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량현 모
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1 대한류마티스학회지 Vol. 17, No. 4, December, 2010 DOI: /jkra 증례 간질성폐렴이동반된항합성효소항체증후군에서 Rituximab 을사용한 1 예 동아대학교의과대학내과학교실 조용민ㆍ정진규ㆍ김용준ㆍ이상엽ㆍ이성원ㆍ정원태 =Abstract= A Case of Rituximab Treatment for Interstitial Lung Disease in a Patient with Antisynthetase Syndrome Yong Min Jo, Jin Kyu Jung, Yong Jun Kim, Sang Yeob Lee, Sung Won Lee, Won Tae Chung Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, College of Medicine, Dong-A University, Busan, Korea The clinical manifestations of antisynthetase syndrome are severe interstitial pneumonitis, mild polyarthritis, and myositis. This disease is accompanied by anti-jo-1 antibodies and anti-ro/ssa antibodies and occasionally by the concurrence of anti-jo-1 and anti-ro/ssa antibodies, which leads to a more severe form of interstitial lung disease. In this case, the patient was transferred to our hospital because of pulmonary fibrosis with myositis and diagnosed with antisynthetase syndrome and the concurrence of anti-jo-1 with anti-ro/ssa antibodies. He was refractory to glucocorticoids, and developed leucopenia and thrombocytopenia. He was treated with rituximab infusions, but the interstitial pneumonitis progressed very rapidly and he died. Key Words: Antisynthetase syndrome, Rituximab, Interstitial pneumonitis 서 론 항합성효소항체 (anti-histidyl trna synthetase antibody) 가간질성폐렴을동반한염증성근염환자에서발견되는경우를항합성효소항체증후군이라고하며, 고용량의스테로이드치료등의기존의면역억제치료에잘반응하지않는다고보고되었다 (1). < 접수일 :2010 년 7 월 7 일, 수정일 (1 차 :2010 년 8 월 19 일, 2 차 :2010 년 9 월 20 일 ) 심사통과일 :2010 년 9 월 22 일 > 통신저자 : 이상엽부산시서구동대신동 3 가동아대학교의과대학내과학교실 Tel:051) , Fax:051) , harrison1007@hanmail.net 448

