal effects of nifedipine in cyclosporineassociated hypertension. Hyopertension 1994;23(1 Suppl):I Mitterbauer C, Heinze G, Kainz A, Kramar R, Hörl WH, Oberbauer R. ACE-inhibitor or AT2-antagonist therapy of renal transplant recipients is associated with an increase in serum potassium concentrations. Nephrol Dial Transplant 2008;23: Waanders F, Rienstra H, Boer MW, Zandvoort A, Rozing J, Navis G, et al. Spironolactone ameliorates transplant vasculopathy in renal chronic transplant dysfunction in rats. Am J Physiol Renal Physiol 2009;296:F

97 Post-Transplant Complication Dyslipidemia

98 Contents Ⅰ. Definition 1. 이상지질혈증의정의 2. 신장이식환자들에게나타나는이상지질혈증의특징 Ⅱ. Screening 1. Screening의목적 2. Screening 주기 3. Selective screening이필요한어린이와청소년 Ⅲ. Risk Factors 1. Immunosuppressants 2. Others Ⅳ. Management 1. 치료표적 2. 치료가이드라인 3. 치료약물 4. 생활개선요법 V. Reference 97

99 Ⅰ. Definition 1. 이상지질혈증의정의 이상지질혈증은혈중에총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성지방이증가된상태거나 HDL 콜레스테롤이감소된상태를말한다 [A]. 이상지질혈증과더불어고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증등의용어들이유사한 의미로통용되고있으나, 이상지질혈증은이셋을모두포함하는광범위한질환명이다. <Table 1. 한국인의이상지질혈중진단기준 > < Figure 1. 이상지질혈증의발생기전 > LDL-C: Low density lipoprotein cholesterol LDL-R: LDL receptor HDL-C: High density lipoprotein cholesterol VLDL-C: Very Low density lipoprotein cholesterol Apo: Apolipoprotein Ch: Cholesterol HL: Hepatic lipase LPL: Lipoprotein lipase MTP: Microsomal triglyceride transfer protein sd-ldl: Small, dense LDL TG: Triglyceride. 혈중유리지방산 (Free fatty acid, FFA) 증가 간에서 TG 증가 간에서 VLDL 분비증가 LDL, HDL의변화 LDL의 Small Dense LDL화, HDL의농도감소

100 2. 신장이식환자들에게발생하는이상지질혈증의특징 발생률 이식후첫해 > 50% 발생 [B] 심혈관계질환증가 이식장기의기능소실에관여 이상지질혈증의 결과 [1] 고지혈증 혈관변화 만성거부반응위험성 이식장기소실 Lipid Profile 변화양상 총콜레스테롤, LDL-C, VLDL-C, 중성지방, Apo lipoprotein B 증가 [1] HDL-C 대부분의경우에큰변화없이정상수치유지 [2] 이상지질혈증은다양한형태의지단백대사이상으로발생하는데, 1 복용하고있는면역억제제종류 2 단백뇨 3 급성거부반응, 4 이식편기능장애등에따라발생률이다양해진다. 이식후지질의변화는처음 3 6 개월에나타난다 [1]. 기타특징 Lipid profile 의변화가이식후에만성적으로지속될수있다. 이식후 10 년또는그이상 hyperlipidemia 가지속되었다는연구결과가 있다 [3]. 만성신부전으로인한투석환자 : 고중성지방혈증이가장흔하게나타나며, 콜레스테롤농도는정상이거나약간낮게나타난다. 이식후이러한상태가대부분환자에서지속된다 [4]. 99

101 Ⅱ. Screening 1. Screening 의목적 장기이식후 lipid profile 을 screening 하고, 지질수치를조절함으로써심혈관질환발생률을 줄이고이식신장의생존율을높일수있다. 2. Screening 주기 American Journal of Transplantation(AJT) guideline의권장되는 lipid profile screening 주기는다음과같다. 모든성인 ( 18 세 ) 과청소년 ( 사춘기 ~18 세미만 ) 신장이식환자들은전체적인 lipid profile 검사를 이식후 2~3 달째되는날시행 약제변경또는이상지질혈증을초래하는새로운요인이생긴후, 2~3 달째되는날시행 그이후에는적어도 1 년에한번씩시행 3. Selective screening 이필요한어린이와청소년 Premature coronary heart disease 가족력이있거나, 부모중적어도한명이높은 total cholesterol 수치를보이는어린이와청소년의경우, 이상지질혈증이발생할확률이높으므로 selective screening 이추천된다 [5]. <Table 2. Selective screening 이필요한어린이와청소년의 total cholesterol 및 LDL cholesterol 수치에따른분류기준 > National Cholesterol Education Program (NCEP) [5]

102 Ⅲ. Risk Factors 1. Immunosuppressants "Toxicity profiles of immunosuppressive medications causing Dyslipidemia"[1] Steroids Cyclosporine (CsA) Tacrolimus mtor inhibitor Mycophenolate mofetil (MMF) Azathioprine a--, has no known effect on the incidence and/or severity of the risk factor. Drug Pathogenic mechanisms & changes in lipid profile Hyperinsulinemia 일으킴 중성지방 VLDL-C 의간내합성 중성지방, LDL-C Corticosteroids[6] HDL-C HMG-CoA 전환효소의활성 일반적으로저용량에서는콜레스테롤농도에큰영향주지않음. 하루 12.5 mg 이상사용시영향이나타남 [4]. Calcineurin Inhibitor (CNI) mtori Cyclosporin[7] (CsA) Tacrolimus[1] Sirolimus[8] LDL-C, 중성지방, apo-b, homocysteine LDL 산화 콜레스테롤의 feedback 기전의장애 : 세포에서 LDL 수용체를통한 LDL 유입 LDL 수용체를통한 LDL의파괴의감소 Lipoprotein lipase의활성 중성지방, 비HDL-C 당불내성및고인슐린혈증을유발 지질대사에악영향초래 지질에대한작용이 CsA와비슷하나, 임상적으로사용시혈중지질의변화가 CsA 보다더적은것으로알려져있다. 중성지방, 콜레스테롤수치 apo-b을함유하는지단백의대사 지질의변화일으킴. 101

