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1 Korean J Fam Med. 2010;31: doi: /kjfm 항호중구세포질항체음성인 Churg-Strauss 증후군 1 예 Case Report 이승범, 강희철 *, 최준정 1 연세대학교의과대학가정의학교실, 1 세브란스병원진단병리과 A Case Report of Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies Negative Churg-Strauss Syndrome Seung Beom Lee, Hee Cheol Kang*, Jun Jeong Choi 1 Department of Family Medicine, Yonsei University College of Medicine, 1 Department of Pathology, Severance Hospital, Seoul, Korea Churg-Strauss syndrome is a rare primary vasculitis called allergic granulomatosis angiitis. There is a substantial overlap of symptoms or signs between different vasculitides, so that a diagnosis of any vasculitis can be determined by a combination of clinical symptoms and laboratory tests. We report a case of a 54-year-old woman who had bronchial asthma, eosinophilia, peripheral polyneuropathy, pulmonary infiltrate, maxillary sinusitis, and extravascular eosinophilic infiltration on skin biopsy. So she was diagnosed as having Churg-Strauss syndrome, but she was antineutrophil cytoplasmic antibodies-negative on immunologic study. She had fever and showed cardiac involvement that was presented as cardiomegaly and pulmonary edema at chest radiography and left ventricular hypertrophy on electrocardiography. After steroid therapy, general condition and skin manifestation were rapidly improved. Keywords: Churg-Strauss Syndrome; Vasculitis; ANCA 서론 혈관염은혈관벽의염증으로어떤장기의어느형태의혈관도손상될수있으며증상과징후도다양하게나타난다. 1) 원발성혈관염은기저질환이없고감염성이아닌경우이고, 이차성혈관염은미생물의감염이나류마티스관절염, 전신성홍반성루푸스등의류마티스질환에이차적으로발생한경우로정의한다. 혈관염의원인은많지만, 조직학적소견은단지몇가지패턴을보이므로조직학적소견만으로는진단을 Received: July 2, 2009, Accepted: February 8, 2010 *Corresponding Author: Hee Cheol Kang Tel: , Fax: kanghc@yuhs.ac Korean Journal of Family Medicine Copyright 2010 by The Korean Academy of Family Medicine 내리기힘들다. 그래서감별진단은침범되는혈관의크기와조직학적특징및임상양상에따라서이루어진다. 주로소동맥을침범하면서항호중구세포질항체 (antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA) 가면역혈청검사에서양성인질환은베게너육아종증 (Wegener s granulomatosis), 현미경적다혈관염 (microscopic polyangiitis), Churg-Strauss 증후군 (allergic granulomatosis and angiitis) 등이있다. 2) 이질환들은 ANCA 연관혈관염으로분류되기도하며, 임상적양상과검사소견및혈관조직검사상유사한소견을보인다. Churg- Strauss 증후군에서 ANCA는 70% 정도에서양성을보이며, 면역형광현미경으로관찰하였을때보통핵주변에만형광을발색시키는 p형 ANCA (perinuclear ANCA, p-anca) 로나타나고세포질전체가형광을띄는 c형 ANCA (cytoplasmic ANCA, c-anca) 는드물다. 3) 저자들은임상소견과조직검사결과로 Churg-Strauss 증후군을진단할수있었으나, ANCA는혈액검사에서음성이고발 308 Vol. 31, No. 4 Apr 2010 Korean J Fam Med

이승범외 : 항호중구세포질항체음성인 Churg-Strauss 증후군 1 예 열을동반하면서심장을침범한증례를보고하는바이다. 증례 54세여자환자가이마와두피그리고몸통에발생한피부결절을주소로가정의학과외래에방문하였다. 환자는 2달전기침과호흡곤란증세로호흡기내과에서급성기관지염을진단받고투약하였다. 그이후로양측발이붓고저리는증상이지속되었으나치료받지않고지냈다.

