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1 대한내과학회지 : 제 91 권제 3 호 혈구탐식성림프조직구증이동반된중증열성혈소판감소증후군 1 예 부산대학교의과대학양산부산대학교병원내과학교실 김형진 강래형 장진호 김준현 배광욱 김은정 이수진 Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Accompanied by Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Hyeong Jin Kim, Lae Hyung Kang, Jin Ho Jang, June Hyun Kim, Kwang Uk Bae, Eun Jung Kim, and Su Jin Lee Department of Internal Medicine, Pusan National University Yangsan Hospital, Pusan National University School of Medicine, Yansang, Korea Severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS) is an emerging disease caused by the SFTS virus (family Bunyaviridae, genus Phlebovirus). A 77-year-old female farmer was bitten by a tick and developed a fever 5 days later, resulting in admittance to the emergency room. The laboratory findings showed elevated liver enzyme levels, thrombocytopenia, and leukopenia. Lymphoma was suspected based on computed tomography results. After confirming SFTS virus infection via the polymerase chain reaction, a bone marrow biopsy revealed hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). HLH is rarely observed in patients with SFTS and few studies have reported the presence of SFTS in bone marrow. Here, we report a case of SFTS that was initially mistaken for a lymphoma, and was accompanied by HLH. (Korean J Med 2016;91: ) Keywords: Severe fever with thrombocytopenia syndrome; Lymphohistiocytosis, Hemophagocytic; Lymphoma 서론중증열성혈소판감소증후군은 severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS) virus 에감염된작은소피참진드기에물리고 1-2주정도안에발열, 설사, 구토, 전신근육통, 혈소판감소증, 백혈구감소증, 다발성장기부전등의증세가나타나는질환이다 [1]. 2011년중국에서처음발견된이후로국내에서도 2013년 5월처음으로발견되었으며이후 2013년 36명의환자가발생해 17명이사망하고 2014년 55명의환자가발생하여 16명이사망하였다. 2015년에는 79명의환자가발생하여 21명이사망하는등발병이증가하고있으며치사율도높은편이다 [1,2]. 저자들은고혈압이있던 77세의여자환자가림프종으로생각되어항암 (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone으로구성된 R-CHOP 등 ) 치료를계획하였다가골수검사시행후혈구탐식성림프조직구증 (hemo- Received: Revised: Accepted: Correspondence to Su Jin Lee, M.D. Department of Internal Medicine, Pusan National University Yangsan Hospital, Pusan National University School of Medicine, 20 Geumo-ro, Mulgeum-eup, Yangsan 50612, Korea Tel: , Fax: , beauty192@hanmail.net Copyright c 2016 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 91, No.

지속적신대체요법까지적용하였으나다발성장기부전으로사망한증례를경험하여보고하는바이다. 증례 사를동반한조영증가되는 2.4 cm 종괴가관찰되었다 (Figs. 1 and 2).

검사상 cell count 330, neutrophil 27%, lymphocyte 39%, monocyte 34% 로나왔으며배양검사, acid fast bacilli 농축염색, M.

6일째부터발열이있었고 8일째에발열, 전신위약감으로본원응급실을내원하였다. 과거력 : 고혈압직업력 : 농사가족력 : 특이병력은없었다. 신체검사소견 : 혈압 100/60 mmhg, 맥박수 93회 / 분, 체온 39.

하지부종은관찰되지않았다. 진드기에물린자리는가피등별다른이상소견은보이지않았다. 검사실소견 : 말초혈액검사소견은백혈구 1,300 μl, 혈색소 11.3 g/dl, 혈소판 84,000 μl였다.

9 mg/dl, 크레아티닌 1.07 mg/dl, C-반응성단백 0.29 mg/dl, 크레아틴인산화효소 (creatine kinase) 1,513 U/L였다.

(fibrinogen) 242 mg/dl, soluble interleukin-2 receptor 1,020 U/mL ( 일본 Life Science Institute Medience 에서시행한검사결과 ), Epstein-Barr