103 2. Others Risk Factors Notes 항고혈압제 이뇨제비선택적 Beta blockers(bb) 총콜레스테롤, LDL-C 중성지방, HDL-C intrinsic sympathomimetic activity (ISA) 효과가진 BB는지질대사에미치는영향이적다 GFR* 40~50 ml/min인신기능장애초기부터지질대사이상 신장기능자체이상 발생 만성신부전상태에이르게되면혈청중성지방농도증가, HDL-C 농도감소 기타 단백뇨, 식사, 유전적요인, 신장이식전높은지질농도, 고령, 남성, 비만, 당뇨, 심한갑상선기능저하증, 음주등 * GFR: Glomerular filtration rate

104 Ⅳ. Management 1. 치료표적 LDL-C 감소가심혈관계질환의위험성을감소시킨다는것이여러연구결과, 증명되어있다 [9]. 따라서신장이식환자들에게도 LDL-C를일반적인 1차치료표적으로선정하고있지만, 환자가 Severe hypertriglyceridemia 상태일경우 Pancreatitis 발생과연관되기때문에 [10], 이경우 1차치료표적이달라진다. Condition 환자가 Severe hypertriglyceridemia 상태인가? (Fasting triglycerides(tg) 500 mg/dl) Yes No Treatment Priority Triglycerides LDL-C 2. 치료가이드라인 다음은미국 American Journal of Transplantation(AJT) 의신장이식환자에서의이상지질혈증 치료가이드라인이다 [Not graded: recommendations are based on Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) Dyslipidemia Guidelines] 환자의상태성인 (18 세이상 ) 청소년 ( 사춘기 ~18 세미만 ) fasting TG 500 mg/dl ( 5.65 mmol/l) 인환자 ( 단, 이상지질혈증을일으킨이차적요인을평가후, 그기저요인을치료하여도조절되지않는경우 ) 생활개선요법 (Therapeutic Life-style Changes) Triglyceride-lowering agents (Fibrates) 생활개선요법 (Therapeutic Life-style Changes) LDL-C 가높은환자 LDL-C 목표수치 : < 100 mg/dl (< 2.59 mmol/l) LDL-C의목표 : < 130 mg/dl (< 3.36 mmol/l) 103

105 LDL-C수치는정상이나, 높은 TG와높은 non-hdl-c 소견을보이는환자 1 LDL-C < 100 mg/dl (< 2.59 mmol/l) 2 fasting triglycerides 200 mg/dl ( 2.26 mmol/l) 3 non-hdl-c 130 mg/dl ( 3.36 mmol/l) 위의 3가지조건에모두해당하는환자의경우, non-hdl-c의목표수치 : < 130 mg/dl (< 3.36 mmol/l) 1 LDL-C < 130 mg/dl (< 3.36 mmol/l) 2 fasting triglycerides 200 mg/dl ( 2.26 mmol/l) 3 non-hdl-c 160 mg/dl ( 4.14 mmol/l) 위의 3가지조건에모두해당하는환자의경우, non-hdl-c의목표수치 : 160mg/dL ( 4.14 mmol/l) 청소년의이상지질혈증과관련된 LDL-C 목표수치를성인에비해높게설정하는이유 1 이상지질혈증치료효과에대한불확실성 2 risk의증가가능성 Ischemic heart disease (IHD) 를가진환자 LDL-C 목표수치 : < 100 mg/dl ( 모든성인신장이식환자는 IHD 발생고위험군에속함 )[9] 다음은이식환자의이상지질혈증치료지침이다 [11] 권장사항 권장하지않는사항 LDL >100 mg/dl 인환자를대상으로 치료할것. TG >200 mg/dl 인경우에, 추가적으로 non-hdl-c >130 mg/dl 인환자를대상으로치료할것. 식이요법과 Statin 제제의사용을 1차적치료로권함. LDL >130 mg/dl인환자는고위험군에속하며, 추가적인치료를고려해야함. 치료목표수치에도달하지못할경우, Statin 제제의사용을중단하는것. Statin과 Fibrates 제제의병용 고용량의 statin과 CsA의병용 Statin과 CsA, Azole계항진균제의병용 Statin과 CsA, Macrolide 항생제의병용 Statin과 CsA, 고용량의 Non-Dihydropyridine Calcium channel Blocker (NDHCB) 와의병용

