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종준 주
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1 대한류마티스학회지 Vol. 17, No. 3, September, 2010 DOI: /jkra 증례 류마티스관절염에동반된 ANCA 관련불충분 - 면역성사구체신염 2 예 울산대학교의과대학서울아산병원류마티스내과학교실 구본산ㆍ김용길ㆍ최종기ㆍ안용철ㆍ이성근ㆍ이창근ㆍ유빈 =Abstract= Two Cases of ANCA-associated Pauci-immune Glomerulonephritis with Rheumatoid Arthritis Bon San Koo, Yong-Gil Kim, Jong Gi Choi, Yong Chul Ahn, Seung Geun Lee, Chang-Keun Lee, Bin Yoo Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea Renal involvement is one of the extra-articular manifestations found in patients with rheumatoid arthritis (RA). Membranous glomerulonephopathy, membranoproliferative glomeruonophritis, secondary amyloidosis, and focal segmental glomerulosclerosis are reported as pathologic diagnoses of renal involvement. However, reports of renal involvement in patients with RA and antineutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA)-associated pauci-immune glomerulonephritis are rare. Recently, we experienced two patients with RA who developed azotemia and were finally diagnosed with ANCA-associated pauci-immune glomerulonephritis. Because of the rarity of these cases, we report two cases in patients with RA with a literature review. Key Words: Rheumatoid arthritis, Antineutrophilic cytoplasmic antibody, Glomerulonephritis 서 류마티스관절염은만성전신성자가면역질환으로 론 주로관절을침범하는질환이다. 하지만관절외침범역시류마티스관절염환자의 50% 에서관찰되고있으며신장침범은극소수에서관찰된다 (1). 신장침범의유형으로막신병증 (membranous glomerulo- < 접수일 :2010 년 4 월 3 일, 수정일 (1 차 :2010 년 5 월 20 일, 2 차 :2010 년 5 월 26 일 ) 심사통과일 :2010 년 5 월 26 일 > 통신저자 : 김용길서울시송파구풍납동 울산대학교의과대학서울아산병원류마티스내과학교실 Tel:02) , Fax:02) , bestmd2000@amc.seoul.kr 311

2 대한류마티스학회지제 17 권제 3 호 2010 nephritis), 이차성아밀로이드증 (secondary amyloidosis), 메산지움증식성사구체신염 (mesangial proliferative glomerulonephritis), 국소분절사구체경화증 (focal segmental glomerulosclerosis), 혈관염 (vasculitis), 진통제에의한신증후군등이있다 (2). 또한전신성류마티스혈관염의한형태로괴사성초승달사구체신염 (necrotizing cresentic glomerulonephritis) 이동반되고이중 perinuclear anti-neutrophil cytoplamic antibody (P-ANCA) 에양성인환자들이소수보고되어있다 (3). 저자들은류마티스관절염환자에서신장을침범한 ANCA 관련불충분-면역성사구체신염 (ANCA-associated pauci-immune glomerulonephritis) 의증례를경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 1. 