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 91, No. 3, phagocytic lymphohistiocytosis, HLH) 및그이후 SFTS virus 양성을확인하고항바이러스제 ( 리바비린, ribavirin) 를추가하여치료하는중에악화되면서인공호흡기, 지속적신대체요법까지적용하였으나다발성장기부전으로사망한증례를경험하여보고하는바이다. 증례 사를동반한조영증가되는 2.4 cm 종괴가관찰되었다 (Figs. 1 and 2). 기관지내시경소견 : 특별한 endobronchial lesion은관찰되지않았으며 right middle lobe에서 bronchoalveolar lavage을시행하였다. 검사상 cell count 330, neutrophil 27%, lymphocyte 39%, monocyte 34% 로나왔으며배양검사, acid fast bacilli 농축염색, M. tuberculosis polymerase chain reaction 환자 : 77세여자, 경상남도양산시거주주소 : 3일전부터지속된발열과전신위약감현병력 : 진드기에왼쪽팔을물려아들이진드기를제거하였다고하며진드기에물린후 6일째부터발열이있었고 8일째에발열, 전신위약감으로본원응급실을내원하였다. 과거력 : 고혈압직업력 : 농사가족력 : 특이병력은없었다. 신체검사소견 : 혈압 100/60 mmhg, 맥박수 93회 / 분, 체온 39.3, 호흡수 19회 / 분으로전신위약감이있었으나의식은명료하였다. 결막은창백하지않았고공막은황달소견을보이지않았고두경부림프절은만져지지않았다. 흉부청진상폐음은깨끗하였고복부검진상복부팽창은없었고만져지는종물이나압통은없었고장음은정상이었다. 하지부종은관찰되지않았다. 진드기에물린자리는가피등별다른이상소견은보이지않았다. 검사실소견 : 말초혈액검사소견은백혈구 1,300 μl, 혈색소 11.3 g/dl, 혈소판 84,000 μl였다. 혈청생화학검사에서아스파르테이트아미노전달효소 (AST) 127 IU/L, 알라닌아미노전달효소 (ALT) 43 IU/L, 젖산탈수소효소 (lactate dehydorgenenase) 734 IU/L, 혈액요소질소 23.9 mg/dl, 크레아티닌 1.07 mg/dl, C-반응성단백 0.29 mg/dl, 크레아틴인산화효소 (creatine kinase) 1,513 U/L였다. 나중에 orientia tsutsugamushi Ab (blood) 양성 (320 ), 페리틴 (ferritin) > 8,000 ng/ml, 트리글리세리드 (triglyceride) 1,887 mg/dl, 피브리노겐 (fibrinogen) 242 mg/dl, soluble interleukin-2 receptor 1,020 U/mL ( 일본 Life Science Institute Medience 에서시행한검사결과 ), Epstein-Barr virus anti-viral capsid antigen IgM (blood) 음성 (0.04) 으로나왔다. NK 세포활성도 (NK cell activity) 에대한검사는시행하지않았다. 영상검사소견 : 전산화단층촬영상양폐하부에서 5 mm 결절이여러개보이고신장문높이의대동맥근처에중심괴 Figure 1. Abdominopelvic computed tomography shows a highly enhancing 2.4 cm mass with central necrosis, in the pre-aortic area, at the level of the renal hilum. Figure 2. Chest computed tomography shows several 5 mm indeterminate nodules in both lower lobes

Hyeong Jin Kim, et al. SFTS (PCR), respiratory virus PCR 등에서 특별히 검출된 것은 없었 PCR을 통해서 M7 segment Gn gene의 viral RNA를 증폭하여 으며 병리 검사에서도 악성 세포는 보이지 않았고 반응성 변 확진 검사를 시행하였다.

치료 및 경과: 발열, 전신 위약감 등으로 환자 내원하여 골수 검사 소견: 과립세포성 과증식을 동반한 대략 40%의 시행한 검사상 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 간효소 세포성 골수와 독성 변화를 보였으며 거핵세포 수는 적절하 단백의 상승 소견 및 전산화단층촬영상 신장문 높이의 대동 나 조직구 수는

4 cm 종괴가 (CD3:-,CD20:-,CD68:+)가 발견되어 혈구탐식성 림프조직구 관찰되어 림프종을 의심하여 호중구 감소성 발열에 대해 항 증(HLH) 소견을 보였고 임상 양상과 CT 소견을 고려하여 림 생제(piperacillin + ciprofloxacin)를 사용하면서 골수 검사 고 프절 종양을

SFTS virus 양성 판정은 질병관리본부에 배제할 수 없어 doxycyclin을 추가하여 사용하였다.