106 3. 치료약물 Statins 는 LDL-C 수치낮추는 1 차치료제이며, fibrate 제제는중성지방을줄이고, HDL-C 을 증가시키는효과가있다. 약물에대한자세한사항은다음과같다. 약물약리학적기전참고 HMG CoA reductase inhibitors (Statins) 1 Statin의기본작용기전 HMG-CoA 환원효소의경쟁적억제 콜레스테롤합성 간 LDL 수용체의합성및발현 혈중콜레스테롤농도 2 면역학적인효과 Cytotoxic T lymphocyte 활성 & B-lymphocyte 활성 이러한면역조절을통해이식신장의생존율증가시킴. 3 기타 : 혈관평활근세포, 사구체간질세포및섬유아세포등다양한세포들의성장과분화억제. 1 CYP 3A4에의해대사되므로약물상호작용모니터링이필요 : CYP3A4 inhibitor인 CsA 또는 tacrolimus와병용시 statin 농도증가하여횡문근융해증위험이증가 (Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin) 두약제와병용시, Low dose of statin이추천됨 [B] (50 % 까지용량감량가능 ) 2 Pravastatin: 간에서흡수되어담즙으로배설되기는하지만 CYP 효소들에의해서는대사되지않아, 다른 statins에비해 CYP 효소들에관여하는약물들과의상호작용이비교적적다.[4] < Figure 2. Statins 의작용기전 > Pediatrics 2007;119;

107 약물약리학적기전참고 1 CYP 3A4에의해대사되므로약물상호작용에대한모니터링이필요 1 세포내 PPAR-α* 에작용하여 lipoprotein lipase 의작용을증가시켜 VLDL-C와 apo-b 합성을억제시킴. 2 주의사항 : 신장으로배설되므로신기능이떨어져있는경우용량을조절 신부전상태에서는근육병증발생경향이높기때문에주의해서사용 2 중성지방을줄이고, HDLcholesterol을증가시키는효과 [1] 3 한국가이드라인 Fibrates를사용하였을경우혈청크레아티닌수치가상승하였다는보고를근거로현재로서는만성신질환환자들에있어서심혈관계위험을낮추기위한목적으로 Fibrates의사용은권장하지않음.[A] Fibrates < Figure 3. Fibrates 의작용기전 > * PPAR-α: Peroxisome proliferator-activated receptor alpha

108 <Table 3. Statin 계열의약제별동효능비교 > 복약지도매뉴얼 2009_ 약사공론 107

109 4. 생활개선요법 (TLC) National Cholesterol Education Program (NCEP) 에따르면, 신장이식을받은고위험군환자들은약물요법과함께처음부터생활개선요법 (Therapeutic lifestyle changes, TLC) 을해야하며치료적생활양식의변화에대해꾸준히관심을가져야한다. 다음은 NCEP ATP에서권고하는 TLC이다 [12]. 1 식이요법 : - 섭취칼로리의포화지방이 <7%, 콜레스테롤이 <200 mg/day - LDL 수치를낮추기위해가용성섬유질의섭취량을 g/day로, 식물 stanols/sterols 섭취량을 2g/day로늘리는것을고려한다. 2 체중조절 - 체중이증가하는것을막고, 적정체중을유지하기위해전체칼로리를조절한다. 3 활동량의증가 - 하루최소 200 kcal를소모할수있는적당한강도의운동이추천된다. 4 금연 <Table 4. Model of Steps in Therapeutic Lifestyle Changes(TLC)> National Cholesterol Education Program (NCEP) [12]

110 Ⅳ. Reference A. Committee for Guidelines for Management of Dyslipidemia: 2015 Korean Guidelines for Management of Dyslipidemia. J Lipid Atheroscler 2015;4(1):61-92 B. Wiley-Blackwell. American Journal of Transplantation 2009 (Chapter 15: Diabetes Mellitus and Chapter 16: Hypertension, Dyslipidemias, Tobacco Use, and Obesity). C. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(Suppl 4) 1. Cardiovascular Diseases after Solid Organ Transplantation. J Korean Soc Transplant. 2011;25: the metabolism of apob-100 containing lipoproteins in renal transplant patients. Transplantation 2001; 72: Fernández-Fresnedo G, Rodrigo E, Valero R, Arias M. Traditional cardiovascular risk factors as clinical markers after kidney transplantation. Transplant Rev 2006;20: Drueke TB, Abdulmassih Z, Lacour B et al. Atherosclerosis and lipid disorders after renal transplantation. Kidney Int 1991;39 [Suppl 31]: S24- S28 4. 박기일, 조백환, 김유선. 신장이식이론과실제, 의학문화사, 2004; Cleeman JI, Grundy SM. National Cholesterol Education Program recommendations for cholesterol testing in young adults. A sciencebased approach. Circulation 1997; 95: Wissing KM, Abramowicz D, Broeders N, Vereerstraeten P. Hypercholesterolemia is associated with increased kidney graft loss caused by chronic rejection in male patients with previous acute rejection. Transplantation 2000;70: Kasiske BL, Ballantyne CM. Cardiovascular risk factors associated with immunosuppression in renal transplantation. Transplant Rev 2002;16: Hoogeveen RC, Ballantyne CM, Pownall HJ, Opekun AR, Hachey DL, Jaffe JS, et al. Effect fo sirolimus on 9. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterollowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366: Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: Kasiske B, Cosio FG, Beto J, Bolton K, Chavers BM,Grimm R Jr, et al. Clinical practice guidelines for managing dyslipidemias in kidney transplant patients: a report from the Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease Work Group of the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. Am J Transplant 2004;4 Suppl 7: Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. JAMA 2001;285:

111 Post-Transplant Complication Bone disease

112 Contents Ⅰ. 정의및기전 Ⅱ. 장기이식종류에따른골질환 Ⅲ. 이식후골질환의예방과치료 Ⅳ. Reference 111

113 Ⅰ. 정의및기전 1. 골소실기전 : 면역억제제들의역할 골소실은이식받은환자들에게서자주발생하고이식후골대사이상은장기종류, 이전부터존재하던골질환, 이전치료유무와상관없이매우비슷하다. 골소실은면역억제제의부작용과장기적인운동부족으로인해장기이식 1년안에발생한다. <Figure 1. Immunosuppressive effects on bone> Carolina A. M. Kulak et al. Bone disease after transplantation: osteoporosis and fractures risk, Arq Bras Endocrinol Metab vol.58 no.5 São Paulo July 2014

114 Ⅱ. 장기이식종류에따른골질환 1. 장기이식의종류에따른골질환 1 신장이식 신장이식후스테로이드의사용으로고칼슘혈증, 저인산혈증과비타민디부족을보이는이차, 삼차부갑상선기능항진증이지속될수있다. 주기적으로 calcium, phosphorus, vitamin D, alkaline phosphatase and parathyroid hormone 수치를검사해칼슘과비타민디를충분히공급하는것이가장효과적인치료법이다. 만약골밀도가매우낮다면, egrf이 30을넘는경우에 bisphosphonates(alendronate, risedronate, or ibandronate) 가효과적이다. Insulin-dependent diabetes mellitus 와같이이식후골격계합병증의발생빈도가높은기저질환에대해아는것은 중요하다. <Table 1. Evaluation of the kidney-transplanted patient with focus on post-transplant bone disease: pre-transplant risk factors> European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. IV.8. Bone disease. Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl 4:

115 <Table 2. Evaluation of the kidney-transplanted patient with focus on post-transplant bone disease: post-transplant risk factors> European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. IV.8. Bone disease. Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl 4: 폐이식 골다공증은폐이식환자들에게흔하게발생하고특별히 chronic obstructive pulmonary disease (COPD) 환자들에게서빈번하다. 스테로이드사용이주요위험요소이다 [3]. 3 간이식만성간질환으로 12 ~55% 의환자들이간이식전에골다공증에걸린다 [4]. 이식전에 Bisphosphonate 와 Calcium, Vitamin D 의병용으로치료하는것이간이식후골소실과높은골절위험을예방할수있다 [1]. 4 골수이식골수이식환자들은이식후골소실의위험요소들을가지고있다. 골수이식을받는환자들의골다공증은다른장기를이식받은후발생하는골다공증과다른데이것은대부분이식환자들이어리고혈액학적질환으로뼈성장과생식기능에영향을미치는항암제를사용하고있기때문이다 [5].

116 Ⅲ. 이식후골질환의예방과치료 1. 이식전평가 장기이식전에 bone mineral density(bmd), some parameters of bone, 미네럴대사에대한검사가수행되어야한다. 이와같은사전검사는즉각적인치료가도움이되는환자, hypogonadism, vitamin D deficiency, secondary hyperparathyroidism환자들을선별할수있다. 2. 이식후평가 이식후바로골소실과골절의위험이가장높기때문에저용량 Glucocorticoids 를가능한단기 간동안에사용할수있도록하는것이가장중요하다. 3. 치료 - Vitamin D - Biphosphonates 115

117 Ⅳ. Reference 1. Carolina A. M. Kulak, Victoria Z. C. Borba, Jaime Kulak Júnior, Melani Ribeiro Custódio. Bone disease after transplantation: osteoporosis and fractures risk. Arq Bras Endocrinol Metab vol.58 no.5 São Paulo July Ninkovic M, Love SA, Tom B, Alexander GJ, Compston JE, et al. High prevalence of osteoporosis in patients with chronic liver disease prior to liver transplantation. Calcif Tissue Int. 2001;69(6): European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. IV.8. Bone disease. Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl 4: Jastrzebski D, Lutogniewska W, Ochman M, 5. McClune BL, Polgreen LE, Burmeister LA, Blaes AH, Mulrooney DA, Burns LJ, et al. Screening, prevention and management of osteoporosis and bone loss in adult and pediatric hematopoietic cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2011;46(1):1-9. Margas A, Kowalski K, Wyrwol J, et al. Osteoporosis in patients referred for lung transplantation. Eur J Med Res. 2010;15 Suppl 2:68-71.

118 장기이식후일상생활관리 117

119 Contents Ⅰ. 병원을방문해야할증상 Ⅱ. 신체활동과운동 Ⅲ. 감염관리 Ⅳ. 성생활과임신 V. 영양관리 Ⅵ. 음주, 흡연및기타약물복용 Ⅶ. 예방접종 Ⅷ. 정기검진 Ⅸ. Reference

120 Ⅰ. 병원을방문해야할증상 장기이식환자는정기적인외래방문, 규칙적인약물복용, 감염관리의중요성을인지해야 한다. 고열이나거나심한통증이있을경우또는아래와같은증상이발생한경우는즉시 병원을방문하여야한다 [A, B]. 신장이식환자가즉시병원을방문해야하는경우 섭씨 38 이상의고열이나오한이날때 심한두통이나근육통이있을때 이식신주위의통증이있을때 소변량이줄거나콜라색깔로나올때 소변볼때아프거나냄새가날때또는자주마려울때 몸이붓거나체중이증가할때 ( 하루에 1kg, 또는 1주일에 2kg 이상 ) 혈압이갑자기상승될때 ( 이완기혈압 > 100 mmhg) 기침을하거나숨이찰때 구토, 설사, 복통이생기거나대변에혈액이보일때간이식환자가즉시병원을방문해야하는경우 쉽게피로감을느끼거나기운이없는경우 열이나거나오한이있을경우 복부통증또는압통이있을경우 대변색깔이회색빛으로변할경우 소변색깔이진한황색으로변할경우심장이식또는폐이식환자가즉시병원을방문해야하는경우 맥박이갑자기빨라지거나가슴의통증이있을때 숨쉬기가곤란할때 장기이식환자가타과또는외부병원에서진료를받을경우에는진료전반드시의료진에게 이식을받았으며현재면역억제제를복용하고있음을알리도록한다. 119