증례 1 환자 : 64세남자주소 : 양발의부종현병력 : 내원 2주전부터발생한양발의부종및따끔거림, 전신쇠약과식욕부진으로내원하였다. 과거력 : 4년전조기위암으로위부분절제술을시행후간질성폐질환으로호흡기내과에서경과관찰중이었다. 2년전양측근위지관절의통증과부종으로내원하였으며당시방사선학적검사에서손가락및손목관절에이상소견은보이지않았고 ESR 57 mm/hr, CRP 0.64 mg/dl이었다. 항 CCP 항체 23.6 U/mL ( 참고치 u/ml) 및류마티스인자 86.1 IU/mL으로증가되어류마티스관절염을진단받았다. 내원직전까지매일 hydroxychloroquine 200 mg과 sulfasalazine 2,000 mg, meloxicam 7.5 mg 투약중이었으며 creatinine 1.2 mg/dl이었다. 이학적소견 : 내원당시혈압은 110/60 mmhg, 체온 36.4 o C, 맥박은분당 76회, 호흡수는분당 20회였다. 경정맥의확장소견은보이지않았으며흉부에서양측아래폐의거친호흡음이들렸고심음은정상이었다. 손가락관절의압통, 부종은없었고양측발등의함요부종이관찰되었다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 11,900/mm 3, 혈색소 10.5 g/dl, 혈소판 343,000/mm 3, ESR 115 mm/ hr, CRP 5.86 mg/dl이었다. 생화학검사에서 blood urea nitrogen (BUN) 27 mg/dl, creatinine 1.7 mg/dl, sodium 138 mmol/l, potassium 5.1 mmol/l이었다. 면역학적검사에서항핵항체 (antinuclear antibody) 음성, ANCA는 chemical luminescence immunoassay (CLIA) 방법으로측정하여 MPO-ANCA 166 U/ ml으로양성 ( 참고치 0 7 U/mL) 이었고 PR3-ANCA는음성이었다. 소변검사에서 albumin 2+, occult blood 4+, white blood cell 2+, dysmorphic RBC 58%, albumin/creatinine ratio 1,081.3 mg/g이었다. 흉부단순방사선사진에서양측폐야하엽에망상형음영을보이고있었으며 6개월전과차이가없었다. 양발의신경전도검사를시행하였고다발홑신경염이관찰되었고신장초음파에서정상크기의신장과에코를보였다. 단백뇨와혈뇨에대한진단과치료방법의결정을위하여신장조직검사를시행하였다. 병리소견 : 광학현미경검사표본에서 5개의사구체와 3개의동맥이포함되었다. 사구체의크기는정상이었으며몇개의사구체는분절성괴사 (segmental necrosis) 소견을, 한개의사구체에서초승달형태를보여줬다. 간질의염증세포가부분적으로보이고있고염증세포는단핵구와중성구로이루어져있었다 ( 그림 1). 면역형광현미경검사에서메산지움에미만성으로 C3, IgM, C1q에약하게양성반응을보였으며 IgG, C4, fibrinogen은음성이었다. 전자현미경검사에서메산지움기질의증가, 국소적인메산지움의세포증가, 족돌기의미만성소실을보였다. 상기병리소견을바탕으로불충분-면역성사구체신염 (pauciimmune glomerulonephritis) 을진단하게되었다. 치료및경과 : 환자는고용량의 methylprednisolone (60 mg/day) 및 cyclophosphamide 500 mg/m 2 충격요법을시행후퇴원하였다. 1개월후 albumin/creatinine ratio는 3,276.8 mg/g로증가소견보였으나총 6회의매달 cyclophosphamide 충격요법을시행하였고 prednisolone은점차줄여충격요법동안 10 mg으로서서히줄인상태에서 ESR 41 mm/hr, CRP 0.1 mg/dl, creatinine 1.4 mg/dl, 소변 albumin/creatinine ratio 1,296.4 mg/g으로감소하였다. 이어서유지요법으로 azathioprine 치료 6개월과 prednisolone 7.5 mg 투여하여 ESR 21 mm/hr, CRP 0.1 mg/dl, creatinine 1.2 mg/dl, 소변 albumin/creatinine ratio mg/g으로감소하였 312

The glomerulus is globally sclerotic (white arrow).

