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대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 2009 임상강좌 ANCA- 연관혈관염의임상적접근 경상대학교의학전문대학원내과학교실 이상일 서 혈관염은혈관벽의염증과이에따른조직손상을특징으로하는질환을의미하는데, Kussmaul과 Maier 가 1866년결절성혈관주위염 (periarteritis nodosa) 을보고한이후 140년동안다양한임상경험과연구로인해현재혈관염은

1 대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 2009 임상강좌 ANCA- 연관혈관염의임상적접근 경상대학교의학전문대학원내과학교실 이상일 서 혈관염은혈관벽의염증과이에따른조직손상을특징으로하는질환을의미하는데, Kussmaul과 Maier 가 1866년결절성혈관주위염 (periarteritis nodosa) 을보고한이후 140년동안다양한임상경험과연구로인해현재혈관염은 개의질환으로세분화되어있다. 혈관염은모든형태의혈관과모든장기의혈관에서발생할수있으므로증상및증후가매우다양하며염증반응의위치와그특성, 전신적인영향에따라혈관염의임상적특징이결정된다. 혈관염은발생원인에따라감염성질환및류마티스질환에이차적으로발생하는이차성혈관염과기저질환이없이발생하는원발성혈관염으로분류할수있으며, 또한침범되는혈관의크기, 조직학적특징, 임상양상에따라분류할수도있다. 현재많이사용되는혈관염의분류는 1952년 Zeek의분류를변형하여주로침범하는혈관의크기와기저원인의유무에따른분류법이다 ( 표 1). 특히, 침범하는혈관의크기에따른분류법은다양한혈관염에서나타나는증상을이해하는데도움이되므로 ( 그림 1) 혈관염을의심하게되는공통적인증상을지닌환자의진단에체계적으로접근하는시발점이될수있다. Figure 1. Relationship between vessel size and symptoms of vasculitis (Data obtained from ref. 11, modified by author). 론 항호중구세포질항체 (Antineutrophilic cytoplasmic antibodies; ANCA) 의발견이후혈관염의진단에있어혈액검사가중요하게되었을뿐만아니라혈관염의발병기전을밝히는연구도한층진전이되었다. 특히, ANCA가혈액검사에서양성으로나타나면서소동맥을주로침범하고신장조직검사상국소괴사, 초승달 ( 크레센트 ), 면역글로불린침착이거의없는등의유사한사구체병변을보이며, 질병의경과중에서폐-신장증후군과같은유사한임상소견을보이는등공통적인임상적, 조직학적소견을나타내는 3가지질환인베게너육아종증, 현미경적다혈관염, 척-스트라우스증후군과현미경적다혈관염의신장제한형혈관염 ("renallimited" vasculitis) 으로여겨지는특발성괴사성초승달형사구체신염 (idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis) 등을최근에는 ANCA 연관혈관염 (ANCA-associated vasculitis; AAV) 이라는하나의질환군으로분류하여타카야수동맥염, 거대세포동맥염과같이큰동맥을침범하는질환및병인적으로면역복합체와주로관련이있는헤노흐-쉔라인자반과구별하는경향이다. 영국의한연구에따르면, AAV에포함되는세가지질환의유병률은베게너육아종증, 현미경적다혈관염, 척-스트라우스증후군의경우각각백만명당 8.5, 3.6, 2.4 명의빈도로일반적으로낮게조사되었으나, 비교적 AAV에관한분류기준이정립된최근의뉴질랜드의연구에따르면베게너육아종증과현미경적다혈관염의유병률은각각백만명당 112명과 37명으로나타난다. 한편, 중국의한코호트연구에의하면전체 426명의환자중베게너육아종증, 현미경적다혈관염, 척-스트라우스증후군이각각 20.4%, 79.1%, 0.5% 의비율로나타났으며 2004년일본의연구에의하면현미경적다혈관염이백만명당 14.8명으로나타나기도하였다. 이러한결과들은 AAV가흔한질환은아니지만최근에는진단방법등의향상으로유병률이증가하고있으며인종간에유병률및발병양상이다를수있음을보여준다. 그러나, AAV와같은전신성혈관염의경우조기에진단하여적절한치료가이루어지지않을경우중요한장기에치명적인손상이발생하여생명을위협 - S 983 -