2 조용민외 : 항합성효소증후군의리투시맵치료 이러한항합성효소항체를동반한염증성근염에서사망률은주로진행이빠른간질성폐렴에의해증가되고, 간질성폐렴은항합성효소항체증후군환자의약 70% 에서동반된다 (1,2). 치료로서는 T 림프구에대한억제제인 tacrolimus와 cyclosporine 등이치료제로이용되고있으나, 아직은많은연구가필요한실정이다 (2). 하지만최근에는 CD20 양성인림프종치료에이용되는항 CD20 항체인 rituximab 이류마티스관절염과혈관염등에서치료로사용된다는보고가있고 (1,3), 항합성효소항체를가지는염증성근염환자의간질성폐렴에서효과를보인다 (4). 이에저자들은진행이빠른간질성폐렴을가진항합성효소항체증후군환자에서 rituximab 치료를시행하였으나, 진행하는호흡부전으로사망한 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고한다. 증례환자는 58세남자로한달간의양하지의근력저하와체중감소, 3개월전시작된마른기침, 호흡곤란을주소로다른종합병원을경유하여본원에내원하였다. 환자는과거력상특이소견은없었으나, 사회력상하루한갑 30년동안흡연력이있었다. 내원당시환자는급성병색의소견을보였고, 혈압은 130/90 mmhg, 심박동수는 80/min, 호흡수는 35/ min 그리고, 체온은 37.2 o C였다. 신체검사상환자의얼굴은붉은홍조를띠었고, 양하지의근력약화, 곤봉형수지, 레이노현상등은보이지않았으나, 손 가락의손바닥쪽부분에지저분한모양의수평선과틈새소견이관찰되었다 (mechanic's hand). 흉부청진상조금빠른심음이관찰되었으나, 심잡음의소견은없었고, 양측폐하에서수포음소견이관찰되었다. 검사실검사상백혈구는 16,700/mm 3 ( 호중구 76.2%, 림프구 12.3%), 혈색소는 11.4 g/dl, 혈소판은 155,000/mm 3, 적혈구침강속도는 70 mm/h이었다. 생화학검사상총단백 6.2 g/dl, 알부민 2.8 g/dl, 총콜레스테롤 189 mg/dl, AST 230 IU/L, ALT 208 IU/L, 혈액요소질소 15.3 mg/dl, 크레아티닌 0.85 mg/dl, C-반응성단백은 2.18 mg/ dl, LDH 1,115 IU/L ( ), CPK 1,393 U/L이었다, 소변검사는특이소견이없었다. 동맥혈가스검사상실내공기에서 ph 7.494, PaCO mmhg, PaO mmhg, 산소포화도는 87.1% 이었다. 면역화학검사에서항핵항체양성 (1:320, speckled type), 항-Jo-1 항체, 항-Ro/SSA/SSB 항체, 류마티스인자, 항-CCP 항체모두양성을보였고, 전원되기전타병원에서근육생검과근전도검사를시행하였고, 염증성근염의소견을보였다. 호흡곤란으로인하여기관지내시경은시행하지못하였고, 폐기능검사상제한성폐기능 (FVC 46%, FEV1 53%) 의소견과폐확산능 (DLco 44%) 의감소를보였다 ( 그림 1). 흉부방사선촬영상양측성으로미만성침윤소견을보였고 ( 그림 2), 고해상도흉부단층촬영상양측폐하에간유리혼탁화소견을보였으며, 이는비전형적인간질성폐렴 (NSIP) 혹은폐쇄기관지기질화폐렴 (BOOP) 소견처럼보였다 ( 그림 3). 전원오기전 Fig. 1. Pulmonary function test showed restrictive pattern and reduced diffusion capacity (forced vital capacity [FVC], 46%: forced expiratory volume in 1 sec [FEV1], 53%: CO diffusing capacity [DLCO], 44%). 449

대한류마티스학회지제 17 권제 4 호 2010 타병원에서스테로이드충격요법 (methylprednisolone 1.0 g/day를 3일간 ) 을시행한후본원으로전원되었으므로, 환자는하루에 methylprednisolone 250 mg과 cyclosporin 150 mg을투여하였다.

Chest radiological findings showed bilateral interstitial pulmonary fibrosis. 같이사용하였다. 하지만치료 1주일후에빈혈을동반하지않은백혈구감소증 (2,980/mm 3 ) 과혈소판감소 (37,000/mm 3 ) 소견을보였다.

이에백혈구와혈소판의감소가약제의원인일수도있을것으로추정하여, 항생제를 carbapenem계항생제로교체하여사용하였으나, 백혈구와혈소판의회복은이루어지지않고, 환자의호흡곤란증상은점점악화되는소견을보였다. 이에 methylprednisolne를제외한모든항생제를끊고, 다시고해상도흉부단층촬영을시행하였다.