3 Hyeong Jin Kim, et al. SFTS (PCR), respiratory virus PCR 등에서 특별히 검출된 것은 없었 PCR을 통해서 M7 segment Gn gene의 viral RNA를 증폭하여 으며 병리 검사에서도 악성 세포는 보이지 않았고 반응성 변 확진 검사를 시행하였다. 화(reactive change)의 가능성이 높은 것으로 보고되었다. 치료 및 경과: 발열, 전신 위약감 등으로 환자 내원하여 골수 검사 소견: 과립세포성 과증식을 동반한 대략 40%의 시행한 검사상 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈, 간효소 세포성 골수와 독성 변화를 보였으며 거핵세포 수는 적절하 단백의 상승 소견 및 전산화단층촬영상 신장문 높이의 대동 나 조직구 수는 증가되어 있으며 특히 혈구 탐식 조직구 맥 근처에 중심 괴사를 동반한 조영 증가되는 2.4 cm 종괴가 (CD3:-,CD20:-,CD68:+)가 발견되어 혈구탐식성 림프조직구 관찰되어 림프종을 의심하여 호중구 감소성 발열에 대해 항 증(HLH) 소견을 보였고 임상 양상과 CT 소견을 고려하여 림 생제(piperacillin + ciprofloxacin)를 사용하면서 골수 검사 고 프절 종양을 의심하였으나 이후 SFTS virus 양성으로 나와 려하에 입원하였다. 입원 후 orientia tsutsugamushi Ab 양성 결과적으로 감염과 관련된 혈구탐식성 림프조직구증(HLH) (320 ) 소견으로 나왔고 동시감염 또는 위양성 의심되었지만 으로 나왔다(Fig. 3). SFTS virus 양성 판정은 질병관리본부에 배제할 수 없어 doxycyclin을 추가하여 사용하였다. Orientia 급성기 때 혈액 샘플을 보내서 real time reverse trasncription tsutsugamushi Ab titer를 추적 검사하여 수치 변화를 확인하 A B C D Figure 3. (A) A bone marrow biopsy shows approximately 40% cellular marrow with granulocytic hyperplasia. (H&E stain, original magnification 40 ). (B) There are more histiocytes, especially hemophagocytic histiocytes (IHC CD68 stain +, brown staining, original magnification 200 ). (C, D) Bone marrow aspiration shows hemophagocytic histiocytosis. Activated histiocytes containing red blood cells and granulocytes (Wright Giemsa stain, original magnification 1,000 )

4 - 대한내과학회지 : 제 91 권제 3 호통권제 673 호 는것이동시감염또는위양성등의감별에도움이줄수있을것으로생각되나그당시에추적검사를하지않은점은감별진단을함에있어부족한점으로생각된다. 골수검사결과상혈구탐식성림프조직구증 (HLH) 및림프절종양의심소견이었으나이후 SFTS virus 양성으로나와항바이러스제 ( 리바비린 [ribavirin] 4 g/d) 를추가하였으며의식저하등환자상태가더악화되면서승압제, dexamethasone (HLH-2004 치료지침에기준하였으며인공호흡기, continuous renal replacement therapy 적용중이어서에토포시드적용은어려울것으로판단 ), 인공호흡기, 지속적신대체요법까지적용하였으나다발성장기부전으로결국입원 22일째사망하였다. 고찰중증열성혈소판감소증후군 (SFTS) 는버냐바이러스과 (Bunyaviridae family), 플레보바이러스속 (Phlebovirus genus) 에속하는 SFTS virus에의해매개되는감염병으로작은소피참진드기 (Haemaphysalis longicornis) 에물렸을때감염되는것으로알려져있다 [1]. 진단은 SFTS virus 의분리, 급성기에 SFTS virus RNA 의검출, 회복기에 SFTS virus 에대한혈청 IgG 항체가급성기에비해 4배이상증가된경우또는혈청전환의탐지중에한가지이상일경우진단할수있다 [1]. 현재까지중증열성혈소판감소증후군에대한효과적인치료는명확하지않으나리바비린 (ribavirin) 이나인터페론 (interferons) 이도움을준다는보고도있고사망률에큰차이를보이지않는다는보고도있다 [3,4]. 또한중증열성혈소판감소증후군이있는환자에서림프절종대가나타나는빈도를고찰해보면, Yu 등 [1] 의논문에서 81명의환자중에 23명 (33%), Liu 등 [4] 의논문에서 311명의환자중에 132명 (42.4%) 에서림프절종대가나타났으며이는중증열성혈소판감소증후군이있는환자에서림프절종대가관찰될가능성이있음을알려주며이에대해서앞으로더많은사례와기전에대한연구가필요할것으로생각된다. 이환자의경우에림프절종대가있어처음에림프종을의심하였으므로림프종과의감별을위해조직검사가필요했으나환자상태가조직검사를하기어려운상태여서시행하지못했기때문에림프절종대가중증열성혈소판감소증후군에서나타났을가능성이높겠지만림프종의가능성을완전히배제하기는어려울것으로생각된다. 폐에서발견된결절의경 우에는중증열성혈소판감소증에서나타날수있는병변인지에대해명확히발표된다른논문을찾을수없었으며우연히발견된양성병변이나실제로관련이있을가능성등을생각하여앞으로중증열성혈소판감소증에서폐결절이있는사례에대한연구가필요할것으로생각된다. 혈구탐식성림프조직구증 (HLH) 은성인의경우에여러가지요인에의해체내면역기전이활성화되었다가신호전달의이상으로비활성화가되지못해계속적인면역세포의자극으로정상세포를공격하여장기부전을일으키고분비된사이토카인들이염증반응을일으키게되는질환이다 [5]. 진단은 HLH-2004에따르면골수나비장또는임파선에서혈구탐식증 (hemophagocytosis) 의발견, 38.5 이상의열이 7일이상지속, ferritin 500 mcg/l, soluble CD25 (sil-2 recepter) 2,400 U/mL, 비장종대, NK세포활성도가정상치보다낮은경우, cytopenia가 2계통이상인경우 (Hb <9 g/l, PLT < /L, absolute neutrophil count < /L), 고중성지방혈증 (fasting triglycerides 265 mg/dl) 또는저섬유소혈증 (fibrinogen 1.5 g/l) 이상 8개기준중 5개이상일경우이고 [6] 치료는종양, 감염, 류마티스질환등다양한원인질환에대한교정및면역억제제 ( 사이클로스포린, 덱사메타손 ) 와세포독성항암제 ( 에토포시드 ) 등이고려된다 [5-8]. 골수검사에서나온혈구탐식성림프조직구증소견은 SFTS virus 양성소견과연관하여감염과관련된혈구탐식성림프조직구증으로생각되었는데, 앞서기술한바와같이종양, 감염, 류마티스질환등다양한원인이있겠지만진드기에물리고나서열이나는등환자병력과의관련성을고려해볼때 SFTS virus 감염으로인한가능성을크다고보았다. 물론림프종에대한조직검사가필요했으나환자상태로인해하지못한점은림프종을완전히배제하지못하는제한을가진다. 중증열성혈소판감소증후군 (SFTS) 와혈구탐식성림프조직구증 (HLH) 의발생에대해서는잘알려져있지않으나, bone marrow finding에대한다른연구들에서 SFTS 환자의 bone marrow 소견이큰변화를보이지않는경우도보고되었고 [9] 혈구탐식증 (hemophagocytosis) 을나타내는경우도보고되었다 [10]. 앞으로 SFTS 환자에서혈구탐식성림프조직구증 (HLH) 발생과의관계및 bone marrow 소견에대한더많은자료분석이필요할것으로생각된다