2 - 대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 Table 1. Classification of systemic vasculitis. (Data obtained from ref. 3) 할수있음에도불구하고일선임상현장에서진단이매우지연되는점을생각할때이에대한올바른이해가매우중요하다. 따라서본글에서는혈관염, 특히 AAV의주요한세가지질환들을임상일선에서실제적으로어떻게진단하고치료할것인가에초점을맞추어서고찰해보도록하겠다. ANCA 연관혈관염의임상소견 AAV의경우전신피로감, 관절통, 식욕부진, 체중감소나발열등의전신증세와허혈성병변등의혈관염의공통적인증상이동반될수있다. 발열은질병의초기에환자의 4 분의 1에서나타나며질환중기에는절반에서나타나며, 10% 이상의체중감소도 35% 의환자에서발견된다. 특히, AAV의경우많은임상적인특징들을공유하고있고몇몇의경우에는각각의질환을구별하기가어려울수도있다 ( 표 2). AAV에나타날수있는특징적인임상증상들을각장기별로자세하게살펴보도록하겠다. 1. 상기도및귀 AAV중에서주로베게너육아종증과주로관련이많은데질환초기에는 70%, 질병의경과중에는 90% 의베게너육아종증환자에서상기도및귀의증상이나타난다. 코에관한증상은통증, 코막힘, 비궤양, 격막천공, 분비물, 비출혈, 안장코변형등이나타나며, 부비동염이환자의 50-85% 에서나타난다. 코나부비동의질환이있는경우2 차감염이잘발생하기때문에꾸준하게 saline irrigation을해주는것이필요하고, 이러한 2차감염은기존의 AAV의악화와잘구별 되어서치료되어야한다. 후두기관 (laryngo-tracheal) 질환은뚜렷한증상이없는경우도있으나통증, 쉰소리, 기침, 천명등부터심한경우기도폐쇄까지일으키는경우도있다. 설하병변의경우무증상일경우도있어서주의를요하며특히, 설하협착 (subglottic stenosis) 은소아환자에서 48% 로많이나타나는경향이있고, 만성섬유화로고정된병변이남게되는경우에는일반적인면역억제제치료에는잘반응하지않아서후두경확장술 (laryngoscopic dilatation) 과병변내스테로이드주사가필요하게된다. 귀의증상중가장흔한형태는삼출성중이염이며 (25~44%), 일부환자는전도장애로인한중증청각장애나감각신경장애로인한청각장애및현훈이발생하기도한다. 척-스트라우스증후군의경우 60~70% 에서천식, 알레르기성비염등이초기증상으로나타나는데본격적인혈관염이나타나기 8~9 년전부터지속되는경향이많다. 비염이심한경우비용종의동반으로코막힘이나부비동염이동반되기도하고, 베게너육아종증과비슷하게중이의염증으로인한전도성청각장애가나타나기도한다. 이처럼상기도병변이 AAV의주증상중하나이기때문에중이염 / 비염 / 부비동염이반복되거나지속되는경우, 파괴성상기도병변이나타나는경우, 혈관염의전신증상이동반되는경우에는 ANCA를포함한적극적인검사가요구된다. 2. 눈베게너육아종증환자의 28~58% 에서안과적인증상이나타나는데각막염, 결막염, 공막염, 상공막염, 코-눈물관막 - S 984 -

3 - 이상일. ANCA- 연관혈관염의임상적접근 - Table 2. Clinical Features of the Primary Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Associated Vasculitis. (Data obtained from ref. 6) 힘, 포도막염, 후안와가성종양 (retro-orbital pseudotumor), 망막혈관폐쇄, 안신경염등이발생할수있으며시력상실은 8% 의환자에서일어난다. 특히, 후안와가성종양으로인해서나타나는안구돌출은베게너육아종증의특징적인증상의하나로안신경허혈 (optic nerve ischemia) 로결국시력을잃게될가능성이약절반정도이기때문에베게너육아종증의질환초기에발생했을때면밀한안과적검사가요구된다. 3. 폐폐는베게너육아종증의진단초기에는 45%, 질병의경과동안에는결국에는 87% 의환자에서침범되며폐침윤 (pulmonary infiltration), 폐결절, 폐출혈등의형태로나타난다. 폐침윤혹은폐결절을나타내는환자의약 30% 는무증상이며, 폐침윤의경우는예후가좋아치료후에대부분소실되고폐결절인경우는대개다발성이고양측성이며 50% 에서는공동을형성한다. 드물지만미만성폐출혈이약 8% 에서발견되며발생하면 50% 의높은사망률을보인다. 현미경적다혈관염에서도베게너육아종증과유사한미만성폐 출혈이약 29% 에서발생할수있으며드물게폐섬유화가나타날수있다. 