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나은 만
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1 자가면역췌장염의임상양상 서울대학교의과대학내과학교실 류지곤 서론자가면역췌장염 (autoimmune pancreatitis, AIP) 은일반적인췌장염과달리복통은경미하며주로폐쇄성황달이주증상이며, 당뇨병이흔히동반되고췌장외장기를잘침범하는특징적인임상양상을보이는질환으로과거에는췌장암으로오인하여수술을하는경우가흔했다. 또한특징적인조직학적, 영상학적소견을보이며스테로이드치료에매우잘반응한다. 췌장에섬유화염증을일으킬뿐아니라, 전신을침범하여담관, 침샘, 후복막, 임파선, 갑상선, 신장, 폐, 간등에도섬유화염증을유발할수있는데면역글로불린인 IgG4가중요한역할을하는것으로밝혀지면서자가면역췌장염을 IgG4 associated systemic disease의한종류로보기도한다. 우리나라에서는 2002년처음으로자가면역췌장염환자가보고된이래, 최근까지환자수가증가하는추세에있다. 우리나라에서다기관연구를통해조사한바에의하면자가면역췌장염은만성췌장염환자중 2% 를차지하는것으로나타났으며, 1 일본과이탈리아의경우 4.6%, 6.0% 로각각보고한바있다. 2 일본의다기관연구에의하면 2002년 10만명당 0.82명의유병률을보고하였고, 3 이후 2007년조사에서는총 3,000명의환자가있을것으로추정하고있다. 4 임상적으로자가면역췌장염이중요한이유는현재까지도종종췌장암으로오인되어불필요한수술을받는경우가있으므로임상양상을잘이해하고진단하는것이중요하다. 본론 1. 조직학적특징및분류일본에서처음보고되고동양에서주로진단되는자가면역췌장염은조직학적으로 lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis (LPSP) 를특징으로하는데이는췌관주위림프구및형질세포침윤, 섬유화, 그리고이와동반된폐쇄성정맥염이있으면진단이가능하다. 또한 IgG4 양성세포의침윤을특징으로한다. 그러나서양에서는병리학자를중심으로폐쇄성황달로발현되는특발성만성췌장염의한형태로다른종류의자가면역췌장염이있다고발표되었는데, idiopathic duct centric pancreatitis (IDCP) 로부르며 LPSP소견과 IgG4의침윤이관찰되지않고 granulocyte epithelial lesion (GEL) 을특징으로한다. 일본에서는후자의경우는자가면역췌장염의범주로인정하지않고있으나서양에서는 LPSP, IgG4를특징으로하는형태를 1형자가면역췌장염으로부르고 GEL을특징으로하는 IDCP를 2형자가면역췌장염으로부르고있다. 5 임상적으로도 1형은남자에호발하며 대에호발하는반면, 2형은남녀비슷하고 대젊은나이에많고특징적으로궤양성대장염같은염증성장질환과흔히동반된다고알려져있다. 국내의다기관연구에서는평균연령은 56세 (16 82 세 ) 이고남녀비는 2.5:1이었 78

2 다. 6 본고에서는동양에서대부분을차지하고있는전형적인자가면역췌장염인 1형을중심으로임상양상을소개하고자한다. 2. 췌장관련증상 LPSP가전형적인조직학적소견이므로췌장의종대가특징이며가장흔하고중요한증상은황달로보고에따라 35 80% 에서관찰된다. 국내의보고에서는황달은 52% 에서나타났는데, 6 황달의동반여부는소위소시지모양의췌장이라불리는전형적인췌실질의전반적인종대가있는미만형의비율이높을수록높고, 췌장체-미부의국소종괴로발현되는비전형적자가면역췌장염의비율이높을수록황달의동반은낮을수있다. 체-미부국소종괴로발현되는경우는대개증상이없어건강진단또는다른질병으로검사도중우연히발견되는경우도흔하며일본의통계에서는 15% 는무증상으로발견된다고하였다. 7 복통은동반하지않는경우가더많고 35% 이하에서동반되는데췌장염이나췌장암과같이심한복통을호소하는경우는드물다. 미국의연구에의하면급성또는만성췌장염으로발현된 178명의환자중자가면역췌장염으로진단된환자는 7명 (3.9%) 으로매우드물다고발표되었다. 8 복통의기간은다양하여수주에서수개월지속되기도한다. 15% 에서는체중감소가있고당뇨병은 42 78% 에서동반되며외분비장애도동반된다고알려져있다. 9 국내의연구에서도당뇨병은 45 51% 에서동반되었으며발병 6개월이내에당뇨병이발생한경우가 57% 로더많았다. 6,10 췌장의내분비또는외분비기능장애는 25 50% 에서는가역적으로스테로이드치료후췌장의염증이소실되면호전된다고알려져있다. 9 Table 1. Extrapancreatic Lesions Complicated with Autoimmune Pancreatitis Close association Lachrymal gland inflammation Sialoadenitis Hilar lymphadenopathy Interstitial pneumonitis Sclerosing cholangitis Retroperitoneal fibrosis Tubulointerstitial nephritis Possible association Hypophysitis Autoimmune neurosensory hearing loss Uveitis Chronic thyroiditis Pseudotumor (breast, lung, liver) Gastric ulcer Swelling of papilla of Vater IgG4 hepatopathy Aortitis Prostatitis Schonlein-Henoch purpura Autoimmune thrombocytopenia 79