이학적검사에서생체징후는혈압 124/84 mmhg, 맥박 109/min, 호흡수 18/min, 체온 38.3 o C로고열이있었다. 피부에서는 1 1 cm부터 4 4 cm까지다양한크기의결절이두피와몸통, 둔부및사지의근위부에서관찰되었다. 결절은피하에서고무처럼만져지고표피는괴사된듯한양상을보였다. 안면은우측상안검의심한부종이있었고, 콧등이심하게낮은안장코였다.

0%, 혈소판은 434,000/mm 3 였고, 혈침속도는 26 mm/ h로증가되어있었다. 혈청생화학검사에서 C-reactive protein (CRP) 8.8 mg/dl, 공복혈당 132 mg/dl, 그리고 gamma-glutamyl transferase (γgt) 39 IU/L 였다. 심전도검사에서좌심실비대가있었다. 흉부방사선검사에서는심흉비가 0.

2 이승범외 : 항호중구세포질항체음성인 Churg-Strauss 증후군 1 예 열을동반하면서심장을침범한증례를보고하는바이다. 증례 54세여자환자가이마와두피그리고몸통에발생한피부결절을주소로가정의학과외래에방문하였다. 환자는 2달전기침과호흡곤란증세로호흡기내과에서급성기관지염을진단받고투약하였다. 그이후로양측발이붓고저리는증상이지속되었으나치료받지않고지냈다. 내원 4일전부터열감과피부결절이생겨서인근병원의내과진료를받았으며, 류마티스질환이의심된다고하여대학병원으로전원되었다. 환자는쉽게피로하고, 열감, 눈주변을비롯한신체여러부위에나타난피부결절, 기침그리고양측하지의통증과가려움을호소하였다. 하지통증의양상은간헐적으로바늘로찌르는것처럼쏘면서화끈거리고심한정도는 numeric rating scale (NRS) 6이었다. 이학적검사에서생체징후는혈압 124/84 mmhg, 맥박 109/min, 호흡수 18/min, 체온 38.3 o C로고열이있었다. 피부에서는 1 1 cm부터 4 4 cm까지다양한크기의결절이두피와몸통, 둔부및사지의근위부에서관찰되었다. 결절은피하에서고무처럼만져지고표피는괴사된듯한양상을보였다. 안면은우측상안검의심한부종이있었고, 콧등이심하게낮은안장코였다. 흉부청진상호흡음은정상이었으며, 천명음이나수포음은들리지않았다. 양측발에서자반이관찰되었으며, 발의피부를촉지하면찌릿하게통증을호소하는이상감각이있었다 (Figure 1). 입원당시시행한일반혈액검사에서는백혈구 4,240/mm 3 ( 호산구 10.8%), 헤모글로빈과헤마토크리트는각각 13.7 g/ dl와 42.0%, 혈소판은 434,000/mm 3 였고, 혈침속도는 26 mm/ h로증가되어있었다. 혈청생화학검사에서 C-reactive protein (CRP) 8.8 mg/dl, 공복혈당 132 mg/dl, 그리고 gamma-glutamyl transferase (γgt) 39 IU/L 였다. 심전도검사에서좌심실비대가있었다. 흉부방사선검사에서는심흉비가 0.58로경한심비대소견과폐부종소견을보였으며, Water s view에서는양측상악동의부비동염이있었다. 흉부 CT검사에서는양측폐하부의늑막아래에폐실질의경변과섬유화가경하게있었고소량의늑막삼출액이관찰되었다 (Figure 2). 환자의상태는입원수일전부터증상이빠르게진행되었고, 혈관염이의심되어두피와등의결절에서조직검사를시행한후에경구로 prednisolone 20 mg 하루 2회투여를시작하였다. 입원 2일에는체온이 36.8 o C로내려가고, 눈주위의부종과피부결절이눈에띄게호전되었다. 폐기능검사의결과는 forced vital capacity (FVC) 69% predicted, forced expiratory volume in 1 second (FEV 1 ) 64%, FEV 1 /FVC 69% 로경도의폐쇄 Figure 1. (A) Periorbital edema and saddle nose on the patient s face at admission. (B) Characteristic extravascular necrotizing granuloma on back. (C) Purpuric papules and patches on both legs. 가정의학회지 Vol. 31, No. 4 Apr

Seung Beom Lee, et al: A Case Report of Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies Negative Churg-Strauss Syndrome Figure 2.