척-스트라우스증후군은특징적으로천식과이동성폐침윤소견을나타내는데척-스트라우스환자의 38~77% 의환자에서폐침윤소견이나타난다. 4. 신장신장은베게너육아종증의예후에영향을미치는가장중요한장기인데, 일반적으로질병초기에는 11~18%, 질병의전체경과중에는 77~85% 에서침범한다. 베게너육아종증에서는신장증상보다신장외증상이대개먼저나타나는데, 신장질환이일단발생하면무증상인상태에서전격적인사구체신염으로수일또는수주안에진행하여말기신부전의상태로되는경우가흔히있으며치료를안할경우평균생존기간은 5개월이다. 그러므로베게너육아종증이의심되는환자에서는반드시현미경적뇨검사를해서적혈구원주 (cast) 가발견되거나신기능의저하가나타나면즉각적인면역억제제의치료를시행하여야한다. 현미경적다혈관염에서는괴사성때로는빠르게진행하는전격성사구체신염이주된특징이며, 질병발생시 33% 에서신부전을 - S 985 -

4 - 대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 동반할정도로가장중요한임상소견이다. 다발성결절성동맥염과는다르게혈관촬영소견은정상이다. 척-스트라우스증후군에서도신장침범은흔하나상대적으로신증후군이나신부전은적은빈도로발생하며, 전립선이나하부요로계의호산구성육아종으로인한뇨의저류가일부에서생길수있다. 5. 피부및근골격계피부및관절의증상이중요한이유는질병의활성도와비례하는경향이있기때문이므로상기증상이심해질경우내부기관의악화를조사해야된다. 피부증상은베게너육아종증의경우초기증상으로 13~25%, 질병경과중에는환자의절반에서나타난다. 현미경적다혈관염에서도역시피부증상이흔하게관찰되는데 AAV의피부증상으로는피부궤양, 촉지자색반 (palpable purpura), 구진, 소포, 궤양, digital infarction, splinter hemorrhage등이다양하게관찰된다. 척-스트라우스증후군에서는 50% 에서자반이나타나고 30% 에서는피하결절이관찰된다. 특히, AAV에서관찰되는피하결절의경우류마티스결절로오인될수있어주의를요한다. 근골격계의증상은질병초기에 32~53% 의환자에서나타나며궁극적으로는 67~76% 에서발생한다. 대부분의환자는단지관절통과근육통을경험하나관절염도 28% 의환자에서발견된다. 특히, 베게너육아종증에동반되어대칭적다발성관절염이발생한환자의 50~60% 에서류마티스인자가양성으로나와류마티스관절염으로오인되기도한다. 그러나, 류마티스관절염과는달리베게너육아종증에서나타나는관절염은관절을파괴시키지않는다. 척-스트라우스증후군에서는상대적으로관절통과관절염은드물게발생한다. 6. 신경계신경계증상중에서는말초신경병증이가장흔하게나타나는데특히, 다발성단신경염 (mononeuritis multiplex) 과원위양측성다신경병증 (distal symmetric polyneuropathy) 이많이나타난다. 특히, 다발성단신경염의경우당뇨병이나외상없이발생할경우에는기저질환으로가장먼저혈관염을의심해보아야할정도로중요한증상으로, 베게너육아종증보다는척-스트라우스와현미경적다혈관염에서더욱자주발생하는데많게는각각 78% 와 58% 의환자에서나타나는것으로알려졌다. 중추신경계의증상은상대적으로드물며, 안증상, 부비동염으로인한증상등과구별이필요하 다. 두개신경병증 (cranial neuropathy), 뇌혈관질환, pachymeningitis, 그리고드물게혈관염에의한뇌실질병변이발생하기도한다. 7. 심장및혈액척-스트라우스증후군이심장과관련한증상을가장많이나타내는데심낭염, 심근병변이 20~30% 에서나타나며, 빠르게진행하는심부전도가끔발생하는데이러한심부전증은척-스트라우스의주된사망원인이된다. 베게너육아종증은일부에서심장의판막성병변이관찰된다. 가장특징적인혈액소견은척-스트라우스증후군에동반되는호산구증으로대부분 5,000에서 10,000개의호산구 / μl증가를보인다. 다른 AAV에서도약 15% 내외의호산구증가가나타날수도있다. 8. 소화기계 AAV중에서현미경적다혈관염과척-스트라우스증후군에서소화기계증상이좀더많이나타나는데복통, 설사, 출혈등이가장흔한증상이며소장과대장의궤양과연관성이있으며심한경우소장과대장의천공이생기는경우도있다. 척-스트라우스증후군에서는호산구성위장관염이전신적인혈관염이전에선행해서나타날수있어서주의를요한다. 