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정비 아
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1 Gefitinib 투여후발생한간질성폐렴 원자력의학원내과, 1 진단방사선과, 2 강남성모병원내과이호진, 남승범, 정재욱, 나임일, 김철현, 류백렬, 최두환 1, 강진형 2, 이재철 Gefitinib-Related Interstitial Pneumonia Ho Jin Lee, M.D., Seung Bum Nam, M.D., Jae Wook Jung, M.D., Im Il Na, M.D., Cheol Hyeon Kim, M.D., Baek-Yeol Ryoo, M.D., Du Whan Choe, M.D. 1, Jin Hyung Kang, M.D. 2, Jae Cheol Lee, M.D. Department of Internal Medicine and 1 Radiology, Korea Cancer Center Hospital, 2 Department of Internal Medicine, Kangnam St. Mary's Hospital, Seoul, Korea Gefitinib is a novel drug used to treat advanced non-small cell lung cancer. However, drug-related interstitial pneumonia is a major life-threatening side effect, which has a worldwide prevalence of %. In Japan, the prevalence is high as 3-4% but the actual frequency in Korea has not been officially assessed. We report two cases of gefitinib-induced interstitial lung disease during the treatment of non-small cell lung cancer. High-resolution computerized tomography (HRCT) of one case showed nonspecific ground glass opacity and the chest x-ray of another case showed diffuse bilateral ground glass opacity. The former patient showed a rapid good response to corticosteroid treatment whereas the latter died despite receiving aggressive treatment with high dose corticosteroid and empirical antibiotics. (Tuberc Respir Dis 2007; 62: ) Key word: Gefitinib, Non-small cell lung cancer, Interstitial pneumonia. 서 Gefitinib 은최근에개발된새로운분자표적항암제로 epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR-TK) 를억제하여암세포의증식과생존을위한신호전달체계를차단하여효과를나타내는데현재비소세포성폐암의치료제로널리쓰이고있다 1-2. 과거 platinum 제재를포함한항암치료를받았던비소세포성폐암환자들을대상으로한제 2 임상시험에서객관적인치료반응률은 10% 와 20% 사이였으며대부분이경미한피부병변, 설사, 오심, 구토, 식욕부진등의부작용을보였었다 (IDEAL trials) 3. Gefitinib 은일본에서 2002년 7월기존항암화학요법에반응이없는진행성비소세포성폐암에대하여사용하도록승인이되었는데이후학계에치명적인 gefitinib 유발성간질성폐렴이발표가되면서 론 Address for correspondence: Jae Cheol Lee, M.D. Department of Internal Medicine, Korea Cancer Center Hospital 215-4, Gongneung-Dong, Nowon-Gu, Seoul, , Korea Phone: Fax: jclee@kcch.re.kr Received: Jan Accepted: Feb 약제의안정성에대한논란이일게되었다 4. Forsythe 와 Faulkner 등 5 에의하면 gefitinib 유발성간질성폐렴의유병률은 % 정도였으나일본의경우는빈도가훨씬높아많게는 3-4% 까지보고된바있다 6. 국내에서 gefitinib 은 2003년 6월부터시판이승인되었는데 gefitinib 유발성간질성폐렴이현재까지공식적으로보고된적은없었으나 2001년 12월부터 2005 년 8월까지전국 10개대학병원과 2개암센터에서시행한동정적약물승인프로그램 (Expanded Access Programme; EAP) 의결과에따르면 610명의환자중 1명에서발생한것으로조사되었다 7. 저자들은 gefitinib 투여 25일및 67일째에발생한간질성폐렴 2례를경험하였기에문헌고찰과함께이를보고하는바이다. 증례증례 1 환자 : 김 월, 여자, 68세주소 : 운동시호흡곤란과마른기침현병력 : 2005년호흡곤란및흉통으로내원하여폐 134

Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 62. No.2, Feb. 2007 Figure 1. (A) Chest X-ray on day 25 of gefitinib therapy. Poorly defined ground glass opacities in right upper lung field has developed.