3 대한류마티스학회지제 17 권제 4 호 2010 타병원에서스테로이드충격요법 (methylprednisolone 1.0 g/day를 3일간 ) 을시행한후본원으로전원되었으므로, 환자는하루에 methylprednisolone 250 mg과 cyclosporin 150 mg을투여하였다. 하지만호흡곤란증상은더심해지고, 산소 10 L를산소마스크를통하여투여하였으나산소포화도가 87% 였다. 그래서스테로이드사용으로인한녹농균, 폐포자충폐렴과비정형폐렴의가능성을고려하여, anti-pseudomonalpenicilline, quinilone계항생제, macrolide계항생제를 Fig. 2. Chest radiological findings showed bilateral interstitial pulmonary fibrosis. 같이사용하였다. 하지만치료 1주일후에빈혈을동반하지않은백혈구감소증 (2,980/mm 3 ) 과혈소판감소 (37,000/mm 3 ) 소견을보였다. 저자들은백혈구와혈소판의감소원인을조사하기위해객담검사, 혈액내균배양검사, 거대세포바이러스항원항체검사, 폐포자충중합효소연쇄반응검사, 마이코플라즈마항원검사, 소변검사등을다시시행하였으나, 특이소견이발견되지않았으며, 환자는정상체온을유지하고, 호흡곤란이외임상양상의변화는없었다. 이에백혈구와혈소판의감소가약제의원인일수도있을것으로추정하여, 항생제를 carbapenem계항생제로교체하여사용하였으나, 백혈구와혈소판의회복은이루어지지않고, 환자의호흡곤란증상은점점악화되는소견을보였다. 이에 methylprednisolne를제외한모든항생제를끊고, 다시고해상도흉부단층촬영을시행하였다. 촬영상양측폐하에간유리혼탁화소견은처음내원시보다진행하는양상을보였다 ( 그림 4). 항합성효소항체증후군에동반된간질성폐렴의악화로판단하고, rituximab을 1주일간격으로 500 mg를두차례투여할계획으로 rituximab 500 mg을 methylprednisolne 125 mg/day를유지하면서투여하였다. 하지만투여 2일후증상의호전은보이지않고호흡곤란증상은더심해졌으며, 환자는중환자실에서인공호흡치료를받았으나호흡부전으로사망하였다. Fig. 3. Initial high resolution computed tomography scan of the thorax showed fibrosis in the peripheral lung fields, with bronchiectasis and diffuse ground glass opacity consistent with a pattern of non-specific interstitial pneumonitis, or bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. 450

고찰염증성근질환은골격근의염증을특징으로하는자가면역질환으로한해백만명당열명미만에서발생하는것으로보고되는드문질환이다 (1). 이질환을가지는환자들은골격근의염증과함께타장기의침범이흔히동반되어, 고해상도흉부단층촬영상약 40 70% 에서폐침범소견이관찰되며, 대부분호흡곤란혹은폐고혈압증등의합병증으로인하여예후가불량하다고보고되었다 (5).

4 조용민외 : 항합성효소증후군의리투시맵치료 Fig. 4. Repeated (10 days later) high resolution computed tomography scan showed an increase in the ground glass opacity, aggravation of the fibrotic changes, and bronchial wall thickening. 고찰염증성근질환은골격근의염증을특징으로하는자가면역질환으로한해백만명당열명미만에서발생하는것으로보고되는드문질환이다 (1). 이질환을가지는환자들은골격근의염증과함께타장기의침범이흔히동반되어, 고해상도흉부단층촬영상약 40 70% 에서폐침범소견이관찰되며, 대부분호흡곤란혹은폐고혈압증등의합병증으로인하여예후가불량하다고보고되었다 (5). 이러한간질성폐렴을동반한염증성근질환의환자들중에서항 Jo-1 항체를동반하는환자들이있으며이들은항합성효소항체증후군이라고진단한다. 항 Jo-1 항체는 aminoacyl-trna 혹은 histydyl-trna synthetases에대한자가항체의한종류로서염증성근염환자의 20 30% 에서발견되며, 다른아형항체로는항-PL7 항체, 항-PL12 항체, 항-KS 항체, 항- EJ 항체, 항-OJ 항체, 항-Wa 항체등이있다고한다 (5). 이러한자가항체들의역할은아직명확하게알려져있지않지만이런자가항체들이동반되면서간질성폐렴, 염증성근염, 관절염, 레이노현상, 손바닥쪽의지저분한모양의수평선등의임상증상이있을때항합성효소항체증후군이라고한다 (5). 간질성폐렴이동반된항합성효소항체증후군의치료는질환자체의희귀성으로치료에대한명확한권고사항이없는실정이지만, methotrexate, azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine, immunoglobuline 등이스테로이드와같이사용된다고하며, 이러한치료들이간질성폐렴에충분한효과를보이지않아서대부분호흡부전으로사망하므로예후는불량하다고한다 (2). 이런항합성효소항체증후군환자군에서간질성폐렴이동반될때간질성폐렴은주로허파꽈리염의소견을보이며, 이허파꽈리염의유무에따라치료에대한반응이다르고, 허파꽈리염의동반여부는항 SS-A 항체와연관된다고한다 (6). 보고에의하면항 SS-A 항체가없는군은허파꽈리염이흔하게동반되며, 약반수의환자에서진단시에무증상상태로유지되며, 대부분기존의염증성근염치료에반응을잘하는데, 이는허파꽈리염이활발한염증반응이므로기존의면역억제치료에반응을잘보이는것으로생각되지만, 항 SS-A 항체가있는군은허파꽈리염이동반되지않는경우가많아서치료에반응을잘하지않고, 고해상도흉부단층촬영에서도항 SS-A 항체없는군에비해더심한간질성폐렴의소견을보이며임상적인경과도더불량한것으로보고되어있다 (7). 이는 La Corte 등이보고한예에서도항 SS-A를가진환자군에서간질성폐렴의임상경과가더심하며예후도좋지않다고한다 (8). 본증례는항 SS-A 항체가동반된항합성효소항체증후군환자로기존의고용량의스테로이드와 cyclosporine 병합요법치료에반응이없었고, 오히려동반된간질성폐렴이진행되는소견을보였으며, 또한치료중갑자기백혈구감소증과혈소판감소 451

