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용선 아
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1 대한내과학회지 : 제 76 권부록 1 호 2009 항호중구세포질항체음성을보인제한성베게너육아종증 1 예 고려대학교의과대학내과학교실 송종규 이은주 하은실 강은해이상엽 인광호 유세화 NC-negative limited Wegener s granulomatosis Jong Gyu Song, M.D., Eun Joo Lee, M.D., Eun Sil Ha, M.D., Eun Hae Kang, M.D., Sang Yeub Lee, M.D., Kwang Ho In, M.D. and Se Hwa Yoo, M.D. Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, Seoul, Korea Wegener s granulomatosis is a very rare autoimmune disease that forms inflammatory granulomas of the upper and lower respiratory tract, and causes necrotizing vasculitis by invading small vessels. Its etiology is uncertain, but antineutrophil cytoplasmic antibody (NC) is thought to play an important role in causing the inflammatory granuloma formation and vasculitis. The detection of NC is a valuable finding in diagnosing Wegener s granulomatosis. However, in the limited type of Wegener s granulomatosis, which lacks accompanying constitutional symptoms, the diagnostic value of NC is minimal, requiring careful interpretation of NC-negativity. We report a case diagnosed as limited-type Wegener s granulomatosis through repeated biopsies despite NC negativity. (Korean J Med 76:S103-S107, 2009) Key Words: NC; Wegener granulomatosis 서론베게너육아종증은 1) 상하기도의염증성육아종형성및 2) 소혈관을침범하는괴사성혈관염을특징으로하는매우드문자가면역성질환이다 1,2). 본질환은 1931년 Klinger에의해처음기술된후 1936년 Wegener에의해새로운질환으로정립되었다 1,3). 호흡기계의침범이가장흔하나모든신체장기의침범이가능한것으로알려져있다 1,2,4). 병태생리는환경요인과유전요인의상호작용에의해일어난다는가설이 제시되고있으나정확한발병기전은아직불확실하다 1,4,5). 다만항호중구세포질항체 (ntineutrophilic cytoplasmic antibody) 가육아종의형성및혈관손상을일으키는데에중요한역할을하는것으로추정되고있다 2,6). 적절한치료를하지못할경우평균생존기간이진단후 5개월에불과할정도로매우빠른경과를보이기때문에빠른진단과치료가중요하다 6). 항호중구세포질항체의확인이베게너육아종증의진단에매우중요하나, 기질적증상을동반하지않는제한성베게너육아종증에서는진단적가치가떨어지므로검사결과 Received: ccepted: Correspondence to Eun Joo Lee, M.D., Division of Respiratory and Critical Care Medicine, Department of Internal Medicine, Korea University nam Hospital, Korea University College of Medicine, ga, nam-dong, Seongbuk-gu, Seoul , Korea nanjung@dreamwiz.com - S 103 -

