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예인 채
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1 대한류마티스학회지 Vol. 16, No. 4, December, 2009 DOI: /jkra 증례 류마티스관절염에동반된폐쇄성세기관지염 - 기질화폐렴 (BOOP) 1 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실류마티스내과 윤호성ㆍ윤문희ㆍ진정연ㆍ이화정ㆍ곽승기주지현ㆍ박경수ㆍ박성환ㆍ김호연 =Abstract= Bronchiolitis Obliterans with Organizing Pneumonia (BOOP) in a Patient with Rheumatoid Arthritis Ho-Sung Yoon, Moon-Hee Youn, Jung-Yeon Chin, Hwa-Jeong Lee, Seung-Ki Kwok, Ji Hyeon Ju, Kyung-Su Park, Sung-Hwan Park, Ho-Youn Kim Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea Interstitial lung disease (ILD) is one of the common extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis (RA). Bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia (BOOP) is one type of ILD, and this is characterized by the proliferation of granulation tissue in the bronchioles, alveolar ducts and some alveoli and interstitial infiltration by chronic inflammatory cells. It develops as a manifestation of RA or as a side effect of anti-rheumatic drugs in patients with RA. We experienced a 41-year-old female patient with RA who developed BOOP during the treatment with methotrexate and bucillamine. She presented with cough and sputum for several months and pleuritic chest pain for one week. The chest radiograph showed bilateral multifocal consolidations. She received thoracoscopic biopsy and her pulmonary infiltrations resolved after the treatment with corticosteroid. Key Words: Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP), Rheumatoid arthritis (RA) <접수일 :2009년 8월 10일, 수정일 :2009년 8월 18일, 심사통과일 :2009년 8월 19일> 통신저자 : 박경수서울시서초구반포동 505 가톨릭대학교서울성모병원류마티스센터 Tel:02) , Fax:02) , pkyungsu@catholic.ac.kr 312

2 윤호성외 : 류마티스관절염에동반된폐쇄성세기관지염 - 기질화폐렴 (BOOP) 1 예 서론류마티스관절염환자에서간질성폐질환은드물지않게발생한다 (1,2). 간질성폐질환의일종인폐쇄성세기관지염-기질화폐렴 (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP) 은섬유모세포 (fibroblast) 를포함하는육아조직에의한세기관지 (bronchiole), 폐포관 (alveolar duct), 그리고일부폐포 (alveoli) 의폐쇄와간질과폐포강 (alveolar apace) 에보이는단핵구 (mononuclear cell) 와포말대식세포 (foamy macrophage) 의침윤을특징으로한다 (3). 류마티스관절염환자에서는관절외증상이나약물부작용으로 BOOP이발생하기도하는데우리나라에서는지금까지각각 1 예가보고되었다 (4,5). 저자들은 methotrexate와 bucillamine을복용하고있던류마티스관절염환자에서발생한 BOOP 1예를경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 41세여자주소 : 기침, 가래현병력 : 류마티스관절염으로 3년전부터 bucillamine 200 mg/day, methylprednisolone 2 mg/day, methotrexate 10 mg/week 복용중이었는데, 내원 3개월전부터간헐적인기침, 가래증상을호소하여외래에서촬영한흉부단순 X-선사진에서심장의우측가장자리옆으로경계가불분명한반상음영이관찰되었다. 검사실소견에서백혈구 7,430/ mm 3 ( 호중구 66.1%), 적혈구침강속도 (ESR) 19 mm/ hr, C-반응성단백 (CRP) 0.31 mg/d였고, 객담도말검사에서항산균은관찰되지않았다. 항생제치료를하였으나기침은지속되었고, 내원 1주일전부터는흡기시악화되는좌측흉통이생겨서입원하였다. 내원당시야간발한이나근래의체중감소는없었다. 가족력및사회력 : 특이사항없음. 과거력 : 특이사항없음. 진찰소견 : 내원당시급성병색을띄었고, 의식은명료하였다. 혈압은 120/80 mmhg, 맥박수 72회 / 분, 호흡수 18회 / 분, 체온 36.7 o C였다. 흉부청진소견에 서거친호흡음이들렸으나천명음은들리지않았으며, 심음은정상이었다. 사지관절검사에서는우측손목의운동장애소견이있었으나관절의부기는없었다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 14,230/ mm 3 ( 호중구 89%, 림프구 6.7%, 단핵구 4.1%), 혈색소 12.9 g/dl, 혈소판 342,000/mm 3, ESR 82 mm/hr, CRP 2.05 mg/dl였고, 각종생화학검사및소변검사는정상이었다. 자가면역혈청검사에서류마티스인자 49.7 IU/mL ( 참고치 : 0 20 IU/mL), 항CCP 항체는 18.5 U/mL ( 참고치 : <5 U/mL) 로상승되어있었고, 항핵항체는음성이었다. 방사선소견 : 흉부단순방사선사진에서양측폐에다발성경화성병변이관찰되었다 ( 그림 1). 흉부고해상도전산화단층촬영 (HRCT) 에서우중엽에경화성병변이있었고, 양측중폐야및하폐야의주변부위에경계가불분명한다발성결절이관찰되었으나흉막삼출이나종격동림프절종대는관찰되지않았다 ( 그림 2). 치료및경과 : 항생제 (roxithromycin, ceftriaxone) 투여를시작하였고, bucillamine, methotrexate 투여는중단하였다. 4병일째증상변화는없었고, 백혈구 6,110/ mm 3 ( 호중구 66.6%), ESR 64 mm/hr, CRP 0.54 mg/ Fig. 1. The chest PA shows bilateral multiple consolidations with ill-defined margins. 313