5 대한류마티스학회지제 17 권제 4 호 2010 증이발생하였다. 이에저자들은감염, 종양, 약제, 대식세포활성증후군등다양한원인들에대해조사를하였으나, 원인을찾지못하였으므로, 빈혈을보이지않는백혈구와혈소판의감소증을항합성효소항체증후군의한임상양상으로판단하였다. 그리고, 동반된간질성폐렴은기존의면역억제치료에반응이없고, 오히려급속하게진행하는소견을보여문헌을토대로 rituximab 사용을고려하였다. Rituximab은 B 림프구로인한자가면역질환에서 B 림프구를억제하는데도움이되어림프종치료에이용되고있고, 최근에는류마티스관절염과혈관염등에서치료로사용된다는보고가있다 (1,3), 하지만, 다발성근염은 CD8+ 세포독성 T세포면역을매개로한자가면역질환이고, 또한다발성근염에서항합성효소항체의정확한역할이아직밝혀지지않아서 (7), rituximab이치료에이용된다는보고는많지않다. 그러나다발성근염에서 B세포는싸이토카인을생산하는항원전달세포를통해서병적인자가항체를생산하여일부에서병태생리에영향을줄수있다는보고가있고 (7,9,10), 이를이용하여간질성페렴이동반된항합성효소항체증후군환자에서 rituximab을이용하였다는증례보고들이있다 (4). 또한기존의고용량의스테로이드용법과 cyclophosphamide 를사용하였으나효과가없는간질성폐렴을동반한경피증환자에서 rituximab을사용후호전을보였다는보고가있어 (11), 정확한기전은아직밝혀진것이없지만 rituximab이간질성폐렴을동반한자가면역질환에서효과가있을것으로생각되었다. 이런보고들에서 rituximab 사용량의직접적인권고사항이없지만, 2주간격으로림프종치료시와동일한용량을사용하는방법과 1.0 g을사용하는방법그리고 500 mg을사용하는방법이있었다 (1,4). 저자들은본증례의환자가예상하지못한백혈구감소증과혈소판감소증이발생하고, 감염의위험성등을고려하여 500 mg만사용하였다. Vandenbroucke 등의보고에의하면 rituximab이투여되고나서 1 2 일정도이면서서히임상증상의호전을보인다고하였는데 (4), 본증례에서는약제를투여하여도간질성폐렴이더욱빨리진행하고, 환자가호흡부전으로사망하였다. 결론적으로항 SS-A 항체양성인항합성효소항 체증후군에서간질성폐렴을동반한경우는고식적인면역억제치료를시행하더라도간질성폐렴이진행하여호흡부전에빠질가능성이많으므로, 간질성폐렴이진행하기전에조기에다른적절한면역억제치료가필요하며, 이러한면역억제치료중의한가지인 rituximab에대해선많은연구가필요할것으로생각된다. 또한이유를알수없는백혈구및혈소판감소증은항합성효소항체증후군의밝혀지지않은임상양상에의한것인지아니면미처저자들이발견하지못한감염등의다른원인에의한것인지는추가적인연구들이필요할것으로사료된다. 요 항합성효소항체증후군은간질성폐렴, 관절염과근염을동반하는질환으로, 항-Jo-1 항체가있는경우에는간질성폐렴의악화로예후가불량한질환이다. 본증례는항합성효소항체증후군환자에서기존의면역억제치료에반응을하지않는간질성폐렴에대해리투시맵을사용하였지만환자가사망한예로, 항합성효소항체증후군에서간질성폐렴이동반된경우에는초기에리투시맵을이용한적극적인치료가필요할것으로생각된다. 약 참고논문 1) Sem M, Molberg M, Lund MB, Gran JT. Rituximab treatment of the anti-synthetase syndrome: a retrospective case series. Rheumatology 2009;48: ) Wilkes MR, Sereika SM, Fertig N, Lucas MR, Oddis CV. Treatment of antisynthetase-associated interstitial lung disease with tacrolimus. Arthritis Rheum 2005; 52: ) Arkfeld DG. The potential utility of B cell-directed biologic therapy in autoimmune diseases. Rheumatol Int 2008;28: ) Vandenbroucke E, Grutters JC, Altenburg J, Boersma WG, ter Borg EJ, van den Bosch JM. Rituximab in life threatening antisynthetase syndrome. Rheumatol Int 2009;29: ) Imbert-Masseau A, Hamidou M, Agard C, Grolleau JY, Chérin P. Antisynthetase syndrome. Joint Bone 452