선암 ( 병기 IV) 으로진단되었다. Paclitaxel과 carboplatin 병합항암치료 1주기시행후신경독성이심하여치료약제를 gemcitabine 과 vinorelbine으로바꾸어 3주기를더시행하였다. 병변은치료전과큰차이를보이지않은상태로외래에서추적관찰하던중흉추의골전이가악화되는소견을보여 gefitinib을사용하였다.

2 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 62. No.2, Feb Figure 1. (A) Chest X-ray on day 25 of gefitinib therapy. Poorly defined ground glass opacities in right upper lung field has developed. (B) HRCT on day 25 of gefitinib therapy. Besides previously existed large amount of left pleural effusion and nodular thickenings, new ground glass opacity of both upper lung zone has developed. 선암 ( 병기 IV) 으로진단되었다. Paclitaxel과 carboplatin 병합항암치료 1주기시행후신경독성이심하여치료약제를 gemcitabine 과 vinorelbine으로바꾸어 3주기를더시행하였다. 병변은치료전과큰차이를보이지않은상태로외래에서추적관찰하던중흉추의골전이가악화되는소견을보여 gefitinib을사용하였다. 약을투여한지 25일째되는날부터마른기침및운동시호흡곤란이발생하였다. 과거력 : 특이사항없음사회력 : 흡연이나음주는하지않았고직업은가정주부였다. 가족력 : 특이사항없음이학적소견 : 혈압 130/80mmHg, 맥박수 95회 / 분, 체온 36.8, 호흡수 26회 / 분이었으며의식은명료하고청색증은관찰되지않았으며사지의부종, 경정맥의확장, 간비대의소견은없었다. 흉부청진에서양측폐상부에서수포음이들렸고천명음이나심잡음은들리지않았다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 12,040/ mm3 ( 호중구 82.4%, 림프구 9.3%, 단핵구 5.2%, 호산구 2.2%), 혈색소 9.8 g/dl, 혈소판 575,000/ mm3이었다. 혈액화학검사에서혈청 AST 27 IU/L, ALT 28 IU/L, ALP 137 IU/L이었고혈청총빌리루빈 0.2 mg/dl 이었으며혈청요소질소 8.0 mg/dl, 크레아티닌 0.6 mg/dl이었다. 동맥혈가스검사상 ph 7.46, PaCO mmhg, PaO mmhg, HCO meq/l, 산소포화도 96.4% 이었다. 방사선소견 : Gefitinib 복용을시작하기전의단순흉부촬영및흉부단층촬영에서폐실질내의이상소견은없었다. 마른기침및운동시호흡곤란발생후시행한단순흉부촬영 (Figure 1A) 상우측폐상부의간유리음영, 간질음영이증가되어있었고흉부고해상단층촬영 (Figure 1B) 에서양폐의상엽에간유리음영이증가된소견을보였다. 치료및임상경과 : 백혈구수치가약간증가되어있었으나감염성질환의증거는관찰되지않았고혈액배양검사및객담미생물배양검사와항상균도말검사를시행하였으나모두음성이었으며 mycoplasma 항체및 legionella 항체역가도정상이었다. 약제유발성간질성폐렴의가능성을고려하여 gefitinib 복용을중단하였으며 methylprednisolone 80mg/day을투여하였다. 사용 3일째부터환자의증상및단순흉부방사선사진 (Figure 2) 의급격한호전을보여이후 methylprednisolone 을감량하기시작하였고 3주째끊을수있었다. 현재까지재발의증거없이외래에서추적관찰중인상태이다. 135

HJ Lee et al: Gefitinib-related interstitial pneumonia Figure 2. Chest X-ray 1 week after the discontinuation of gefitinib and steroid treatment. Ground glass opacity of right lung has improved.

이후다발성골전이가악화되어다시 ifosfamide, vinorelbine, etoposide, cisplatin 등으로치료하였으나반응이좋지않아 2002년 12월부터 gefitinib 을 250mg/day으로사용하였다. Gefitinib 을투여한지 67일째되는날부터 5일간의고열을동반한심한호흡곤란이발생하여입원하였다.