3 구본산외 : 류마티스관절염에동반된 ANCA 관련불충분 - 면역성사구체신염 2 예 Fig. 1. The glomerulus reveals a crescent formation (white arrow). The mesangium is expanded due to an increase of matrix with segmental hypercellularity and focal neutrophilic infiltration. (silver stain, 400). Fig. 2. The glomerulus is globally sclerotic (white arrow). Diffuse interstitial inflammatory cell infiltration (mostly lymphoplasma cells and occasional neutrophils) is seen, with severe interstitial fibrosis and tubular atrophy (black arrow) (silver stain, 400). 다. 기존에류마티스관절염으로투약하던 hydroxychloroquine, sulfasalazine, meloxicam은투약하지않았다. 2. 증례 2 환자 : 55세여자주소 : 식욕부진현병력 : 내원전식욕부진및생화학검사에서 creatinine 증가로추가적검사를위하여입원하였다. 과거력 : 26년전기관지확장증으로타원에서폐의왼쪽하엽절제술을시행하였다. 3개월전양측손목, 어깨통증으로내원하여혈액검사에서 creatinine 1.9 mg/dl, ESR 102 mm/hr, CRP 2.14 mg/dl, 류마티스인자 71.8 IU/mL, anti-ccp Ab 1.6 U/mL이었고방사선검사상양측손의전체적인골감소증소견을보였고근위부손가락관절및손목관절강이좁아져류마티스관절염으로진단하였고내원전까지관절통은호전된상태로 prednisolone 10 mg, sulfasalazine 1,000 mg으로치료중이었다. 이학적소견 : 내원당시혈압은 130/80 mmhg, 체온 36.9 o C, 맥박분당 94회, 호흡수분당 20회였다. 경정맥의확장소견은보이지않았으며흉부청진상왼쪽아래폐에서거친호흡음이들렸고심음은정상이었다. 관절의압통, 부종및양하지의함요부종은관찰되지않았다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 15,000/ mm 3, 혈색소 9.0 g/dl, 혈소판 506,000/mm 3, ESR 77 mm/hr, CRP 7.69 mg/dl이었다. 생화학검사에서 BUN 57 mg/dl, creatinine 3.7 mg/dl, sodium 135 mmol/l, potassium 4.7 mmol/l이었다. 면역학적검사에서항핵항체음성, ANCA는 immunofluorescence assay에의하여 P type, enzyme immunoassay를이용하여 MPO- ANCA가 sample/control ratio 5.6으로양성, PR3-ANCA 음성이었다. 소변검사에서 albumin 2+, occult blood 4+, White blood cell 2+, albumin/creatinine ratio mg/g, 24시간소변단백 mg/day이었다. 흉부단순방사선사진에서왼쪽아래엽의부피감소및망상음영이보였으며왼쪽횡경막상승이보였다. 신장초음파에서신장은정상크기로국소적병변소견은없었으며양쪽신장의피질에에코증가를보였다. 질소혈증, 단백뇨에대한진단및치료를위하여신장조직검사를시행하였다. 병리소견 : 광학현미경검사표본에 27개의사구체가포함되었다. 1개의사구체에서전체적인경화가형성되었고 22개의사구체에서는초승달변화를관찰할수있었다. 심한만성세관간질신염 (severe chronic tubulointerstitial changes) 을보이며동맥은특별한변화를보이지않았다 ( 그림 2). 면역형광현미경검사에서 C3에대하여사구체와혈관의반응을 313

4 대한류마티스학회지제 17 권제 3 호 2010 관찰할수있었으며 IgM은사구체의메산지움에약한미만성반응을볼수있었으나 IgG, IgA, C4, C1q, fibrinogen은음성반응을보였다. 전자현미경검사에서섬유세포성초승달변형 (fibrocellular crescents), 메산지움에전자고밀도침착물 (electron dense deposit), 국소적인족돌기의소실이관찰되었다. 따라서불충분-면역성사구체신염으로진단하였다. 치료및경과 : 이미신장에만성적인변화를보여면역억제치료는시행하지않고 prednisolone 15 mg/ day 투여후퇴원하였다. 하지만퇴원 2개월후 albuminuria 및 azotemia 악화되어 cyclophosphamide 충격요법으로 500 mg/m 2 을매달 1회씩 6개월간투약하여 creatinine은 1.5 mg/dl으로회복되었다. 이후 3개월마다 cyclophosphamide 충격요법 3회시행하였으며 methylprednisolone 8 12 mg으로유지하였다. 퇴원 13개월뒤척추압박골절로수술한이후부터식욕부진이시작되어 2개월뒤육안적혈뇨와함께질소혈증 (creatinine 6.0 mg/dl) 이다시악화되었고복막투석을시작하게되었다. 