(C) Chest CT scan shows subtle parenchymal consolidation, fibrosis in the subpleural area and minimal pleural reaction at both lung bases. Figure 3.

subcutaneous fat. (A) H&E stain, 100, (B) H&E stain, 200. 성양상을보였으며, 제한성저하도배제하기는어려웠다. 면역혈청검사는류마티스인자 2,750 IU/L, 항핵항체 (ANA) 음성, p-anca 음성및 c-anca 음성이었다.

muscle action potential) 의진폭이감소한소견을보여말초감각-운동성다발신경병증으로판정하였다. 하지의통증을경감시키기위해서경구로 neurontin 100 mg 하루 3회투여를시작하였고, 통증이충분히감소할때까지용량을차츰증량하였다.

류마티스내과와협의진료를하였으며 Churg-Strauss 증후군으로진단하고, prednisolone 은하루 40 mg 으로유지하였다. 일반혈액검사에서혈침속도와호산구도감소하여정상화되었다. 입원 7일에환자는퇴원하였으며, 이후 3개월간 prednisolone 을투약하였다.

3 Seung Beom Lee, et al: A Case Report of Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies Negative Churg-Strauss Syndrome Figure 2. (A) Cardiomegaly and pulmonary edema are seen on chest PA at admission. (B) Water s view shows mucoperiosteal thickening in both maxillary sinuses. (C) Chest CT scan shows subtle parenchymal consolidation, fibrosis in the subpleural area and minimal pleural reaction at both lung bases. Figure 3. Biopsy of a nodule on occipital scalp shows diffuse perivenular and interstitial eosinophilic and occasional lymphocytic infiltration extending to subcutaneous fat. (A) H&E stain, 100, (B) H&E stain, 200. 성양상을보였으며, 제한성저하도배제하기는어려웠다. 면역혈청검사는류마티스인자 2,750 IU/L, 항핵항체 (ANA) 음성, p-anca 음성및 c-anca 음성이었다. 신경전도검사결과는우측비복신경 (sural nerve) 에서감각신경활동범위 (sensory nerve action potential) 의진폭이감소하였고좌측비복신경에서는반응을보이지않았으며, 양측비골신경 (tibial nerve) 에서복합근육활동전위 (compound muscle action potential) 의진폭이감소한소견을보여말초감각-운동성다발신경병증으로판정하였다. 하지의통증을경감시키기위해서경구로 neurontin 100 mg 하루 3회투여를시작하였고, 통증이충분히감소할때까지용량을차츰증량하였다. 입원 5일에환자의피부에서결절은만져지지않았고색조변화도알아보기힘들정도로희미해졌다. 하지의자반도크기가감소하였으며, 통증도 NRS 2로호전되었다. 피부결절의조직검사상소정맥의주위와간질조직에호산구의침윤이 관찰되었다 (Figure 3). 류마티스내과와협의진료를하였으며 Churg-Strauss 증후군으로진단하고, prednisolone 은하루 40 mg 으로유지하였다. 일반혈액검사에서혈침속도와호산구도감소하여정상화되었다. 입원 7일에환자는퇴원하였으며, 이후 3개월간 prednisolone 을투약하였다. 고찰 ANCA 연관혈관염의연간발생률은국외의보고에의하면베게너육아종증이 9.7명 / 백만명, 현미경적다혈관염은 8.0 명 / 백만명이고, Churg-Strauss 증후군은진단기준에따라서약간차이가있지만가장드물게발생하여 명 / 백만명이다. 4) Churg-Strauss 증후군의발병은평균연령이 50세전후이고, 성별에따른차이가없다. 310 Vol. 31, No. 4 Apr 2010 Korean J Fam Med