대한류마티스학회지제 16 권제 4 호 2009 Fig. 2. The chest HRCT shows multiple peripheral macronodules and patchy consolidation in both the mid-lung and lower lung field. dl였으며, tuberculin skin test는음성이었다.

기관지폐포세척액으로시행한세균배양검사는음성이었고, tuberculosis, mycoplasma, Chlamydia, Legionalla 등의세균검사및 Aspergillus, 여러가지 virus (Influenza virus, respiratory syncytial virus, Rhinovirus, parainfluenza virus, adenovirus,

3 대한류마티스학회지제 16 권제 4 호 2009 Fig. 2. The chest HRCT shows multiple peripheral macronodules and patchy consolidation in both the mid-lung and lower lung field. dl였으며, tuberculin skin test는음성이었다. 재촬영한흉부단순 X-선사진에서는큰변화가없었다. 5 병일째시행한기관지내시경에서기관지내병변은관찰되지않았고, 우하엽에서기관지폐포세척술과경기관지폐생검을시행하였다. 기관지폐포세척액으로시행한세균배양검사는음성이었고, tuberculosis, mycoplasma, Chlamydia, Legionalla 등의세균검사및 Aspergillus, 여러가지 virus (Influenza virus, respiratory syncytial virus, Rhinovirus, parainfluenza virus, adenovirus, CMV) 검사는모두음성이었다. 경기관지폐생검으로얻은조직검사에서간질의만성염증세포침윤이관찰되었고, Ziehl- Neelsen 염색, PAS 염색, Methenamine silver 염색에모두음성이었으며, 종양세포는발견되지않았다. 정확한진단을위해15병일째우하엽에서흉강경을이용한폐조직생검 (video-assisted thoracoscopic wedge resection, VATS) 을시행하였다. 조직검사에서세기관지와폐포내강이근섬유모세포 (myofibroblast) 로구성된육아조직 (granulation tissue) 에의해폐쇄되고, 간질에만성염증세포의침윤이관찰되어 ( 그림 3) BOOP으로진단하였다. Methylprednisolone 40 mg/day 투여 4일후기침등의증상이호전되었고, prednisolone 20 mg/day으로감량하여퇴원하였다. 퇴원 1주일후외래에내원하였을때기침등 호흡기증상은없는상태였고, 검사실소견에서백혈구 8,830/mm 3 ( 호중구 63.2%), ESR 20 mm/hr, CRP 0.03 mg/dl였다. BOOP 발병전 3년간관절염이잘조절되어왔고, BOOP 발병과약제와의관련성을확신하기어려워서 methotrexate, bucillamine 투여를다시시작하였다. 스테로이드치료시작한지 1개월뒤촬영한흉부단순 X-선사진에서이전에보이던다발성결절들은보이지않았다 ( 그림 4). 고찰간질성폐질환은미국흉부학회 (ATS) 와유럽호흡기학회 (ERS) 의새로운진단기준에따라 7개의아형으로새롭게분류되었으며, 각아형에따라임상양상과병리학적소견에차이가있다 (6). 류마티스관절염환자에서간질성폐질환은 % 의다양한빈도로발생한다 (1). 류마티스관절염과관련된간질성폐질환중에는통상성간질성폐렴 (usual interstitial pneumonia, UIP) 이가장흔하고, 비특이적간질성폐렴 (nonspecific interstitial pneumonia, NSIP) 과 BOOP도비교적자주발생하지만, 미만성폐포손상 (diffuse alveolar damage, DAD) 은드물다 (7). BOOP은섬유모세포를포함하는육아조직에의한세기관지, 폐포관, 그리고일부폐포의폐쇄와간질 314