121 Ⅱ. 신체활동과운동 이식수술후복압을상승시킬가능성이있는운동은피하고, 무거운물건을들어올리거나신체적으로힘든일은 6~10주 ( 약 2~3개월 ) 간은피해야한다 [A]. 무산소운동보다는유산소운동 ( 걷기, 조깅, 등산, 수영, 자전거타기 ) 을권장하며특히이식후첫 6개월은가벼운산책이나계단을오르내리는운동정도가무난하다 [B]. 6 개월이후에는신체활동과운동이어느정도자유로워지며운전은 4~6 주정도지나면 가능하다 [A]. 직장생활이나학교생활에복귀하는최적의시기는직종과개인의건강상태에따라다를수 있지만일반적으로이식수술후 6 개월이지나면가능하며복귀전담당의사와상의하도록 한다 [A, B].

122 Ⅲ. 감염관리 감염예방약물의복용 : 이식후감염예방목적으로항균제, 항바이러스제, 항진균제등을 일정기간복용하게되는데약물의용법, 용량및복용기간을잘준수하도록한다. 대인접촉 : 이식후 6 개월정도는면역억제제의복용량이많은시기이므로감염에특히 주의해야한다. 집안에아픈아이가있을때나감기에걸린가족이있을경우에는가까운 접촉을피하는것이좋다. 외출 : 이식후 6개월정도는전염력이높은질병 ( 감기, 홍역, 볼거리, 수도, 결핵등 ) 에걸린사람은만나지않도록하고사람이많이모이는장소는가능한제한한다. 부득이하게외출할경우에는마스크를착용하고외출후에는손을잘씻는것이중요하다. 복용하고있는면역억제제의영향으로피부가햇볕에예민해질수있고피부암의위험이증가할수있기때문에장시간자외선에노출되는것을피하고썬크림을바르거나선글라스, 모자, 긴소매옷을착용한다. 여행 : 외국으로여행할경우풍토병에대한예방을시행해야하고, 위생상태가좋지않은 곳으로의여행은피하는것이좋다. 약은직접휴대하고탑승해야하며충분히가지고가도록 한다. 기타 : 청소를하거나정원을가꿀때에는장갑을착용하고오래된건물의벽이나나무등에 서나오는먼지는곰팡이균이있으므로수리중이거나신축중인건물에는가지않는다. 집 안팎에서기르는동물과의접촉은피한다 [A]. 121

123 Ⅳ. 성생활과임신 생식기능 : 신장이식후성욕및성기능은수혜자 2/3 에서투석이전수준으로회복되며 [A] 간 이식후에도보통이식후몸상태가좋아지면서성욕이자연적으로생기게된다 [B]. 성생활 1 수술후수술부위가충분히아물면성관계를가지는것이가능하며, 일부환자들은 부부관계로인해거부반응이유발될것을우려하는경향이있으나부부관계와거부반응 또는이식후합병증과의연관성여부는알려진바가없다. 2 여자수혜자는성관계로인해비뇨기계감염이생길수있으므로항상청결을유지하는 것이바람직하고, 간이식수혜자의경우 B 형간염이재발하였거나배우자가 B 형간염이 있을경우부부관계를통해감염되지않도록콘돔등을사용하는것이좋다. 3 남성수혜자에의해기형아발생률이증가하지는않으며, 특별한금기가없다면 sildenafil 의 복용이가능하다. 4 만성신부전여성의경우성욕감퇴, 무월경, 고프로락틴혈증소견이존재하다, 신장이식후 1~2 개월이내에월경주기및배란이회복되고혈중프로락틴수치가정상화된다 [A]. 5 이식후 6개월이내에임신을하면태아유산빈도가높은것으로알려져있어, 만약임신을원할경우, 최소 12~24개월이경과한후에임신을고려해야하며조기에경구피임을시작하는것이좋다. 피임약은저용량 estrogen-progesterone 제제가추천되나, cyclosporin과병용시고혈압을악화시킬수있고 thromboembolism을유발할수있어주의가필요하다. 자궁내장치는감염의위험성을높일수있으므로피한다. 임신과수유 1 임신을고려할수있는이식환자의조건은아래와같다. 신장이식환자는일반인과 유사한자연유산율 (13%), 자궁외임신빈도 (0.5%) 를보인다. 남성수혜자은태아생존율이 94% 에이르며, 이는일반인구군에서나타나는것과거의유사한결과이다. 임신을고려해볼수있는이식환자 뇌사자이식 : 2년후고려, 생체이식 : 1년후고려 최근 6개월동안급성거부반응이없을경우 Serum creatinine <1.5 mg/dl, 혈압 <140/90 mmhg, HbA1C