고찰류마티스관절염은전신의염증질환으로관절외다른장기에영향을미칠수있다. Turesson 등은 609명의환자중에서관절외질환이있는 247명의환자를보고하였고이중 4명의사구체신염환자를보고하였다 (1). Hein 등은임상적으로신장질환이있는 110명의류마티스관절염환자의신장조직검사결과메산지움사구체신염이 40명으로가장많았고그외아밀로이드증과막성사구체신염등을관찰할수있었다. 이중 2명의환자에서류마티스혈관염에의한급속진행성사구체신염 (rapid progressive glomerulonephritis) 을보여줬다 (2). Harper 등은신장질환으로조직검사를시행한 112명의류마티스관절염환자중에서 10명은괴사성사구체신염 (necrotizing glomerulonephritis) 이었으며이중 5명은피부궤양등의전신성류마티스혈관염의증거가있었다고보고하였다 (4). 비록 Scott 등이조사한 50명의류마티스혈관염환자에서 25% 의환자가신장의침범이있다고했지만 (5) Genta 등의보고에서다른보고와마찬가지로신장침범은다른장기에비하여매우드 물게침범하며특정한조직병리학적소견이없고아주드물게혈관염의사구체의발현형태인국소분절괴사성사구체신염으로나타난다고보고하고있다 (6). 류마티스관절염이있는환자들에서 P-ANCA 양성률은보고마다차이가있지만일반인의양성률보다높은것은사실이다 (7-9). 비슷하게류마티스관절염이있는환자에게서발생한사구체신염의 P-ANCA 양성률은사구체신염이없는환자에서보다높다고보고하고있다 (10). Harper 등은괴사성사구체신염이있는 10명의류마티스관절염환자중 5명에대하여 ANCA 검사를시행하여 4명이 MPO-ANCA 양성결과를보여줬다 (4). 또한 Bosch 등은신장침범이없는 47명의류마티스관절염환자에서도 23명 (49%) 에서 P-ANCA가확인됨을보고하였다. Mustila 등은 MPO-ANCA가류마티스관절염환자의염증활성도 (inflammatory activity) 와관련이있으며특히신병증이있는류마티스관절염환자의높은 MPO-ANCA 양성률은활성류마티스관절염에서증가되어있는혈중싸이토카인들에의해신장조직에서 MPO-ANCA 의병원성이증가할수도있다는가설을제시하였다 (10). 본증례들에서는기저폐질환이동반되어입원전까지저용량의스테로이드와함께 sulfasalazine을사용하고있었으며류마티스관절염의악화징후는보이지않았다. 하지만두환자모두 MPO-ANCA 양성소견과현재까지보고된류마티스혈관염에서볼수있는조직학적소견이아닌불충분-면역성사구체신염이확인되었고증례 1에서는신경전도검사에서다발홑신경염이동반되었다. 이러한소견들은본증례가류마티스관절염에동반되어발생한 ANCA 관련전신성혈관염을시사하며실제로류마티스관절염과현미경적다발혈관염이동시에병발된예도보고되고있다 (11-14). 본증례와같이류마티스관절염에동반된전신성혈관염의경우일반적으로현미경적다발혈관염과같은 ANCA 관련전신성혈관염에준한치료를시행하는경우가대부분이다 (6,15). 하지만 Goto 등은스테로이드나면역억제치료를하지않았는데도불구하고류마티스관절염치료로서 methotrexate를투여하여증상의호전을가져온증례를보고하였다 (11). 본증례는 ANCA 관련 314

5 구본산외 : 류마티스관절염에동반된 ANCA 관련불충분 - 면역성사구체신염 2 예 전신성혈관염에준한면역억제제치료를시행하였고증례 1의경우효과적인치료반응을얻었지만증례 2의경우결국신대체요법을시행하였다. 이러한차이는조직검사당시의만성적변화가주된요인으로판단된다. 따라서 ANCA 양성인류마티스관절염환자에서신장침범이의심된다면즉시신장조직검사를시행해야하며만성도가높지않은불충분-면역성사구체신염소견이관찰되면 ANCA 양성소혈관염에준한치료가신기능회복에효과적일것으로생각된다 (3). 요 류마티스관절염환자에서 ANCA 관련불충분-면역성사구체신염 2예의예후의차이를비교하였으며신장침범에대한즉각적인검사및치료를시행하여신장기능을유지하는것이중요하다. 약 참고문헌 1) Turesson C, O'Fallon WM, Crowson CS, Gabriel SE, Matteson EL. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis: incidence trends and risk factors over 46 years. Ann Rheum Dis 2003;62: ) Helin HJ, Korpela MM, Mustonen JT, Pasternack AI. Renal biopsy findings and clinicopathologic correlations in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: ) Qarni MU, Kohan DE. Pauci-immune necrotizing glomerulonephritis complicating rheumatoid arthritis. Clin Nephrol 2000;54: ) Harper L, Cockwell P, Howie AJ, Michael J, Richards NT, Savage CO, et al. Focal