4 이승범외 : 항호중구세포질항체음성인 Churg-Strauss 증후군 1 예 소혈관염에포함된여러가지혈관염들은중복되는특징들이있으며, 감별진단은임상소견과검사소견을종합해서이루어져야한다. 감별에도움이되는임상소견에는상기도질환, 피부자반, 신경침범, 알레르기질환, 폐침범또는사구체신염의유무가있고, 검사소견에는 c-anca, p-anca, ANCA 또는호산구증, 그리고조직검사에서괴사성육아종의유무가있다. 1) Churg-Strauss 증후군의진단기준은 1990년미국류마티스학회의발표에따르면기관지천식, 말초혈액내백혈구분획에서 10% 이상의호산구증가증, 단발신경병증또는다발신경병증, 방사선사진상일과성또는이동성폐침윤, 부비동이상, 조직검사에서혈관외호산구침윤등이다. 5) 6개기준중에서적어도 4개의소견이나타나면 Churg-Struss 증후군으로진단할수있으며, 4개또는그이상의소견이있을경우민감도는 85% 이고특이도는 99.7% 이다. 이질환은 Lanham 등 6) 에따르면특징적으로 3단계의진행과정을보인다. 제1단계는알레르기성비염, 비강용종, 천식증상이있는전구단계로몇년에서 10년이상지상지속될수있다. 제2단계는말초혈액과조직에서호산구증가를보이는 Loeffler s syndrome, 만성호산구성폐렴또는호산구성위장염의임상증상이나타난다. 제3단계는전신에혈관염이발생하는단계로여러장기를침범할수있으며, 심장의손상이주요사망원인으로대략사망의 50% 을차지한다. 본증례의경우처럼전구기에기도폐쇄성증상이경하게나타나기도하지만, 점차증상은심해지고치료에불응하는천식으로진행할수있다. 천식증상은혈관염단계가나타나는시기혹은시작하기전에단기간동안나타났다가극적으로호전되기도한다. 7) 비강용종과부비동염은환자의반수이상에서동반된다. 피부병변은환자의 40-70% 에서자반, 결절, 홍반, 두드러기또는점상출혈등의양상으로보일수있고피하결절이종종만져지며, 심한경우에는광범위한피부괴사가보고되기도한다. 8,9) 신경계침범은주로말초신경계에있고, 양상은다발성단발신경병증이 50-71% 로가장많고비대칭적다발신경병증이 25-29% 를차지하는데, 단발신경병증도질환이진행함에따라서종국에는대칭적또는비대칭적다발신경병증이된다 ) 흉부방사선검사에서폐침윤은 37-77% 에서발견되고늑막삼출은 30% 정도에서나타난다. 7,13) 폐실질에서경계가불분명한소결절이미만성으로분포하거나늑막하섬유화가관찰되기도한다. 14) 심혈관계의침범은심근염에의한심부전처럼나타나는양상이가장흔하고, 심막염또는고혈압과연관되 기도한다. 3) 그밖에도호산구성관상동맥염, 심근병증, 부정맥도유발시킨다. 혈관염의진단에서검사실소견으로 ANCA의중요성이강조된다. 혈관염의역사에서면역형광법으로 c-anca와 p-anca를발견하였고, 이후에는면역화학법으로 c-anca 의특이항원인 proteinase-3 (PR3), 그리고 p-anca의특이항원 myeloperoxidase (MPO) 를탐지하였다. c-anca 양성인경우에그항원이 PR3인경우는 90% 이상이지만, p-anca는 MPO 와연관되어있으나 c-anca만큼연관성이높지는않다. 15,16) Churg-Strauss 증후군에서 ANCA 양성인경우가절반이상이고, 그중에서 p-anca 양성이많다고알려져있지만, 최근일부보고에서는 ANCA 양성이 10% 이하라고하였다. 3,17) 발병기전에있어서 ANCA의역할은아직까지명확히밝혀지지않았다. 호중구에서목표항원에 ANCA가결합하면탈과립, nitric oxide (NO) 생성, 부착분자발현, 내피세포에결합력증가등의현상을거쳐서혈관손상에관여한다. 그밖에도호중구에서 MPO와 PR3가활성화되면 tumor necrosis factor나 Interleukin-8 과같은염증매개물질의생성과반응을증가시켜혈관의염증과손상을유발시킨다. Churg-Strauss 증후군은 ANCA 양성인경우가보다많지만, ANCA 음성인경우도있으며두군은다른양상으로나타날수있다. 18) ANCA 양성인상태는신장침범, 말초신경병증그리고조직검사상혈관염등과연관을보이지만, 증례의환자에서보이듯이 ANCA 음성인경우는심장침범및발열과연관되어있다. 조직검사에서는괴사성혈관염, 혈관외괴사성육아종, 호산구침윤등이특징적인소견이다. 괴사성혈관염은다른혈관염처럼보통소동맥또는소정맥에서관찰되고, 혈관외조직에호산구가있다는것이 Churg-Strauss 증후군에서보다더특징적이다. 육아종은중심부가괴사성호산구로구성되어있고그주변에는조직구와다핵거대세포들로둘러싸여있다. 피부에서나타나는혈관외육아종은 Churg-Strauss 육아종으로불려왔다. 19) 치료에서일차약제는 glucocorticoids 이고, 천식이동반되면흡입용스테로이드를사용한다. 20) 스테로이드치료에불응성인경우라면 cyclophosphamide, azathioprine 또는고용량정주용면역글로불린에반응을보일수있다. 대부분의환자는고용량스테로이드치료에반응이좋고, 용량은하루 mg/kg로가장흔히투여된다. 심장이나신장기능의손상이있거나신경병증이동반되는혈관염환자라면더높은고용량을투여하기도한다. 급성으로여러기관을침범한경우에는초기에정주용 glucocorticoids 를투여하고, 안정된후에경 가정의학회지 Vol. 31, No. 4 Apr