124 정상 Urine culture : 음성, 24시간단백뇨 <500 mg/ 일 2 임신시기는담당의사와상의하도록하고임신시발생가능한합병증으로임신성고혈압, 면역억제제에의한미숙아, 자궁내성장지연등이있으며, 가장흔한감염증은여성수혜자산모에서발생하는요로감염이다. 3 임신시면역억제제의조절 : azathioprine, cyclosporin, tacrolimus 등의약제는자궁내성장지연과조산을유발할수있으나태아기형의발생빈도를높이지않는다고알려져있다. corticosteroids, azathioprine, cyclosporine, tacrolimus 성분의면역억제제는임신시유지가능하나 MMF, mtor 억제제성분의면역억제제는임신예정일최소 6주전에중단한다. 일부에서 mtor 억제제성분의면역억제제를복용하면서임신에성공한증례가보고된바있으나, 아직까지는각종동물실험에서는태아기형발생빈도가높다고보고되어있다 [A]. 4 수유 : 모유에서면역억제제성분이검출되는것으로보고되어, 면역억제제에의한독성 발생이가능하므로일반적으로수유는금한다. 성분명 Tacrolimus Cyclosporine Mycophenolate Corticosteroids FDA category C C D C 비고 Azathioprine D FDA category D 로분류되나임신한이식환자에사용가능하다 [D]. sirolimus C 123

125 Ⅴ. 영양관리 이식직후의영양관리 : 이식직후는일반적으로수술후 6~8주까지를말한다. 이기간동안은수술로인한스트레스와이화작용, 스테로이드약물의사용, 수술전영양불량으로인해열량및단백질요구량이증가하므로충분한열량및단백질을공급하는것이중요하다. 초기에영양상담을통해환자의개별적인식사관리에대한교육을실시하는것은이식후장기간의합병증예방에도움이된다 [A]. 1 당질 : 이식후에는수술로인한스트레스, 고농도의스테로이드및면역억제제투여로 인해혈당이상승할수있으므로혈당을급격하게상승시킬수잇는단순당 ( 설탕, 꿀, 사탕, 청량음료, 초콜릿, 과자등 ) 섭취에대한주의가필요하다. 2 전해질 : 혈압조절을위해적정량의나트륨을섭취하도록하고면역억제제가 고칼륨혈증을유발할수있으므로필요한경우아래와같이칼륨함량이높은식품의 섭취가제한되기도한다. 칼륨함량이높은식품 [A] 잡곡류, 율무, 메밀, 녹두, 감자, 고구마, 옥수수, 토란, 밤, 대두 ( 흑태, 백태 ) 근대, 단호박, 늙은호박, 미나리, 죽순, 쑥갓, 아욱, 비름, 취, 부추, 머위, 시금치, 갓, 고춧잎, 쑥, 양송이, 물미역 키위, 천도복숭아, 토마토, 바나나, 참외, 메론, 곶감, 앵두 땅콩, 아몬드, 잣, 호두, 해바라기씨, 피스타치오, 참깨 초콜릿, 황설탕, 흑설탕, 로얄제리 저염소금, 저염간장, 커피 3 저균식 : 면역력이저하되어있으므로감염예방을위해서는저균식사가필요하다. 일반적으로이식직후에는생으로섭취하는음식, 덜익힌육류와어패류, 젓갈, 김치류, 장아찌, 샐러드, 껍질째먹는생과일 ( 딸기, 토마토, 포도등 ), 멸균처리되지않은우유및유제품등을제한하는데이는병원마다기준이상이하므로수술받은병원의지침을따르도록한다. 장기적인영양관리 : 이식후 6~8주후가되면정상인의균형잡힌식생활을유지할수있으나, 면역억제제의지속적인사용으로인해발생할수있는비만, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 골다공증등을예방하기위한영양관리가필요하다. 적절한영양상태및정상체중을유지하고비만, 고혈압, 고지혈증, 당뇨등의발생을예방하여건강한삶을유지하도록해야한다. 골다공증을예방하기위해칼슘의흡수율이좋은우유를적당량섭취하는것을권장하고또는뼈째먹는생선, 녹황색채소등의다른칼슘공급원도권장된다.

126 면역억제제와상호작용으로인해제한하는식품 : 자몽 ( 그래이프후루츠, grafefruit) 및자몽주스섭취시면역억제제의혈중농도가상승하여이상반응이발현될가능성이있으므로병용을금지한다. 자몽에다량으로함유되어있는나린진 (naringin) 이라는성분이 CYP3A4와 CYP1A2를포함하여 cytochrome P450의약물대사과정을억제하기때문에약물상호작용이나타난다. 또한 tacrolimus 성분의면역억제제는오미자추출물섭취로인해혈중농도가증가할수있기때문에병용시주의해야한다 [2]. 명확한근거가확립되어있지않더라도의료진의임상적경험을바탕으로특정음식의섭취를제한하는경우가있으므로수술받은병원의지침을확인할필요가있다. 125

127 Ⅵ. 음주, 흡연및기타약물복용 알코올성간경화로간이식을받은환자중다시간경화로진행하는가장흔한원인이알코올 의섭취 [B] 이며또한알코올은면역억제제의혈중농도를감소시켜거부반응을유발할수있기 때문에이식환자는반드시금주하도록교육해야한다. 흡연은폐암은물론고혈압과고지혈증과같은심혈관질환에악영향을미칠수있다. 이식 환자는면역억제제복용으로인해당뇨, 고혈압, 고지혈증등이발생하기쉬운데흡연을할경 우이와같은합병증이더욱쉽게발생할수있으므로반드시금연하도록교육한다. 생약, 한약은일반적으로면역억제제와의약물상호작용에대해알려진자료가없어복용하지 않는것이추천된다. 이식환자가일반의약품, 건강기능식품, 영양제등의복용을원할경우에 도의료진에게복용가능여부를확인한후에복용하도록한다.