segmental necrotizing glomerulonephritis in rheumatoid arthritis. QJM 1997;90: ) Scott DG, Bacon PA, Tribe CR. Systemic rheumatoid vasculitis: a clinical and laboratory study of 50 cases. Medicine (Baltimore) 1981;60: ) Genta MS, Genta RM, Gabay C. Systemic rheumatoid vasculitis: a review. Semin Arthritis Rheum 2006;36: ) Bosch X, Llena J, Collado A, Font J, Mirapeix E, Ingelmo M, et al. Occurrence of antineutrophil cytoplasmic and antineutrophil (peri) nuclear antibodies in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22: ) Cambridge G, Williams M, Leaker B, Corbett M, Smith CR. Anti-myeloperoxidase antibodies in patients with rheumatoid arthritis: prevalence, clinical correlates, and IgG subclass. Ann Rheum Dis 1994; 53: ) Mulder AH, Horst G, van Leeuwen MA, Limburg PC, Kallenberg CG. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in rheumatoid arthritis. Characterization and clinical correlations. Arthritis Rheum 1993;36: ) Mustila A, Korpela M, Mustonen J, Helin H, Huhtala H, Soppi E, et al. Perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody in rheumatoid arthritis: a marker of severe disease with associated nephropathy. Arthritis Rheum 1997;40: ) Goto A, Mukai M, Notoya A, Kohno M. Rheumatoid arthritis complicated with myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody (MPO-ANCA)-associated vasculitis: a case report. Mod Rheumatol 2005;15: ) Palomar R, Castaneda O, Rodrigo E, Ruiz San-Millan JC, Martin Gago J, Morales P, et al. Microscopic polyangiitis in a patient with rheumatoid arthritis. Nefrologia 2005;25: ) Sugimoto T, Koyama T, Kanasaki K, Morita Y, Yokomaku Y, Deji N, et al. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies-related necrotising crescentic glomerulonephritis in a patient with rheumatoid arthritis. Nephrology (Carlton) 2006;11: ) Yorioka N, Taniguchi Y, Amimoto D, Miyata H, Yamakido M, Taguchi T. Chronic rheumatoid arthritis complicated by myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody-associated nephritis. Am J Nephrol 1999;19: ) Langford CA. Treatment of ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2003;349:

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<313920C1F5B7CA B7F9B1A4B4F62DBCDBBBF3C7E52E687770> 대한내과학회지 : 제 81 권제 3 호 2011 Propylthiouracil로인한 ANCA 양성혈관염과동반된막성콩팥병증 1예 부산대학교의학전문대학원내과학교실 류광덕 배민정 백동훈 신민지 성은영 송상헌 곽임수 A Case of MPO-ANCA Positive Vasculitis Associated with Pulmonary Nodules and Membranous