윤호성 외 : 류마티스관절염에 동반된 폐쇄성 세기관지염-기질화 폐렴(BOOP) 1예 Fig. 3.

5) and myofibroblastic tissue filling the alveolar cavity (B, 400). 도 흔하고 객혈과 흉막성 통증도 드물게 발생된다. 폐기능 검사에서는 제한성 환기장애와 폐 확산능 감 소를 보인다.

확실한 진단을 위해서는 조직검사가 필요한데, 이를 위해 본 증례에서 보듯이 기관지 내시경 보다 는 흉강경 등을 이용하여 검사에 필요한 충분한 양 의 조직을 얻는 것이 좋다 (6,8).

4 윤호성 외 : 류마티스관절염에 동반된 폐쇄성 세기관지염-기질화 폐렴(BOOP) 1예 Fig. 3. The video-assisted thoracoscopic wedge resection specimen (H&E stain) shows interstitial inflammatory cell infiltration and granulation tissue occupying the bronchioles and alveolar ducts (A, 12.5) and myofibroblastic tissue filling the alveolar cavity (B, 400). 도 흔하고 객혈과 흉막성 통증도 드물게 발생된다. 폐기능 검사에서는 제한성 환기장애와 폐 확산능 감 소를 보인다. HRCT 에서 양측 혹은 일측 폐 주변부 로 여러 개의 결절들이 관찰되며, 흉막하 또는 기관지 주위로 간유리음영이 보이고, 양측 폐 기저부에 경 화성 병변, 기관지벽의 비후, 확장 등이 동반되기도 한다. 확실한 진단을 위해서는 조직검사가 필요한데, 이를 위해 본 증례에서 보듯이 기관지 내시경 보다 는 흉강경 등을 이용하여 검사에 필요한 충분한 양 의 조직을 얻는 것이 좋다 (6,8). 류마티스관절염 환자에서 발생한 BOOP에 대한 보고를 보면 류마티스관절염의 관절 외 증상으로 BOOP이 발생되기도 하지만 (9), 류마티스관절염 치 료 과정 중 감염이나 bucillamine (10), methotrexate (11), Fig. 4. The chest PA taken one month after the beginning of corticosteroid treatment shows resolution of the bilateral multifocal consolidations. Post surgical scarring is also noted at the right costo-phrenic angle area. sulfasalazine (12) 등의 약제에 의해 유발된 BOOP 증 례들도 보고되었다. 하지만 류마티스관절염 환자에 서 항류마티스약물 복용 중 BOOP이 발생하였을 때 그 원인을 감별하는 것은 쉽지 않다. 따라서 감별진 단을 위해 약물 노출 병력, 방사선학적 검사, 폐 조 직 생검을 통한 조직학적 검사 및 미생물 감염에 대 과 폐포강에 보이는 단핵구와 포말대식세포의 침윤 한 감별진단이 필요하다 (2,13). 폐포 세척액 검사는 을 특징으로 한다 (3). 평균적으로 3개월 미만의 상 감염을 발견하는 데에 유용하며, methotrexate 폐렴에 대적으로 짧은 발병 기간을 가지며, 발병 시 50% 서는 CD4/CD8 세포 비율이 상승되어 있다고 알려졌 정도의 환자에서 기침, 가래, 발열, 오한, 몸살 등의 다 (14). 본 증례의 경우 폐포 세척액 검사에서 감염 감기 증상을 보인다. 호흡곤란, 체중감소 등의 증상 소견은 발견되지 않았다. 항류마티스약물 중 bucill- 315