5 Seung Beom Lee, et al: A Case Report of Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies Negative Churg-Strauss Syndrome 구로변경하는방법도효과적이다. 일반적으로치료기간은증상이완전히소실될때까지 6-12주정도소요된다. Churg-Strauss 증후군의예후는일반적으로양호하고, 장기관해율은결절성다발성동맥염 (polyarteritis nodosa) 보다더높다. 21) 그렇지만환자의 26-28% 가재발을하며, 재발의분포는질환의초기와말기에나타나는양봉형 (bimodal) 으로재발환자의 40% 가치료첫해에나타난다. 13,22) 나쁜예후를보이는예측인자로는울혈성심부전, 심근병증같은심장을침범하는경우와장천공이나장출혈등의심한위장관침범이있다. 그외에도폐렴또는패혈증으로인한중증감염도중요한사망원인이다. 요약 Churg-Strauss 증후군은드문원발성혈관염으로알레르기-육아종성혈관염으로알려져있다. 여러가지혈관염들은중복되는특성이많기때문에감별진단은임상소견과검사소견을종합하여이루어진다. 저자들은 54세여자환자로기관지천식, 호산구증가, 다발성신경병증, 폐침윤, 부비동염그리고피부조직검사상혈관외호산구침윤을보인 Churg-Strauss 증후군 1예를보고한다. 환자는면역혈청검사에서항호중구세포질항체 (antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA) 는음성이었으며, 발열을동반하고흉부방사선검사에서심비대와폐부종이관찰되고심전도에서좌심실비대소견을보였다. 환자는스테로이드치료로증상이빠르게호전되었다. 중심단어 : Churg-Strauss 증후군 ; 혈관염 ; 항호중구세포질항체 REFERENCES 1. Jennette JC, Falk RJ. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337: Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37: Abril A, Calamia KT, Cohen MD. The Churg Strauss syndrome (allergic granulomatous angiitis): review and update. Semin Arthritis Rheum 2003;33: Watts RA, Lane SE, Bentham G, Scott DG. Epidemiology of systemic vasculitis: a ten-year study in the United Kingdom. Arthritis Rheum 2000;43: Masi AT, Hunder GG, Lie JT, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, et al. The American college of rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum 1990;33: Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, Hughes GR. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: a clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine (Baltimore) 1984;63: Lhote F, Cohen P, Guillevin L. Polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis and Churg-Strauss syndrome. Lupus 1998;7: Choi JH, Ahn IS, Lee HB, Park CW, Lee CH, Ahn HK. A case of Churg-Strauss syndrome. Ann Dermatol 2009;21: Im M, Nam YH, Seo YJ, Lee JH, Park JK. A case of Churg- Strauss syndrome showing severe skin necrosis. Korean J Dermatol 2006;44: Hattori N, Ichimura M, Nagamatsu M, Li M, Yamamoto K, Kumazawa K, et al. Clinicopathological features of Churg- Strauss syndrome-associated neuropathy. Brain 1999;122: Sehgal M, Swanson JW, DeRemee RA, Colby TV. Neurologic manifestations of Churg-Strauss syndrome. Mayo Clin Proc 1995; 70: Said G. Necrotizing peripheral nerve vasculitis. Neurol Clin 1997;15: Guillevin L, Cohen P, Gayraud M, Lhote F, Jarrousse B, Casassus P. Churg-Strauss syndrome: clinical study and long-term followup of 96 patients. Medicine (Baltimore) 1999;78: Cha GY, Han SH, Kim MK, Hwang EW, Yun YI, Kim KU, et al. A case report of Churg-Strauss syndrome. J Asthma Allergy Clin Immunol 2002;22: Hoffman GS, Specks U. Antineutrophil cytoplasmic antibodies. Arthritis Rheum 1998;41: Schmitt WH, van der Woude FJ. Clinical applications of antineutrophil cytoplasmic antibody testing. Curr Opin Rheumatol 2004;16: Oh MJ, Lee JY, Kwon NH, Choi DC. Churg-Strauss syndrome: the clinical features and long-term follow-up of 17 patients. J Korean Med Sci 2006;21: Sable-Fourtassou R, Cohen P, Mahr A, Pagnoux C, Mouthon 312 Vol. 31, No. 4 Apr 2010 Korean J Fam Med