3 HJ Lee et al: Gefitinib-related interstitial pneumonia Figure 2. Chest X-ray 1 week after the discontinuation of gefitinib and steroid treatment. Ground glass opacity of right lung has improved. 증례 2 (EAP 증례 ) 환자 : 문 임, 여자, 56세주소 : 5일간의고열및호흡곤란현병력 : 환자는 2001년 3개월간의흉통으로내원하여폐선암 ( 병기 IV) 으로진단되었다. Gemcitabine과 cisplatin 병합항암치료 1주기및우측좌골에방사선치료 (4000cGy) 후 paclitaxel과 carboplatin 병합항암치료 6주기를더시행하였다. 이후다발성골전이가악화되어다시 ifosfamide, vinorelbine, etoposide, cisplatin 등으로치료하였으나반응이좋지않아 2002년 12월부터 gefitinib 을 250mg/day으로사용하였다. Gefitinib 을투여한지 67일째되는날부터 5일간의고열을동반한심한호흡곤란이발생하여입원하였다. 과거력 : 특이사항없음사회력 : 흡연이나음주는하지않았고직업은가정주부였다. 가족력 : 특이사항없음이학적소견 : 혈압 110/70mmHg, 맥박수 120회 / 분, 체온 38.0, 호흡수 35회 / 분이었으며의식은명료하 Figure 3. Chest X-ray on day 67 of gefitinib therapy. Diffuse poorly defined air-space opacities of both lung has developed. 였으나심한빈호흡및사지의청색증이관찰되었으며사지의부종, 경정맥의확장, 간비대의소견은없었다. 흉부청진에서양측전폐야에서수포음이들렸고천명음이나심잡음은들리지않았다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 12,020/ mm3 ( 호중구 82.4%, 림프구 13.5%, 단핵구 3.7%, 호산구 0.2%), 혈색소 10.3 g/dl, 혈소판 149,000/ mm3 이었다. 혈액화학검사에서혈청 AST 74 IU/L, ALT 45 IU/L이었고혈청총빌리루빈 1.2 mg/dl이었으며혈청요소질소 15 mg/dl, 크레아티닌 0.8 mg/dl이었다. 동맥혈가스검사상 ph 7.46, PaCO 2 27 mmhg, PaO mmhg, HCO meq/l, 산소포화도 44.9% 이었다. 방사선소견 : Gefitinib 복용을시작하기전의단순흉부촬영및흉부고해상단층촬영에서폐실질내의이상소견은없었으나고열을동반한호흡곤란발생후시행한단순흉부촬영 (Figure 3) 및흉부단층촬영상양측전폐야에걸쳐미만성간유리음영및간질음영이증가되어있었다. 치료및임상경과 : 입원후심한호흡곤란과 35회이상으로호흡수가증가하여약물유발성폐렴또는감염성폐렴에의한급성호흡부전의심하에기관지삽관및인공호흡기치료를시작하였다. Gefitinib 의 136

Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 62. No.2, Feb. 2007 복용은중단하였고 methylprednisolone (125mg/day) 과광범위항생제인 ceftazidime 과 amikacin 을투여하였다.

Diffuse poorly defined air-space opacities and volume reduction of both lung have markedly aggravated. 간질성폐렴은 gefinitib 의치명적이고중요한부작용이며임상적으로림프관성암종증, 감염성폐렴, 알레르기성폐렴, 심인성폐부종, 폐출혈과감별진단하기어려워간과될가능성이높다.

4 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 62. No.2, Feb 복용은중단하였고 methylprednisolone (125mg/day) 과광범위항생제인 ceftazidime 과 amikacin 을투여하였다. 고용량의스테로이드와광범위항생제치료에도불구하고환자의폐렴은악화되었으며 (Figure 4) 11일후사망하였다. 입원중시행했던혈액배양검사및객담미생물배양검사와항산균도말검사는모두음성이었다. 고 찰 Figure 4. Chest X-ray one week after high dose steroid and antibiotics therapy. Diffuse poorly defined air-space opacities and volume reduction of both lung have markedly aggravated. 간질성폐렴은 gefinitib 의치명적이고중요한부작용이며임상적으로림프관성암종증, 감염성폐렴, 알레르기성폐렴, 심인성폐부종, 폐출혈과감별진단하기어려워간과될가능성이높다. 2002년 12월 AstraZeneca 는 gefitinib 유발성간질성폐렴을후향적으로분석하기위하여일본을중심으로전문위원회 Figure 5. (A) Acute interstitial pneumonia-like observations. (B) Chronic organizing pneumonia-like observations. (C) Acute eosinophilic pneumonia-like observations. (D) Light ground-glass shadows in bilateral lung fields lacking shrinkage of lung field and traction bronchiectasis (With permission, AstraZeneca and Iressa Expert Committee, 2003). 137