5 대한류마티스학회지제 16 권제 4 호 2009 amine과 BOOP과의관계에대해서 Takashi 등은약물유발림프구자극시험 (drug lymphocyte stimulation test, DLST) 을이용하여류마스관절염환자에서발병한 BOOP과 bucillamine과의관련성을보고한바있다 (10). 본환자의경우환자는BOOP 발병전 3년간 methotrexate와 bucillamine을복용하고있었는데그동안특별한약물부작용이발생한적이없어서 BOOP 발병과 methorexate, bucillamine의관련성을확신하기어려웠다. 또한관절염도잘조절되어왔기때문에 methotrexate, bucillamine 투여를다시시작하였고, 아직까지간질성폐렴의재발소견은보이지않고있다. BOOP의치료로는스테로이드가효과적이라고알려져있다. 고용량의스테로이드 (prednisolone mg/kg) 를 4 8주유지하고, 환자상태가안정되면 mg/kg로 3 6주사용하며, 다음 3 6개월에걸쳐서서히감량한다. 6개월후에임상적반응을판단하여계속치료여부를결정한다. 스테로이드에반응이없거나재발할경우 azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine 등의면역억제제사용을고려해야한다 (2,8,15). 본환자의경우그리많지않은용량의스테로이드에도좋은반응을보였다. BOOP 의예후는좋다고알려졌으나류마티스관절염에서 BOOP에의한호흡부전으로사망한증례에대한보고도있다 (15). 요 저자들은류마티스관절염치료중기침, 가래및흉통이발생되어 BOOP으로진단된 1예를경험하고문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 참고문헌 1) Carmona L, Gonzalez-Alvaro I, Balsa A, Angel Belmonte M, Tena X, Sanmarti R. Rheumatoid arthritis in Spain: occurrence of extra-articular manifestations and estimates of disease severity. Ann Rheum Dis 2003;62: ) Anaya JM, Diethelm L, Ortiz LA, Gutierrez M, Citera G, Welsh RA, et al. Pulmonary involvement in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1995;24: ) Colby TV. Pathologic aspects of bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Chest 1992;102:S ) Lee YH, Kim YR, Ji JD, Shim JJ, Kang KH, Lee JH, et al. A case of BOOP developed during bucillamine treatment for rheumatoid. Korean J Intern Med 2001;16: ) Kim SG, Kim JY, Lee YH, Cho JY, Kim HK, Song GG. A case of bronchiolitis obliterans organizing pneumonia anteceded by rheumatoid arthritis. Tuberculosis and Respiratory Disease 1996;43: ) American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002;165: ) Kim DS. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: recent advances. Curr Opin Pulm Med 2006;12: ) Sara AG, Hamdan AJ, Hanaa B, Nawaz KA. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia: pathogenesis, clinical features, imaging and therapy review. Ann Thorac Med 2008;3: ) Ippolito JA, Palmer L, Spector S, Kane PB, Gorevic PD. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia and rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1993;23: ) Kajiya T, Kuroda A, Hokonohara D, Tei C. Radiographic appearance of bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP) developing during Bucillamine treatment for rheumatoid arthritis. Am J Med Sci 2006;332: ) Cho I, Mori S, Imamura F, Kiyofuji C, Sugimoto M. Methotrexate pneumonia lacking dyspnea and radiographic interstitial patterns during treatment for early rheumatoid arthritis: bronchoalveolar lavage and transbronchial lung biopsy in a differential diagnosis. Mod Rheumatol 2007;17: ) Ulubas B, Sahin G, Ozer C, Aydin O, Ozgur E, Apaydin D. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia associated with sulfasalazine in a patient with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2004;23: )Imokawa S, Colby TV, Leslie KO, Helmers RA. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur Respir J 2000;15: ) Hsu PC, Lan JL, Hsieh TY, Jan YJ, Huang WN. 316

6 윤호성외 : 류마티스관절염에동반된폐쇄성세기관지염 - 기질화폐렴 (BOOP) 1 예 Methotrexate pneumonitis in a patient with rheumatoid arthritis. J Microbiol Immunol Infect 2003;36: ) Kaushik P, Cooper ES, Banda VR, Vatsavai SR, Kaushik R. Bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia in rheumatoid arthritis--a fatal case and short review of literature. Rheumatol Int 2005;25:

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