그밖에상세불명의간효소수치의상승이일어나며치료후에정상화대부분정상화되며, 드문경우로는담낭염, 상세불명의복수, 치유되지않는항문주위궤양, 급성췌장염, 췌장종양등이나타날수있다. ANCA 의의의및 ANCA 연관혈관염의병태생리와병리 1. ANCA 의임상적인의의 ANCA는면역형광현미경으로관찰하였을때두가지형태로구분되는데, 세포질전체가형광을띄는 C형 ANCA (cytoplasmic ANCA, c-anca) 와핵주변에만형광을발색시키는 P형 ANCA(perinuclear ANCA, p-anca) 로구분된다. 특이적인항원을조사해서 c-anca의항원은 proteinase-3 (PR3) 이고 p-anca의항원은 myeloperoxidase (MPO) 임이알려지게되었다. 류마티스관절염, 루푸스, 근염, 낭성섬유증, 심내막염, AIDS, 크론씨병, 궤양성대장염, 경화성담도염, 자가면역간염등다른질환에서도 ANCA는양성으로보이는경우가있으나이경우는대부분그항원이 PR3와 - S 986 -

- 이상일. ANCA- 연관혈관염의임상적접근 - MPO가아니고다른항원인경우가많기때문에 PR3와 MPO 항원특이검사법을시행하는것이혈관염의진단및감별진단에중요하다. hydralazine, propylthiouracil, D-penicilamine 등이 MPO-ANCA의생성을유발할수있기때문에주의가필요하기도한다.

5 - 이상일. ANCA- 연관혈관염의임상적접근 - MPO가아니고다른항원인경우가많기때문에 PR3와 MPO 항원특이검사법을시행하는것이혈관염의진단및감별진단에중요하다. hydralazine, propylthiouracil, D-penicilamine 등이 MPO-ANCA의생성을유발할수있기때문에주의가필요하기도한다. 일반적으로 ANCA 검사는 AAV의진단에큰의미를가지는것이사실이지만환자의임상증상과조직학적소견과함께주의깊게해석되어야한다. ANCA가가지는임상적인의의를다음에자세하게정리하였다. PR3-/MPO-ANCA 는 AAV에대해서약 98% 의특이도를나타낸다. 베게너육아종증은전신형은 90%, 국한성인경우 60% 가 ANCA에양성을보이는데, 70~80% 는 PR3-ANCA에양성을나타내고 10% 는 MPO-ANCA에양성을나타낸다. 중국의한코호트연구에의하면베게너육아종증의 60.7% 가 MPO-ANCA에양성을나타내고 38.2% 가 PR3-ANCA에양성을나타낸다고알려져인종간에 ANCA의발현양상이차이가있을수있다. 다발성혈관염의 70% 가 ANCA에양성을나타내는데, 60% 는 MPO-ANCA에양성을나타내고 30% 는 PR3-ANCA 에양성을나타낸다. 특히, 결절성다발성동맥염에서는 ANCA가거의검출되지않기때문에두질환의구별에매우유용하다. 베게너육아종증에서 ANCA에음성인환자는대부분국한성병소를보이며이중일부가전신형으로발현하면서 ANCA가양성이되기도한다. 척-스트라우스증후군에서는단지 40% 의환자가 MPO-ANCA에양성을보이는데 ANCA에양성인환자가피부, 신경계증상이동반된전신형혈관염의양상을잘보이고 ANCA음성인환자는호산구침착에의한병변을주로나타내는등임상양상의차이가있다. 신장제한형혈관염에서는 75~80 % 가 MPO-ANCA에양성을보인다. PR3-ANCA 양성인 AAV 환자가 MPO-ANCA양성인환자에비해서육아종형성, 다발성장기침범, 신기능의빠른악화, 잦은재발의경향을보인다. PR3-ANCA는 AAV가재발하기이전에상승하는경향을보이기도하나 MPO-ANCA와재발과의관련성은명확하지않다. 전반적으로 ANCA의상승이재발을예측할수있을지혹은 ANCA 음성의유지가관해의지속을예측할수있을지에대해서는아직명확하지않다. 전격성사구체신염환자에서 ANCA양성의 AAV에대 Figure 2. Schematic representation of the neutrophil responses that are putatively involved in the pathogenesis of ANCAassociated small vessel vasculitis. (Data obtained from ref. 5). 한양성예측률은 98% 이지만혈청크레아티닌이 1.5 mg/dl 미만인혈뇨, 단백뇨환자에서의양성예측률은 47% 이다. 반면 ANCA음성의 AAV에대한음성예측률은 99% 이다. 2. ANCA 연관혈관염의병태생리 일반적으로혈관염에는면역복합체, ANCA, 항내피세포항체등이병인에중요하게관여하는것으로알려져있다. 타카야수동맥염과같은대동맥혈관염에서는세포매개성면역반응, 헤노흐-쉔라인자반에서는면역복합체의침착이중요하게작용하는것과달리 AAV에서는 ANCA와호중구의활성화간의관련성이중요하게작용한다. 즉, 호중구에서 MPO와 PR3는세포의활성시에일차성과립에서세포막으로이동하여종양괴사인자나인터루킨과같은염증매개물질에반응하여호중구의표면에 PR3가발현되고신장병변에서 MPO가분비되는현상이나타난다. 그리고, PR3-ANCA, MPO-ANCA, 또는다른 ANCA가호중구에서목표항원에결합하면탈과립, 산화질소생성, 화학주성, 부착분자발현증가, 내피세포에결합력증가등이나타나서혈관손상에기여한다 ( 그림 2). 이러한생체내실험에서나타난ANCA의활동이혈관염의몇가지동물모델에서또한규명되었다. - S 987 -