6 조용민외 : 항합성효소증후군의리투시맵치료 Spine 2003;70: ) Jankowska M, Butto B, Debska-Slizien A, Rutkowski B. Benefcial effect of treatment with cyclosporine A in a case of refractory antisynthetase syndrome. Rheumatol Int 2007;27: ) Váncsa A, Csípo I, Németh J, Dévényi K, Gergely L, Dankó K. Characteristics of interstitial lung disease in SS-A positive/jo-1 positive infammatory myopathy patients. Rheumatol Int 2009;29: ) La Corte R, Lo Mo Naco A, Locaputo A, Dolzani F, Trotta F. In patients with antisynthetase syndrome the occurrence of anti-ro/ssa antibodies causes a more severe interstitial lung disease. Autoimmunity 2006;39: ) Silverman GJ, Weisman S. Rituximab therapy and autoimmune disorders: prospects for anti-b cell therapy. Arthritis Rheum 2003;48: ) Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz- Sosnowska A, Emery P, Close DR, et al. efficacy of B-cell-Targeted Therapy with Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthirtis. N Engl J Med 2004;350: ) Yoo WH. Successful treatment of steroid and cyclophosphamide-resistant diffuse scleroderma-associated interstitial lung disease with rituximab. Rheumatol Int 2010 Jan 8. [Epub ahead of print]. 453

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<323020C1F5B7CA C0E5C8F1BFF82DC0CCBCF6B0EF2E687770> 대한내과학회지 : 제 81 권제 5 호 2011 항합성효소증후군과류마티스관절염의중첩증후군 1 예 연세대학교의과대학내과학교실 장희원 하유정 강윤 이광훈 박용범 이수곤 Overlap Syndrome of Antisynthetase Syndrome and Rheumatoid Arthritis: A Case Report Hui Won Jang, You Jung Ha,