5 HJ Lee et al: Gefitinib-related interstitial pneumonia 를열어일본에서의유병률은 1.9% (358건), 사망률은 0.6% (114건) 으로발표한바있다 8. 그러나 2006년 6 월일본의 West Japan Thoracic Oncology Group (WJTOG) 의발표에의하면그유병률은 3.5%, 사망률은 1.6% 로이전의보고에비해더높은것으로나타났다 6. 일본에서의이러한약제유발성폐렴은 gefitinib 뿐만아니라여러종류의항암제및다른약물에서도높게보고되고있는데일본인에게서실제로간질성폐렴에더민감한유전적인요인이있을것이라는견해도있으나약제유발성폐렴에대한인지도가높아진단률을높인다는설명도있다 9. Ando 등 6 에의하면 gefitinib 유발성간질성폐렴은평균 gefitinib 시작 31일째에나타났으며위험인자로남성성별, 흡연력, 기존의간질성폐렴등이지목되었고생존의예측인자로서여성성별, 비흡연력, 선암, 전이성병변의부재, 양호한전신상태, 과거의흉부수술등이있었다. 이러한결과는저자들이경험한 2 건과부합되지않았다. 2건모두성별이여성이었으며흡연력이나기존의간질성폐렴을가지고있지않았고증례 2에서는생존의예측인자인여성성별, 비흡연력, 선암을가지고있었으나적극적인치료에도불구하고사망하여이러한임상적지표보다더중요한다른인자가있을것으로추정되었다. Gefitinib에의한간질성폐렴은임상적, 방사선학적, 조직학적소견을종합하여진단하여야하며비슷한증상을보이는여러가지폐질환과의감별진단이쉽지않다. 본증례들은모두폐암으로인해폐기능이저하되어있는상태에서호흡곤란을호소하여기관지내시경을통한기관지폐포액검사나조직검사등의침습적인검사를시행하지못하였다. 이와같은검사가진단을내리는데반드시필요하진않더라도특징적인소견을보이는질환들을감별하는데크게도움이된다는점에서본증례들의진단에는한계가있는것으로보인다. 또한바이러스나진균등으로인한기회감염성폐렴을배제하기위한검사가불충분하게이루어졌다는점도지적되어야한다. 이와같은한계에도불구하고백혈구감소증을동반하지않은고형암환자에서이러한기회감염성폐렴의가능성은높지않으며세균성폐렴이처음부터미만성폐렴의형태로 나타나는경우도드물다는점과시행된미생물검사에서모두음성을보였다는점등을모두고려할때감염성폐렴보다는약제유발성폐렴의가능성이훨씬높다고판단되었다. Gefitinib 에의한간질성폐렴의방사선학적소견은크게 4가지로분류를할수있다 (Figure 5) 9,10. 그종류는 1) Acute interstitial pneumonia(aip)-like (with traction bronchiectasis), 2) Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP)-like, 3) Acute eosinophilic pneumonia (AEP)-like, 4) Nonspecific ground glass opacity (GGO) (without traction bronchiectasis) 등이다. Endo 등 11 에의하면 gefitinib 유발성간질성폐렴중가장흔한종류는 Nonspecific GGO type으로 40-50% 를차지하였고컴퓨터단층촬영상간유리음영을동반하는비특이적인병변을, 단순흉부촬영상폐용적의감소를동반하지않는불분명한음영을보였다. 그다음으로흔한종류는 AIP-like type으로 20-30% 를차지하며컴퓨터단층촬영상 traction bronchiectasis를동반한광범한양폐의간유리음영및경화소견을보였다. AIP-like type은 75% 로가장높은사망률을보였으며이때 traction bronchiectasis의유무가예후의중요한예측인자였다. Nonspecific GGO type이 31% 로다음으로높은사망률을보였다. 저자들이경험한 2례는각각 Nonspecific GGO와 AIP-like type 이었고 AIP-like type의경우고용량의스테로이드투여에도불구하고사망하여예후가좋지않음을알수있었다. 현재우리나라에는 gefitinib과관련된약물유발성폐렴에대한보고가거의없으며 610명을대상으로한동정적약물승인프로그램에서 1명이보고되었다. 이는일본및전세계적인유병률에훨씬못미치는데이러한낮은유병률의원인은유전적인차이로인해발생빈도가낮기때문일수도있지만약제유발성간질성폐렴에대한낮은인지도및감별진단의어려움으로인해제대로진단되지않는점도기여하였을것으로생각된다. Gefitinib 은복용이간편하며기존의주사항암제에비하여부작용이경미하여 1차또는 2차항암화학요법에실패한진행성비소세포성폐암환자에게더널 138