6 - 대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 Table 3. Prodromal symptoms of vasculitis. (Data obtained from ref. 3) Table 4. Mimics and secondary causes of vasculitis. (Data obtained from ref. 3) 3. ANCA 연관혈관염의병리소견베게너육아종증의진단은합당한임상증상을가진환자에서조직검사상거대세포를포함한괴사성육아종혈관염 (necrotizing granulomatous vasculitis) 의소견이있으면진단할수있다. 폐조직검사가가장높은진단율을보이며, 상기도의조직검사는괴사를동반한육아종성염증을보이나혈관염은보이지않을수도있다. 특히, 상기도조직검사의약 50% 에서비특이적인급성혹은만성염증성병변으로만관찰될수있다. AAV는일부에서육아종이형성되는경우에는베게너육아종증, 많은호산구가관찰되는경우에는척-스트라우스증후군을시사하게되지만대부분의조직검사특히신장조직검사소견은대부분유사한양상을띄게된다. 소동맥, 모세혈관, 소정맥의분절괴사, 섬유양괴사, 다형핵백혈구와단핵구침윤, 다형핵백혈구수가많은경우에는백혈구파괴등이관찰되며국소분절성사구체신염이나타나며간혹 crescent 가관찰된다. 면역형광검사에서는면역글로불린, 보체등이잘관찰되지않는부족면역사구체염 (pauci-immune glomerulonephritis) 을확진할수있다. ANCA 연관혈관염의진단및감별진단 1. 혈관염을의심할수있는가? 혈관염의진단은설명되지않는전신질환을가진환자들에게서먼저혈관염이동반되지않았는지를의심하고혈관염과유사한증상들을나타낼수있는질환들을감별진단하는것으로부터시작된다 ( 표 3). 따라서혈관염을가진환자들에게서공통적을나타날수있는전구증상이나임상적 - S 988 -

7 - 이상일. ANCA- 연관혈관염의임상적접근 - Table 5. The 1990 American College of Rheumatology Classification Criteria for Wegener s Granulomatosis and Churg-Strauss Syndrome (Data obtained from ref. 12, 13) Wegener's granulomatosis if at least 2, Churg-Strauss syndrome (CSS) if at least 4 of these criteria are positive Table 6. The Chapel Hill Consensus Conference Definitions of the Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Associated Vasculitides. (Data obtained from ref. 14) 소견들을잘이해하는것이우선적으로중요하며 ( 표 4), 더불어이러한전구증상들이본격적인혈관염의발현수개월이전부터선행할수있다는점을이해하여야한다. 특히, 혈관염의공통된임상소견중에서 palpable purpura와당뇨가동반되지않는환자에게서나타나는 mononeuritis multiplex는혈관염을강력하게시사하는특징적인소견이며, 폐와신장을동시에침범한소견인각혈, 혈뇨및단백뇨의동반은 AAV 중에서도베게너육아종증과현미경적 다혈관염을강력하게의심하게만드는단초가된다. 2. ANCA 연관혈관염의진단 1984년에 Lanham에의해서천식, 1,500/mm 2 이상의호산구, 2개이상의폐외전신혈관염증상을골자로하는척-스트라우스증후군의진단기준이발표되었다. 이후 1990년미국류마티스학회에의해서베게너육아종증과척-스트라우스증후군의분류기준이발표되었는데 ( 표 5) 특이도는 92~ 99.7% 로높지만민감도가 88.2~85% 로낮으며, 현미경적다혈관염과 ANCA가포함되지못한한계가있다. 