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 76, Suppl. 1, 2009 - 의해석에주의가필요하다 7). 베게너육아종증은국내에서도다양한임상양상들에대해보고되고있으나, 항호중구세포질항체가음성인베게너육아종증에대한보고는아직없었다.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 76, Suppl. 1, 의해석에주의가필요하다 7). 베게너육아종증은국내에서도다양한임상양상들에대해보고되고있으나, 항호중구세포질항체가음성인베게너육아종증에대한보고는아직없었다. 저자들은베게너육아종증을의심하였으나항호중구세포질항체가음성을보여진단에혼선을겪은뒤, 반복적인폐조직검사를통하여결국베게너육아종증으로진단된증례를경험하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 신 빈, 남자, 69세주소 : 1개월전부터발생한기침, 가래, 콧물현병력 : 내원약 1개월전부터맑은콧물, 코막힘, 기침, 가래, 객혈등의증상이발생하여본원호흡기내과방문하여, 상기도감염의심하에대증치료를하였다. 일시적으로증상이호전되었으나재발하여이비인후과에서부비동염진단하에약 3개월간 3세대세파계항생제와항히스타민제, 거담제치료를받았으나, 뚜렷한호전이없었다. 이에다시호흡기내과에서흉부 X-선검사및고해상도컴퓨터단층검사에서공동을동반한다발성결절및폐침윤이발견되어정밀검사및치료를위해입원하였다. 과거력 : 20년전고혈압진단받고베타차단제, 칼슘길항제복용중이었다. 가족력 : 특이사항없었다. 이학적소견 : 입원당시활력징후는혈압 120/80 mmhg, 맥박수 78회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36 였다. 결막은약간창백하였으나공막황달은없었으며, 경부림프절은만져지지않았다. 흉부청진상전반적으로거친호흡음과우상부에서수포음이들렸다. 그외에특이소견은없었다. 검사실소견 : 말초혈액검사상백혈구 14,850/mm 3 ( 호중구 70.2%, 림프구 19.8%), 혈색소 10.8 g/dl, 혈소판 593,000/ mm 3, 적혈구침강속도는 86 mm/hr이었다. 혈청생화학검사에서 UN 16.1 mg/dl, Cr 1.1 mg/dl, Na 135 meq/l, K 4.9 meq/l, Cl 95 meq/l였으며, ST/LT 17/31 IU/L, 알부민 3.0 g/dl이었다. 소변검사는정상이었다. 면역혈청검사에서 VDRL 음성, 항핵항체 1:80으로약양성을보였고, 항dsDN항체음성, 혈청보체 C3/C4 150/23 mg/dl ( 참고치 90~170/10~35), 항호중구세포질항체는음성을보였으며, 효소결합면역흡착검사 (ELIS) 에서항protei- nase-3 항체 43 U/mL ( 참고치 0~180), 항myeloperoxidase 항체 42 U/mL ( 참고치 0~180) 로정상이었다. 방사선소견 : 흉부 X-선검사에서다발성폐결절이관찰되었으며 ( 그림 1), 점차진행하는양상을보였다. 부비동 X- 선에서는양측상악동점막의두께가증가되었다. 흉부고해상도컴퓨터단층검사에서는내부에공동형성을동반한괴사성의다발성결절및폐침윤이양측폐에서관찰되었다 ( 그림 2, 2). 조직병리소견 : 흉부컴퓨터단층촬영에서관찰된다발성결절의원인을찾기위해우선경피적미세침흡인술 (PCN) 를시행하였다. 병리진단결과육아종을동반한만성염증소견이관찰되었으나혈관염의소견은뚜렷하지않았다. 항호중구세포질항체또한음성이었기때문에처음부터베게너육아종증을의심하기는어려웠다. 육아종형성을일으킬수있는결핵, 진균감염등의가능성을고려하여항산균염색, 결핵균 PCR 및진균검사를시행했으나모두음성이었다. 경피적미세침흡인술을재시도하였으나결과는이전과동일하여, 결국정확한진단을위하여흉강경하폐조직검사 (VTS lung biopsy) 를시행하였다. 폐조직생검결과괴사성혈관염과육아종을동반한만성염증소견이관찰되었다 ( 그림 3, 3). 진단 : 비록항호중구세포질항체는음성이었으나, 기침, Figure 1. The chest radiograph shows multifocal patchy opacities in both lungs. - S 104 -

- Jong Gyu Song, et al. Limited Wegener s granulomatosis - Figure 2.

and a () well-defined cavitary lesion in the right middle lobe (RML). Figure 3.

가래, 객혈, 호흡곤란의전형적인폐증상및흉부영상소견, 그리고폐조직검사에서괴사성혈관염및육아종을동반한만성염증소견이베게너육아종증에합당한소견이었다.

3 - Jong Gyu Song, et al. Limited Wegener s granulomatosis - Figure 2. High-resolution chest computed tomography (CT) shows () variable sized multifocal consolidations in both lungs, and a () well-defined cavitary lesion in the right middle lobe (RML). Figure 3. () Microscopically, the lung biopsy specimen showed central necrosis surrounded by granulation tissue with lymphocytes (H&E, 200). () Deficiency of the external elastic lamina in the vessel wall was observed (Elastin van Gieson stain, 100). 가래, 객혈, 호흡곤란의전형적인폐증상및흉부영상소견, 그리고폐조직검사에서괴사성혈관염및육아종을동반한만성염증소견이베게너육아종증에합당한소견이었다. 치료및임상경과 : Methylprednisolon 1 mg/kg과 cyclophosphamide 2 mg/kg로관해유도치료를시작한후임상적증상이호전되기시작하였으며흉부 X-선검사에서폐병변의뚜렷한호전을보였다 ( 그림 4, 4). 고찰베게너육아종증은소혈관이나중등도크기의혈관에발생하는원인불명의육아종성괴사성혈관염이다 1). 남녀빈도는동일하며, 어느나이에도생길수있으나 40~50 대에호발한다. 유병률은인구 10만명당 3명에불과하며, 대부분의환자들이백인으로 (80.9%) 알려져있다 1,4). 주된침범부위는상하기도및신장이지만, 사실상전신의어떤장기도침범이가능하다 1,2). - S 105 -