6 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 62. No.2, Feb 리쓰이고있으며이로인한간질성폐렴의증례도더욱늘어날것으로생각된다. 향후 gefitinib 를사용함에있어치료효과를예측하거나부작용의고위험군을예측할수있는더욱정확한지표가규명되어야할것이며, gefitinib 을복용중인환자에게서마른기침, 호흡곤란, 열등의증상과흉부방사선촬영에서간질성음영이증가될경우약물유발성폐렴의가능성을반드시고려해야할것으로생각된다. 요 Gefitinib 은진행성비소세포성폐암에사용이증가되고있는새로운표적항암치료제로써대부분이경미한부작용을보이나심각한약제유발성간질성폐렴이발생할수있다. 발생빈도가높은일본에서는유병률이 3.5% 까지도보고된바있으나현재우리나라에서는 EAP에서확인된 1건을제외하고는보고가거의없어 gefitinib로인한간질성폐렴에대한낮은인지도와감별진단의어려움등이문제가되는것으로판단된다. 저자들은 gefitinib에의한간질성폐렴 2례를경험하였기에이를보고하는바이다. 약 참고문헌 1. Arteaga CL, Johnson DH. Tyrosine kinase inhibitors- ZD1839 (Iressa). Curr Opin Oncol 2001;13: Ciardiello F, Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor. Clin Cancer Res 2001;7: Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, Tamura T, Nakagawa K, Douillard JY, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21: Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, Gomi K, Tokue Y, Kimura Y, et al. Severe acute interstitial pneumonia and gefitinib. Lancet 2003;361: Forsythe B, Faulkner K (2003b) Safety and tolerability of gefitinib ('Iressa', ZD1839) in advanced NSCLC: overview of clinical experience. Presentation at the ERS, Vienna, Austria, September 27- October 1, P Ando M, Okamoto I, Yamamoto N, Takeda K, Tamura K, Seto T, et al. Predictive factors for interstitial lung disease, antitumor response, and survival in non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib. J Clin Oncol 2006;24: Kang JH, Kang SY, Kim HT, Lee JS, Shim BY, Park BB, et al. Retrospective Analysis of Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Participated in the Extended Access Program (EAP) of Gefitinib. Presentation at the CELCC, Praque, Czech Republic, June 18-21, O Expert Committee Meeting Report. Final report on interstitial lung disease (ILD) related to gefitinib (Iressa Tablet 250) by Iressa Expert Committee. AstraZeneca, March 26, Camus P, Kudoh S, Ebina M. Interstitial lung disease associated with drug therapy. Br J Cancer 2004;91: S Muller NL, White DA, Jiang H, Gemma A. Diagnosis and management of drug-associated interstitial lung disease. Br J Cancer 2004;91:S Endo M, Johkoh T, Kimura K, Yamamoto N. Imaging of gefitinib-related interstitial lung disease: multiinstitutional analysis by the West Japan Thoracic Oncology Group. Lung Cancer 2006;52:

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Trd022.hwp 김신태, 이선녕, 이석정, 정필문, 박홍준, 신명상, 김종환, 이부길, 김상하, 리원연, 신계철, 용석중 Shin-Tae Kim, M.D., Shun Nyung Lee, M.D., Seok Jeong Lee, M.D., Pil Moon Jung, M.D., Hong Jun Park, M.D., Myung Sang Shin, M.D., Chong Whan Kim,