1994년혈관염에관한 Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) 의정의가발표되었는데 ( 표 6), 현미경적다혈관염이포함되었고 ANCA의중요성이강조되었지만분류기준으로구체화되지못한한계가있다. 이후여러사람들에의해서이러한기준들과 ANCA의유용성을같이활용하면서 AAV를잘진단하려는노력들이이루어져왔는데 2007년에발표된 European Medicines Agency (EMEM) algorism 은 ( 그림 3) AAV의진단에비교적유용하게사용될수있다. 이방법은분명한임상적소견이있거나, 의심되는임상소견이외에조직검사 /ANCA양성/ 혈관염의특징적소견 ( 다발성단신경염, 혈관촬영소견, 호산구증 ) 중한가지가같이있으면서다른질환이배제될때먼저 AAV 관련질환에포함을시키고각각의분류기준, 조직검사소견, ANCA + 조직검사의대체소견들을이용하여단계적으로척-스트라우스증후군, 베게너육아종 - S 989 -

- 대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 2009 - Figure 4. Guideline summary for the management of ANCAassociated vasculitis (Data obtained from ref. 2). Figure 3. Classification algorithm. (Data obtained from ref. 8).

8 - 대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 Figure 4. Guideline summary for the management of ANCAassociated vasculitis (Data obtained from ref. 2). Figure 3. Classification algorithm. (Data obtained from ref. 8). 증, 현미경적다혈관염, 결절성다발성동맥염, 미분류형혈관염등으로진단해나가는것이다. 조직검사소견이없거나불명확할때 ANCA와동시에나타나서조직검사의대체소견으로사용할수있는유용한소견으로는베게너육아종증의경우 1개월이상지속되는폐침윤 / 결절 / 공동, 기관지협착, 출혈성비루나비강궤양, 3개월이상의만성부비동염 / 중이염 /mastoiditis, 후안와종괴, 설하협착, 안장코등이있고 AAV의신장조직검사의대체소견으로는적혈구원주혹은 10% 이상의 dysmorphic RBC 와동반된혈뇨, 각각 2+ 이상의혈뇨와단백뇨의동반등이있다. 추가로현미경적다혈관염과결절성다발성동맥염의차이를이해하고있으면 AAV의진단에더욱도움이될수있다. AAV의진단에도움이되는검사를시행할때몇가지주의해야할사항들은다음과같다. C/P-ANCA의면역형광검사와 PR3-/MPO-ANCA 의 ELISA검사의양성예측률은각각 45% 와 83% 이다. 따라서 C/P-ANCA의면역형광검사는 PR3-/MPO-ANCA 의 ELISA검사로확진되는것이중요하다. 코나부비동의침범은단순 X선검사보다는컴퓨터단층촬영이, 특히뼈의파괴가있을때진단에도움이된다 기관이나기관지병변의경우진단을위해직접후두경을실시하는데활동적인발적, 점막부종, 흉터등을관찰할수있다. 또한컴퓨터단층촬영및자기공명영상촬영등이진단에추가적인도움이된다. 철저한안검사는진단과정에있어중요한부분이다. 안구돌출이있는환자는컴퓨터단층촬영이나자기공명영상촬영등으로안구와부비동을검사하는것이바람직하다. 베게너육아종의환자의 3분의 1에서는하기도이상이일반방사선소견상발견되지않는데컴퓨터단층촬영으로일반방사선촬영상보이지않던병변을 43~63% 까지발견할수있다. 폐의병변이있는경우기관지내시경은감염을배제하기위해종종필요하다. 근전도및신경전도검사가침범부위를확인하는데도움이되며침범부위의신경조직검사가혈관염을진단하는데도움이된다. 중추신경계침범의경우컴퓨터단층촬영과자기공명영상등이경색, 출혈, 종괴, 미만성수막병변, 뇌실주위의변화등을관찰하는데도움이되며, lumbar puncture는중추신경계의감염이나거미막밑출혈을감별하는데도움이된다. 그러나, 뇌혈관촬영은베게너육아종증에서는별도움이되지못하는데그이유는이질환이주로소혈관을침범하기때문이다. ANCA 연관혈관염의치료 AAV의치료는유럽혈관염연구그룹에의해서진행된몇가지연구들을통해서정립되었으며각각 2007년과 2008 년에발표된영국류마티스학회와유럽류마티스학회의치료지침을참조로하여시행할수있다. 위두가지치료지 - S 990 -