6 이승범외 : 항호중구세포질항체음성인 Churg-Strauss 증후군 1 예 L, Jayne D, et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and the Churg-Strauss syndrome. Ann Intern Med 2005;143: Davis MD, Daoud MS, McEvoy MT, Su WP. Cutaneous manifestations of Churg-Strauss syndrome: a clinicopathologic correlation. J Am Acad Dermatol 1997;37: Noth I, Strek ME, Leff AR. Churg-Strauss syndrome. Lancet 2003;361: Gayraud M, Guillevin L, le Toumelin P, Cohen P, Lhote F, Casassus P, et al. Long-term followup of polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, and Churg-Strauss syndrome: analysis of four prospective trials including 278 patients. Arthritis Rheum 2001;44: Solans R, Bosch JA, Perez-Bocanegra C, Selva A, Huguet P, Alijotas J, et al. Churg-Strauss syndrome: outcome and long-term follow-up of 32 patients. Rheumatology (Oxford) 2001;40: 가정의학회지 Vol. 31, No. 4 Apr

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<30362EC1F5B7CA D B1E8B0E6B9AC2E687770> 대한내과학회지 : 제 77 권제 5 호 2009 증례 09-319 기관지천식을동반하지않은 Churg-Strauss 증후군 1 예 서울대학교의과대학내과학교실 김경묵 An atypical case of Churg-Strauss syndrome without asthma Kyung Mook Kim, M.D. Department of Internal Medicine,