3 3. 췌장외장기침범자가면역췌장염에서췌장외장기침범은흔히동반된다고알려져있으며국내의보고에서도 21 44% 까지보고된바있다. 6,10 흔히동반되는병변은 lachrymal gland inflammation, sialoadenitis, hilar lymphadenopathy, interstitial pneumonitis, sclerosing cholangitis, retroperitoneal fibrosis 등으로알려져있다 (Table 1). 11 기타드물게 hypophysitis, autoimmune neurosensory hearing loss, uveitis, chronic thyroiditis, pseudotumor (breast, lung, liver, kidney) 등이보고되고있다. 국내의보고에서도 sialoadenitis, sclerosing cholangitis, retroperitoneal fibrosis 등이가장흔히동반되는병변이었다. 이탈리아의보고에서는췌장외장기침범이 53% 에서있었고가장흔한질환은궤양성대장염으로 30% 를차지한다고하여, 12 역시 2형자가면역췌장염의비율이높음을알수있다. 흥미로운사실은췌장외병변이나타나는시기는매우다양하여자가면역췌장염과동시에발현되는경우도있지만췌장외병변이먼저나타나자가면역질환으로또는원인불명의질병으로치료또는추적관찰을받다가자가면역췌장염이발병하여진단되는경우도있고반대로자가면역췌장염으로진단받고추적관찰도중췌장외장기질환으로재발하는경우도있다. 자가면역체장염에동반된췌장외병변은 IgG4와연관된것으로인정되고있으며유사한병리소견을보이고스테로이드치료에반응을잘하는것이특징이다. 즉 lachrymal gland inflammation, sialoadenitis 을특징으로하는쇼그렌증후군, 원발성경화성담관염, 특발성후복막섬유화와는다른임상양상을보인다. 쇼그렌증후군은안구및구강건조증이심하고주로귀밑샘 (parotid gland) 를침범하는반면, 자가면역췌장염에동반된경우는건조증은경미하고주로턱밑샘 (submandibular gland) 을침범한다. 원발성경화성담관염은젊은연령에발생하고궤양성대장염과흔히동반되지만자가면역췌장염에동반된경우는 대남자에흔하며악성담도폐쇄처럼황달이갑자기발생하는특징이있다. 담관조영술소견에서도두질환은차이를보여서원발성경화성담관염은 band like short stricture, pruned tree appearance 가특징인반면, 자가면역췌장염에동반된경우는하부담관의협착이주로있고, 간문부에서간내담관까지비교적긴협착을특징으로한다. 11 최근에는원발성경화성담관염과임상경과와치료가상이한 IgG4 associated cholangitis (IAG) 라는새로운질병이있다고알려졌는데, 13 이것이자가면역췌장염과흔히동반되면서같은질병으로생각되고있다 췌장암과의감별진단폐쇄성황달은담도의협착과췌장의국소적종괴나미만성종대와동반되는경우가많아서췌장암이나담도암으로오인하기쉬워실제임상에서외과적절제를하는경우도종종있다. 후향적연구에의하면실제미국에서췌장암으로수술받은환자의 2.5% 가자가면역췌장염으로판정되었다. 15 국내의다기관연구에서도 67명의자가면역췌장염환자중 14명 (21%) 에서, 6 단일기관 55명의환자중에서 8 명 (15%) 에서악성종양으로오인또는가능성때문에수술을시행하였다. 10 과거에는자가면역췌장염에대한인식이부족하여미만성췌장종대가있는전형적인경우에도수술을시행하였지만, 최근에는미만성종대, capsule like rim, 미만성췌관협착등전형적인소견이있는환자에서수술을시행한경우는없고영상소견이비전형적인국소형자가면역췌장염에서감별이어려워수술하는경우가대부분이다. 문제는국소췌장종괴로발현되는경우가 30% 정도를차지한다는사실이다. 4 국내의연구에서도미만형종대를보인경우는 81% 이었고나머지는국소형또는비전형적인형태이었고이탈리아의보고에서는 63% 가국소형으로더많았다

4 임상적으로폐쇄성황달을주소로내원하는경우가많고고령에서발생하고당뇨병이새로병발하고일부에서는체중감소도나타나므로췌장암과매우유사하여임상양상으로감별한다는것은매우어렵다. 그러나간내담관협착, sialoadenitis, 후복막섬유화증등췌장외장기의침범이있던지나이가 40 세이전이라면자가면역췌장염을의심하는것이필요하다. 일단의심이되면 IgG, IgG4 등의혈청학적검사가필요하다. IgG4의예민도와특이도는처음보고에서는 90%, 98% 로보고되었으나최근우리나라및미국의보고에서예민도는 % 로발표되었다. 16 또한췌장암환자의 10% 에서도대부분 2배이내이지만 IgG4의상승이관찰되어 IgG4 상승만갖고진단하기는매우어렵다. 17 영상학적소견에서도국소형의경우췌장암과의감별이매우어려운데자가면역췌장염을시사하는소견이여러연구에서제시된바있다. 즉췌관협착의길이, 췌관협착의 upstream dilatation 의정도, 종괴원위부췌실질의위축여부, 담관벽의비후동반여부등이다. 