- 대한내과학회지 : 제 76 권부록 1 호 2009 - Figure 4.

lungs and () the wall of the cavity in the RML is thinner. 베게너육아종증은환경요인과함께여러유전인자의상호작용으로인하여발생하는것으로추정되며, 이중 6번염색체의 HL-DP1이가장강한연관성을지니는것으로알려져있다 4).

4 - 대한내과학회지 : 제 76 권부록 1 호 Figure 4. Follow-up high-resolution chest CT after remission-induction therapy with methylprednisolone and cyclophosphamide shows () a marked decreased in the size of the multifocal consolidations in both lungs and () the wall of the cavity in the RML is thinner. 베게너육아종증은환경요인과함께여러유전인자의상호작용으로인하여발생하는것으로추정되며, 이중 6번염색체의 HL-DP1이가장강한연관성을지니는것으로알려져있다 4). 하지만정확한발병기전은불확실하며, 다만어떤경로이든항호중구세포질항체가육아종의형성과혈관염발생에매우중요한역할을하는것으로추정된다 4,6). 항호중구세포질항체는베게너육아종증이의심되는경우진단적효용성이매우높은것으로알려져있고 3,7,8), 항호중구세포질항체의양성률은 90% 이상으로보고되고있다. 그러나항호중구세포질항체의존재여부가베게너육아종증의진단에필수적인것은아니다 2,7,8). 1990년 merican College of Rheumaology에서제안한분류범주에의하면 1) 5 개이상의적혈구또는적혈구원주를포함하는요침전물, 2) 결절, 공동, 고정된침윤을보이는비정상적인흉부방사선영상, 3) 조직검사상육아종성염증, 4) 구강궤양또는코분비물의네가지조건중두가지를만족할때베게너육아종증에대한민감도가 88%, 특이도가 92% 에이른다고하였다 9). 이기준은비록분류범주이나실제임상에서진단기준처럼사용되고있다 9). 1998년 MHLW/Japan의진단기준에서도 1) 증상 ( 폐, 신장, 기타증상 ), 2) 조직검사결과, 3) 항호중구세포질항체의세가지기준을제시하여이중두가지이상의전형적인증상이있을경우항호중구세포질항체양 성여부와관계없이조직검사결과만으로도베게너육아종증을진단할수있다고하였다 2). 본증례역시항호중구세포질항체는음성이었으나전형적인호흡기증상, 방사선영상결과와조직학적소견으로베게너육아종증을진단할수있었다. 베게너육아종증에서항호중구세포질항체는진단에필수적인요소라기보다는오히려질병의활성도및진행정도와강한연관성을보인다 4,7,8). EUVS (European Vasculitis Study) 에서는기질적증상 (constitutional symptom) 의유무에따라베게너육아종증을국한성및전신성으로분류하며, 초기에는상기도의육아종성염증에의한증상이발생하는국한성단계를보이다가혈관염에의한기질적증상이발생하면서전신성단계로진행한다고기술하고있다 4,6). 각단계에서항호중구세포질항체양성율은문헌마다차이가있으나, 국한성에서는 39~50% 인반면, 전신성단계에서는 86~95% 로보고되고있다 4,8). 다른연구에서도 VS 질병활성지수 (irmingham Vasculitis ctivity Score) 가높고폐포출혈, 급속진행성사구체신염 (Rapidly Progressive Gromerulonephritis) 등의치명적인상태일때항호중구세포질항체양성률이 96% 로이에해당하지않는경우의 83% 에비해높게보고되어항호중구세포질항체가질병활성도와매우높은연관성을보임을시사하고있다 7,10). - S 106 -