9 - 이상일. ANCA- 연관혈관염의임상적접근 - Figure 5. Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener's granulomatosis evaluation form (Data obtained from ref. 11). 침의골자는 AAV를질병의시기와위중도에따라서크게 3 군으로나누고관해유도와관해유지의두단계의치료방법으로질병을조절하고재발을방지하는것이다 ( 그림 4). 일 반적으로, AAV의경우일반적으로관해는대부분잘유도되지만치료를종료할경우베게너육아종증은 50~60%, 척 -스트라우스나현미경적다혈관염은 25~35% 에서재발하는 - S 991 -

10 - 대한내과학회지 : 제 77 권부록 4 호 경향이있어서관해의유지를위한장기간의추가적인치료가요구된다. 또한관해상태를잘평가하기위해서는 AAV 의질병의활성도를평가하는기준이필요하다 ( 그림 5) 1. 국한성혹은주요장기를침범하지않은경우 ( 혈청크레아티닌 <150 um/l, 1.7 mg/dl); 15~25 mg/week의메소트렉세이트 (methotrexate, MTX) 와스테로이드로치료한다. 후안와종괴의경우에는 MTX대신 cyclophosphamide (Cyc) 를사용하기도한다. AAV에서스테로이드는 1 mg/kg/day로시작해서 15~18개월에걸쳐서서서히감량하는방식으로사용하게된다. 2. 신장등의주요장기를침범한경우 ( 혈청크레아티닌 <500 um/l, 5.7 mg/dl); Cyc와스테로이드로관해를유도한뒤 azathioprine (Aza) 혹은 MTX로관해를유지한다. Cyc는일반적으로관해가유도될때까지 3~6 개월동안사용하는데경구복용일경우에는 1~2 mg/kg/day( 최대용량, 200 mg/day) 를사용하고, 주사충격요법일경우에는 7.5~15 mg/kg( 최대용량, 1.5g) 을처음 3번은 2주간격으로이후 7번은 3주간격으로사용한다. AAV에서관해의유도는 3~6 개월사이에 68~93% 에서달성되는데, 제한형과전신형인경우나혹은베게너육아종증이나현미경적다혈관염인경우비슷한것으로알려져있다. Aza는처음 1년동안은 2 mg/kg/day로사용하고그이후에는 1.5 mg/kg/day로감량할수있는데, 관해유지를위한약물치료는현미경적다혈관염의경우 2년이상시행하고베게너육아종증의경우, 특히 ANCA가지속적으로양성이나오는환자의경우에는 5 년이상사용한다. 이렇게치료하였을경우사망률은약 9% 이다. 3. 생명을위협할정도로심한경우 ( 전격성사구체신염, 폐출혈, 혈청크레아티닌 >500 um/l, 5.7 mg/dl); Cyc와스테로이드의복합요법에혈장교환술을병행하는데, 2주동안 4L 용량으로약 7번정도시행한다. 1년생존율이 73% 정도이지만 1년이후약 19% 가말기신부전증에이르게되며 50% 이상에서심각한합병증이발생하게된다. 4. 기타상황에서의치료 관해상태에서재발한경우 ; 경증의재발 ( 주요장기를침범하지않음 ) 인경우에는스테로이드를 30 mg/day까지증량하고, 관해유지를위한면역억제제를 mycophenolate mofetile, leflunomide등으로바꾸어볼수있다. 중증이나심한재발인경우에는관해유도를위한치료를다시시행하는데, 재발시관해유도율과초치료시관해유도율은비슷 한것으로알려져있다. 치료저항성인경우 ; AAV가치료에저항성을보이는경우는드문것으로알려져있기때문에먼저감염, 종양등의다른질환을배제해야하며치료저항성 AAV로판단되면면역글로불린, 종양괴사인자억제제, Rituximab 등의치료를고려한다. 결 1979년에는치료받지못한전신성괴사성혈관염의 5년사망률은 90% 이었다. AAV중베게너육아종증은치료받지않는경우예후가치명적이고대개신장침범후수개월안에사망하며, 척-스트라우스증후군역시치료를받지않은환자의 5년생존률은 25% 이다. 특히, 신장을침범한미만형혈관염의경우신손상이발견되기이전치료가시작될경우 ESRD나사망으로이르는경우가 3~7% 미만인데비해서신손상이발생하여치료한경우에는 25% 이상으로증가하였다. 결국조기진단과적극적인치료가 AAV의생존률을향상시킬수있는데, 조기진단의경우혈관염에관한경각심과 ANCA검사의유용성등에의해서 1980~90년대에혈관염의진단지연이 17개월이었던것에비해서 1991~ 2000에는 4개월로감소하는등의개선이이루어지고있다. 