18,19 그러나영상학적소견으로췌장암과의감별이안되면내시경초음파유도하 (EUS) 조직생검 (trucut biopsy) 이추천된다. 물론 EUS-trucut biopsy로자가면역췌장염의전형적인소견이나올확률은 50% 정도로높지는않지만췌장암의가능성을배제할수있는장점이있다. 20 또한췌장종괴의위치가두부일경우는 EUS-trucut biopsy 가기술적으로불가능하여세침흡인술을시행할수밖에없는데물론세침흡인술을시행하여자가면역췌장염을진단하는것은어렵지만췌장암의가능성을배제하는데의의가있다. 내시경초음파를통한 trucut biopsy 또는세침흡인술로일단췌장암의가능성이희박하다고판단되면진단및치료목적으로스테로이드를사용해볼수있다. 자가면역췌장염은스테로이드에매우잘반응하므로 2주간의치료후추적검사를시행하면자가면역췌장염과췌장암의감별에용이하고췌장암수술경과에도영향을미치지못한다는전향적인연구결과가있어조심스럽게시행할수있다. 21 그러나췌장암환자를자가면역췌장염으로오진하는것이더큰문제이므로항상췌장암의가능성을염두에두고여러가지가능성을고려해야한다. 자가면역췌장염진단기준중하나인 HISORt criteria 를만든미국 Mayo clinic 에서는자가면역췌장염의오진을피하기위한임상적가이드라인을제시하였다 (Table 2). 22 Table 2. Clinical Pearls to Help Avoid Misdiagnosis of Autoimmune Pancreatitis (AIP) 1. Use the Mayo HISORt, Japan Pancreas Society, or Korean guidelines to help diagnose AIP and differentiate it from malignant disease. 2. Remember that AIP is a rare disease that is much less common than pancreatic adenocarcinoma or cholangiocarcinoma. 3. Serum IgG4 levels are elevated in 5% of patients without pancreatic disease, 10% of those with pancreatic cancer, and 6% of those with chronic pancreatitis-an increased IgG4 level is not specific for AIP. 4. Elevated serum IgG4 levels can decrease in patients with pancreatic cancer who are inappropriately treated with corticosteroids. 5. Before initiating corticosteroids, make sure a marker is identified to follow for an objective response during treatment. 6. Corticosteroid response in AIP is generally seen within 2 4 weeks. If no objective response is documented within 4 weeks, the diagnosis is unlikely to be AIP. 7. Corticosteroids often cause subjective improvement in symptoms even in patients without AIP. 8. All focal pancreatic masses should be sampled before initiation of corticosteroids. 81

5 결론자가면역췌장염은췌장의미만성또는국소종대를특징으로하는질환으로폐쇄성황달이주요증상이며당뇨, 체중감소가동반되기도하여국소형의경우췌장암과의감별이매우어렵다. 그러나 IgG4의증가가특징적이고 sialoadenitis, sclerosing cholangitis, retroperitoneal fibrosis 등췌장외장기침범이흔히동반되고스테로이드에잘반응한다는사실이췌장암과의큰차이점이다. 자가면역췌장염의진단기준과임상양상을잘이해하고있어야오진과불필요한수술을피할수있으므로임상의로서이를잘이해하고기억하는것이필요하다. 참고문헌 1. Ryu JK, Lee JK, Kim YT, et al. Clinical features of chronic pancreatitis in Korea: a multicenter nationwide study. Digestion 2005;72: Pearson RK, Longnecker DS, Chari ST, et al. Controversies in clinical pancreatology: autoimmune pancreatitis: does it exist? Pancreas 2003;27: Nishimori I, Tamakoshi A, Otsuki M. Prevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in J Gastroenterol 2007;42[Suppl 18]: Shimosegawa T, Kanno A. Autoimmune pancreatitis in Japan: overview and perspective. J Gastroenterol 2009;44: Park DH, Kim MH, Chari ST. Recent advances in autoimmune pancreatitis. Gut. 2009;58: Ryu JK, Chung JB, Park SW, et al. Review of 67 Patients with Autoimmune Pancreatitis in Korea: A Multicenter Nationwide Study. Pancreas 2008;37: Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, Shimosegawa T, Tanaka M. Working members of Research Committee for Intractable Pancreatic Disease and Japan Pancreas Society. Japanese consensus guidelines for management of autoimmune pancreatitis: I. Concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2010 Jan 20.[Epub ahead of print] 8. Sah RP, Pannala R, Chari ST, et al. Prevalence, diagnosis, and profile of autoimmune pancreatitis presenting with features of acute or chronic pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8: Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, et al. Japanese clinical guidelines for autoimmune pancreatitis. Pancreas 2009;38: Park SJ, Kim MH, Moon SH, et al. Clinical characteristics, recurrence features, and treatment outcomes of 55 patients with autoimmune pancreatitis. Korean J Gastroenterol 2008;52: Okazaki K, Kawa S, Kamisawa T, Shimosegawa T, Tanaka M. Working members of Research Committee for Intractable Pancreatic Disease and Japan Pancreas Society. Japanese consensus guidelines for management of autoimmune pancreatitis: II. Extrapancreatic lesions, differential diagnosis. J Gastroenterol 2010 Feb 2.[Epub ahead of print] 12. Frulloni L, Scattolini C, Falconi M, et al. Autoimmune pancreatitis: differences between the focal and diffuse forms in 87 patients. Am J Gastroenterol 2009;104: Ghazale A, Chari ST, Zhang L, et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology 2008;134: Webster GJ, Pereira SP, Chapman RW. Autoimmune pancreatitis/igg4-associated cholangitis and primary sclerosing cholangitis--overlapping or separate diseases? J Hepatol 2009;51: Hardacre JM, Iacobuzio-Donahue CA, Sohn TA, et al. Results of pancreaticoduodenectomy for lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis. Ann Surg 2003;237: Song TJ, Kim MH, Moon SH, et al. The Combined Measurement of Total Serum IgG and IgG4 May Increase Diagnostic Sensitivity for Autoimmune Pancreatitis Without Sacrificing Specificity, Compared With IgG4 Alone. Am J Gastroenterol [Epub ahead of print] 82

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