5 - 김형진외 6 인. 중증열성혈소판감소증후군 - 요 본증례는발열, 백혈구감소증, 혈소판감소증및전산화단층촬영상림프종이의심되었던환자가골수검사이후혈구탐식성림프조직구증및중증열성혈소판감소증후군이증명되어치료하였던경우이다. 환자는내원 1주일가량전에진드기에물린적이있으므로진드기매개질환의가능성, 특히중증열성혈소판감소증후군에대해서도충분히염려에두어야함을알수있다. 혈구탐식성림프조직구증은종양, 감염, 류마티스질환등여러가지원인에의해생길수있으므로본증례에서처럼 SFTS virus 와관련하여나타날가능성에대해서도충분히감안하여야하며중증으로진행한경우에다발성장기부전으로사망가능성이높은만큼조기진단및초기치료에더주의를기울여야함을알수있다. 중심단어 : 중증열성혈소판감소증후군 ; 혈구탐식성림프조직구증 ; 림프종 약 REFERENCES 1. Yu XJ, Liang MF, Zhang SY, et al. Fever with thrombocytopenia associated with a novel bunyavirus in China. N Engl J Med 2011;364: Kim KH, Yi J, Kim G, et al. Severe fever with thrombocytopenia syndrome, South Korea, Emerg Infect Dis 2013;19: Shimojima M, Fukushi S, Tani H, Taniguchi S, Fukuma A, Saijo M. Combination effects of ribavirin and interferons on severe fever with thrombocytopenia syndrome virus infection. Virol J 2015;12: Liu W, Lu QB, Cui N, et al. Case-fatality ratio and effectiveness of ribavirin therapy among hospitalized patients in china who had severe fever with thrombocytopenia syndrome. Clin Infect Dis 2013;57: Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, Filipovich AH, McClain KL. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 2011;118: Henter JI, Horne A, Aricó M, et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48: Imashuku S. Advances in the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Int J Hematol 2000;72: Kleynberg RL, Schiller GJ. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults: an update on diagnosis and therapy. Clin Adv Hemotol Oncol 2012;10: QuanTai X, FengZhe C, XiuGuang S, DongGe C. A study of cytological changes in the bone marrow of patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome. PLoS One 2013;8:e Kim N, Kim KH, Lee SJ, et al. Bone marrow findings in severe fever with thrombocytopenia syndrome: prominent haemophagocytosis and its implication in haemophagocytic lymphohistiocytosis. J Clin Pathol 2016;69:

<303220C6AFC1FD20BFC0B8EDB5B D E687770>

<303220C6AFC1FD20BFC0B8EDB5B D E687770> 대한내과학회지 : 제 86 권제 3 호 2014 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2014.86.3.271 특집 (Special Review) - 최근국내에서발생하는신종감염병의최신지견 중증열성혈소판감소증후군 서울대학교의과대학내과학교실 김계형 오명돈 Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Kye-Hyung