5 - 송종규외 6 인. 제한성베게너육아종증 - 베게너육아종증은스테로이드와사이클로포스파마이드면역억제치료시약 75% 의완전관해율과 75% 의 10년생존율을보인다 6,11). 하지만약 71% 에서장기손상이발생하며 42% 에서영구적인손상이남는다 6,11). 또한장기손상의빈도는치료의시작이얼마나늦어졌는가와밀접한연관성을지닌다 3,11). 심지어적절한치료방법이없었던 1958년당시에는평균생존율이 5개월에불과하였을정도로질병의경과가매우빠른양상을보였다 6). 따라서베게너육아종증의예후는신속한진단과치료가매우중요하다고할수있다 3). 베게너육아종증은매우빠른경과를보이며치료가늦어질경우심각한후유증이남거나사망에이를수있어빠른진단과치료가매우중요하다 3,8,11). 하지만질병이국한성양상을띠는초기단계에서는항호중구세포질항체가음성을보일수있어자칫베게너육아종증의가능성을간과하여치명적인결과에이를수있다 4). 본증례와마찬가지로환자가전형적인증상을보이는경우적극적인조직검사를통하여괴사성육아종성혈관염의존재여부를반드시확인해야할것으로보인다. 요약베게너육아종증의초기단계에서는항호중구세포질항체가음성을보일수있으므로, 해석에주의가필요하다. 만약전형적인증상을보여의심이되는상황이라면반드시조직검사를통한확진을해야한다. 저자들은상하기도증상을주소로한 69세남자환자에서항호중구세포질항체가음성이었으나, 반복된조직검사를통하여결국베게너육아종증으로진단된환자를경험하였기에보고하는바이다. 중심단어 : 항호중구세포질항체 ; 베게너육아종증 REFERENCES 1) Harris ED, Kelley WN. Kelley s textbook of rheumatology. 7th ed. p. 1361, Philadelphia, Elsevier Saunders, ) Ozaki S. NC-associated vasculitis: diagnostic and therapeutic strategy. llergol Int 56:87-96, ) Jennette JC, Falk LJ. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 337: , ) de Groot K, Gross WL. Wegener s granulomatosis: disease course, assessment of activity and extent and treatment. Lupus 7: , ) Jagiello P, Gross WL, Epplen JT. Complex genetics of Wegener granulomatosis. utoimmun Rev 4:42-47, ) osch X, Guilabert, Espinosa G, Mirapeix E. Treatment of anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis. JM 298: , ) Finkielman JD, Lee S, Hummel M, Viss M, Jacob GL, Homburger H, Peikert T, Hoffman GS, Merkel P, Spiera R, St Clair EW, Davis JC Jr, McCune WJ, Tibbs K, Ytterberg SR, Stone JH, Specks U. NC are detectable in nearly all patients with active severe Wegener s granulomatosis. m J Med 120:643.e9-643.e14, ) Schȍnermarck U, Lamprecht P, Csernok E, Gross WL. Prevalence and spectrum of rheumatic disease associated with proteinase 3-antineutrophil cytoplasmic antibodies (NC) and myeloperoxidase-nc. Rheumatology 40: , ) Leavitt RY, Fauci S, loch D, Michel, Hunder GG, rend WP, Calabrese LH, Fries JF, Lie JT, Lightfoot RW Jr. The merican College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener s granulomatosis. rthritis Rheum 33: , ) Stone JH, Hoffman GS, Merkel P, Min Y, Uhlfelder ML, Hellmann D, Specks U, llen N, Davis JC, Spiera RF, Calabrese LH, Wigley FM, Maiden N, Valente RM, Niles JL, Fye KH, McCune JW, St Clair EW, Luqmani R. disease-specific activity index for Wegener s granulomatosis. rthritis Rheum 44: , ) Koldingsnes W, Nossent H. Predictors of survival and organ damage in Wegener s granulomatosis. Rheumatology 41: , S 107 -

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<32302EB1E8C1A6C7FC2E687770> 대한내과학회지 : 제 76 권부록 1 호 2009 폐농양으로오인된베게너육아종증 1 예 고려대학교의과대학안산병원 1 내과, 2 흉부외과, 3 병리과 김혜옥 1 정기환 1 김제형 1 박형주 2 김영식 3 신철 1 A case of Wegener s granulomatosis masquerading as a lung abscess Hye Ok Kim, M.D. 1,