128 Ⅶ. 예방접종 모든백신은담당의사와상의후접종여부를결정하며일반적으로이식 6 개월이후접종이 가능하다. 병원에따라서는인플루엔자백신의경우에는예외적으로이식후최소 1 개월이후 에도접종하는것이가능한경우도있으므로수술받은병원의지침을따르도록한다. 이식 6개월이후환자의상태에따라사백신을접종하는것은가능하다 ( 주사용인플루엔자, A 형간염, B형간염, 폐렴구균, 파상풍백신등 ). 그러나생백신을접종하는것은면역억제제를복용하고있는이식환자에게금기이며흡입형인플루엔자, 생백신일본뇌염, BCG, 대상포진, 황열, 수두, 홍역, MMR, 풍진, 경구용폴리오, 경구용장티푸스등이있다. 장기이식환자는폐렴구균고위험군에해당되며접종권장기준에따르면, 13 가단백결합백 신을먼저접종하고 8 주이상경과한후 23 가다당백신을접종하는방법이권장된다. 또한 23 가다당백신은첫번쨰접종후 5 년뒤재접종하는것이권장된다 [1]. 면역억제제로리툭시맙을투여한경우, 폐렴구균예방접종에대한면역반응이매우감소하므 로, 투약 4 주전또는투약종료후 3~6 개월이상경과한뒤에접종하는것이권장된다 [1]. 함께지내는가족이주사용인플루엔자, B형간염예방접종을하는것은추천되며경구용폴리오, 흡입형인플루엔자, 생백신일본뇌염은가능한사백신으로대체하여접종하는것이권장된다. 이식환자의가족이수두, 로타바이러스, 대상포진백신을접종한경우에는이식환자와의긴밀한접촉을피하도록한다 ( 최대 6주 ). 해외여행시황열예방접종은생백신이므로접종이불가능하고황열의감염위험이있는여 행지는피하는것이좋다. 소아의장기이식후예방접종은일반소아와마찬가지로매우중요하기때문에담당의사와 상의후가능한스케줄에가깝게접종한다. 127

129 Ⅷ. 정기검진 장기이식후면역억제제복용으로인해발생하는악성종양은일반인에서발생하는악성종양과는다르게림프종이나카포시육종, 자궁경부암등의바이러스감염과관련있는악성종양들의발생비율이증가한다. 외국에서는피부암발생률이높게보고되고있으나우리나라를비롯한아시아에서는피부암발생은낮고오히려고형암의발생비율이높게나타나고있다 [B]. 장기이식환자의경우일반인과악성종양의분포가다르지만아직까지는이를위한명확한암검진지침이확립되어있지않아일반인의 5대암검진권고안을따라정기검진을시행하는것이좋다. 우리나라의경우신장이식환자에있어소화기악성종양의발생빈도가높아이식후매년위내시경과복부초음파, 단순흉부촬영을시행하는것이좋으며, 특이사항이없는경우 3년에한번대장내시경을시행하는것이암의조기발견에도움이된다. 여성환자는매년산부인과검진을시행받는것이좋고자가유방검사를실시하는것이좋다. 남성환자는전립선암조기발견을위하여매년전립선특이항원 (PSA) 수치를검사하는것이좋다 [B]. 장기이식환자는암검진외에안과검진, 골다공증검사등을병원의권고에따라정기적으 로실시하는것이추천된다..

130 Ⅳ. Reference A. 가톨릭의대내과학교실신장내과. 신장이식진료지침서 B. 대한간이식연구회. 간이식과새로운삶 C. Gabriel M. Danovitch. Handbook of kidney transplantation. Fifth Edition. D. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant re- cipients. Am J Transplant. 2009; 9 Suppl 3: S 질병관리본부. 성인예방접종가이드 한국아스텔라스제약 ( 주 ). 프로그랍캡슐 제품설명서 년 6 월 10 일작성 129

131 장기이식담당약사의역할

132 Contents Ⅰ. 장기이식담당약사업무의의의 Ⅱ. 복약상담 1. 목표 2. 방법 Ⅲ. 약물요법검토및중재 Ⅳ. 교육및연구활동 V. 필요역량 Ⅵ. Reference 131

133 Ⅰ. 장기이식담당약사업무의의의 장기이식은말기에이르러더이상제기능을하기힘든환자들의장기대신건강한장기를 대체함으로써생존률을높이는치료방법으로신장, 간장, 심장, 폐등의이식수술의예가 점차증가하고있다 [1]. 장기이식환자는거부반응을예방하고치료하기위해면역억제제를지속적으로복용하게되는데, 면역억제제는거부반응과부작용이라는양날을가진칼과같아, 체내에너무부족하면거부반응이발생할수있고너무지나치면감염이나신독성등의부작용이발생할수있다. 따라서혈중농도모니터링이정기적으로필요하며항상적정한양을규칙적으로복용해야건강을유지할수있기때문에환자의복약순응도가아주중요한약물이다. 장기이식환자는고혈압, 당뇨, 고지혈증, 위장관출혈등의합병증이발생할수있으며이를 치료하기위해면역억제제이외의여러종류의약물을장기적으로복용하는경우가많기 때문에복약순응도가저하되고다양한약물상호작용및부작용등이발생하기쉽다. 장기이식담당약사는환자에게는약물의중요성, 효과와부작용등을인지하여적극적으로약물치료에참여할수있도록하고, 의료진에게는약물의적절한용법, 용량, 상호작용등의정보를제공한다. 또한이식환자의다양한약물사용의적절성을검토하고중재함으로써더욱효과적이고안전한약물치료가수행될수있도록하여궁극적으로는이식환자의삶의질을향상시키고생존율을증가시키는데의의가있다고할수있다 [1].