더불어서스테로이드가혈관염의치료에본격적으로사용되면서 5년생존율은약 50% 로개선되었고, cyclophosphamide (Cyc), azathioprine (Aza) 등의면역억제제가사용되면서 5년생존률은약 80% 까지좋아지는등 AAV의치료성적은최근 20년사이에획기적으로개선되었다. 다른한편, 고용량스테로이드와면역억제제의장기사용은감염, 골다공증, 악성종양의증가, 불임, 다양한소화기계합병증등 AAV의치료에따른부작용의동반이라는또다른문제를야기시킨다. 결국 AAV를잘치료하기위해서는적절한조기진단에따른적극적인치료와함께부작용의예방및관리라는두가지측면을잘고려한대책이일선에서필요하다고하겠다. 론 REFERENCES 1) Bosch X, Guilabert A, Espinosa G, Mirapeix E. Treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: A systematic review. J.Am.Med.Assoc. 298(6): , ) Carruthers D, Sherlock J. Evidence-based management of ANCA vasculitis. Best Pract.Res.Clin.Rheumatol. 23(3): , ) Jayne D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract.Res.Clin. Rheumatol. 23(3): , S 992 -

11 - 이상일. ANCA- 연관혈관염의임상적접근 - 4) Kallenberg CGM. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodyassociated small-vessel vasculitis. Curr.Opin.Rheumatol. 19(1): 17-24, ) Kallenberg CGM, Heeringa P, Stegeman CA. Mechanisms of disease: Pathogenesis and treatment of ANCA-associated vasculitides. Nat.Clin.Pract.Rheumatol. 2(12): , ) Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitides. Am.J.Med. 117(1):39-50, ) Turnbull J, Harper L. Adverse effects of therapy for ANCAassociated vasculitis. Best Pract.Res.Clin.Rheumatol. 23(3): , ) Watts R, Lane S, Hanslik T, Hauser T, Hellmich B, Koldingsnes W, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studies. Ann.Rheum.Dis. 66(2): , ) Watts RA, Scott DGI. Recent developments in the classification and assessment of vasculitis. Best Pract.Res.Clin. Rheumatol. 23(3): , ) 장현규, 심승철 : 제 15 장혈관염, 임상류마티스학, 한국의학사, 제 1 판, p , ) The vasculitis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, eds. Rheumatology, 3rd ed. New York: Mosby , ) Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum. 33: , ) Masi AT, Hunder GG, Lie JT, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg- Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 33: , ) Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum. 37: , S 993 -

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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The