134 Ⅱ. 복약상담 1. 목표 환자가자신의질병과약물치료의중요성을이해할수있도록한다. 면역억제제의용법, 용량등에대해정확한인식을가지고복약순응도를높일수있도록한다. 면역억제제복약불이행에따른거부반응의발생을예방한다. 면역억제제의부작용을미리알고예방또는치료할수있도록하여, 그로인한비용과시간 뿐아니라이식한장기의소실이나환자의사망률을감소시킨다 [2]. 2. 방법 입원환자및퇴원환자에대한복약상담이가장일반적으로시행되고있으며, 각병원의여건에따라장기이식센터와연계하여퇴원환자를대상으로하는단체교육을실시하거나퇴원후외래를방문하는환자에대해복약상담을실시하는병원도있다. 입원환자및퇴원환자에대한복약상담은담당약사가병실로직접찾아가서설명하는방법으로진행되는경우가대부분이나환자가직접약국의복약상담실을방문하도록하여진행하는경우도있다. 1 입원환자복약상담 : 입원중인장기이식환자에게퇴원전면역억제제에대한개별 복약지도를실시한다. 면역억제제의일반적인특징과주의사항관련안내문, 현재복용하고 있는면역억제제의사진자료등을활용한다. 2 퇴원환자복약상담 : 퇴원당일, 환자의의무기록을확인하여최근환자의상태, lab 수치 등을참고하고면역억제제뿐만아니라현재복용하고있는모든약물의용법, 용량, 부작용, 주의사항등을설명한다. 3 퇴원단체교육 : 일반적으로장기이식센터에서주관하며간호사, 약사, 영양사등이교육에참여한다. 수술후상태가안정된퇴원예정환자들이주로참석하며담당약사는일반적인면역억제요법, 감염예방약, 이식환자의다빈도복용약물및예방접종, 약물복용시주의사항등에대해교육하고환자의질의에응답한다. 4 외래환자복약상담 : 퇴원후외래진료를받기전또는진료후복약상담을시행하고 현재복약상황및환자의문제점을확인하여진료에참고할수있도록한다. 133

135 Ⅲ. 약물요법검토및중재 장기이식담당약사는환자의약물요법전반을검토하여적절한약물요법이시행되고있는지를확인하고약물과관련된문제를예방하고해결한다. 이식팀회진에참여하게되면환자의상태를직접파악하고신속하게약물요법에대해자문할수있다. 또한장기이식환자의 TDM (therapeutic drug monitoring) 및 TPN (total parenteral nutrition) 자문업무도시행한다. 검토및중재가필요한약물요법 [A] 1 누락된약물추가 : 프로토콜에따른약물추가여부, 면역억제제용량변경등으로인한새로운처방필요, 전해질교정, 다음외래진료일까지퇴원약일수부족, 환자의요구사항반영, 자가약및타병원, 타과약관리등 2 중복또는불필요한약물중단 : 동일성분또는같은계열약물중복처방확인, 항생제및항바이러스제의투여기간이나부작용발현, 항생제감수성결과에따른처방변경, 항혈전제복용여부, 환자의약물부작용이력관련약물, NSAIDs 약물투여지양등 3 용량, 용법, 상호작용조절 : 신기능에따른용량조절, 스테로이드 tapering, 소아나노인및임부주의사항에따른약물사용, 복용편의성을고려한제형과용법변경, 투약경로에따른용량변경, 약물또는음식과의상호작용을고려한용량및용법조절등 4 기타 : 보험및비용절감등

136 <Fig.1 서울아산병원신장이식환자데이터정리양식의예 > 135

137 <Fig.2 서울아산병원신장이식환자모니터링양식의예 >

138 Ⅳ. 교육및연구활동 장기이식담당약사는장기이식팀컨퍼런스, 세미나참여및발표, 이식학회참여를통해서타의료진에게약물요법에대한정보를제공하고최신정보를공유해야한다. 또한필요할경우전문의, 레지던트, 간호사등타의료진에대한교육뿐아니라타업무를하는약사에게도장기이식관련약물요법및최신지견에관한교육을시행해야한다. 병원에따라서는전공약사및실습약대생, 타의료기관약사의교육을담당할수있다. 이식환자의약물요법에관한프로토콜개정및관리, 임상시험의공유및검토, 약물요법과 관련된연구활동을수행하는것또한장기이식담당약사의중요한역할이되고있다. 137

139 Ⅳ. 필요역량 장기이식담당약사는기본이식면역학과면역억제제에대한지식뿐만아니라, 이식환자치료에있어서중요한중환자치료약료, 감염, 내과질환에서의약물요법에대한지식이필요하다. 또한이식환자에서의 TPN 자문을할수있어야하며, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, mycophenolate를포함한면역억제제의약물농도모니터링에대한해석및자문을할수있어야할뿐아니라 vancomycin과 aminoglycoside 계열약물등에대한 TDM 자문을제공할수있어야한다. 더나아가향후임상에도입될것으로예상되는환자별유전형에기반한면역억제제의선택및용량조절등을이해하고활용하기위해서는이에바탕이되는약물유전체학에대한지식도필요할것으로보인다 [1]. 장기이식담당약사의필요역량 [5] 1 이식면역학 2 면역억제제 3 내과질환약료 4 감염 5 중환자치료약료 6 TDM, TPN <Fig.3 장기이식담당약사의필요역량 [1]>