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1 대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 증례 그레이브스병환자에서프로필티오우라실복용후발생한 p-anca 양성혈관염 가톨릭대학교의과대학강남성모병원내과학교실류마티스내과, 한림대학교성심병원류마티스내과 1 박찬권 정윤화 주지현 김현숙 윤종현 서영일 1 김호연 박성환 p-anca Positive Vasculitis after Propylthiouracil (PTU) Medication in a Patient with Graves' Disease Chan-Kwon Park, Yun-Hwa Jung, Ji-Hyeon Ju, Hyun-Sook Kim, Chong-Hyeon Yoon, Young-Il Seo¹, Ho-Youn Kim, Sung-Hwan Park Kangnam St. Mary s hospital, Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea and Sacred Heart hospital; and Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Hallym University 1 ABSTRACT A 34-year old woman was admitted to our hospital complaining of fever and multiple palpable purpura. She presented with symmetrical, polymorphic, dark-violet and black colored, edematous, tender, necrotic ulcerations and palpable purpuric lesions on her upper and lower extremities and face, except for her trunk, after restarting PTU therapy for relapsing Graves' disease. Palpable purpura can have many causes, including infectious and autoimmune processes. A rare cause is drug-induced vasculitis, and this may result from the production of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs) in response to a medication. The patient's PTU-induced vasculitis was diagnosed by skin biopsy, and biopsy displayed remarkable p-anca positivity. The skin lesions resolved immediately after discontinuation of the drug and steroid therapy. We report here on a case of PTU induced vasculitis in a woman with Graves' disease who presented with palpable purpuric lesions and myeloperoxidase ANCA positivity in the blood. We observed clinical resolution of her symptoms following withdrawal of the PTU. (J Kor Endocrinol Soc 22:45~49, 2007) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA), Graves' disease, PTU-induced vasculitis 서론 1) 프로필티오우라실 (propylthiouracil, PTU) 은갑상선기능항진증의치료제로자주사용되는약제이며그작용기전은과산화효소의경쟁억제를통해갑상선호르몬합성을막는것이다. 부작용으로는백혈구감소증, 약제성발열, 피부발진, 관절통등이있으며극히드물게피부의괴사성혈관염이접수일자 : 2006년 6월 17일통과일자 : 2006년 7월 21일책임저자 : 박성환, 가톨릭대학교의과대학내과학교실 발생할수있는것으로알려져있다. 피부의괴사성혈관염은주로약물복용기간과관련이있으며 2주또는 1달이내에서도발생하고대부분약물을중단하면자연적으로호전되는것으로알려져있다. 프로필티오우라실에의한혈관염의진단은조직검사와혈액내에서항중성구세포질항체 (antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA) 양성으로할수있으며, PTU에의해발생된혈관염의경우에는대부분 p-anca와연관되어있다 [1]. 저자등은프로필티오우라실사용후발생한 p-anca 양성괴사성혈관염 1예를경험하여국내에보고된프로필

혈압은 140/80 mmhg, 맥박은 분당 128회, 호 에 1년 동안 프로필티오우라실을 투약하였고 갑상선 기능 흡수는 분당 20회, 체온은 39 였다. 안구돌출, 양측 갑상선 이 정상으로 유지되어 관찰 중에 추적 소실되었던 환자로 비대가 있었고 결막은 정상소견을 보였으며 공막의 황달은 내원 4주 전 피로감, 심계 항진 등의 증상이 있어 내원하여 없었다.

2 대한내분비학회지: 제 22 권 제 1 호 2007 티오우라실에 의해 발생한 혈관염의 다양한 임상 증상을 문 다. 병원 방문 당일에는 2회의 무른 변을 보았다 헌 고찰해 보고자 한다. 과거력: 특이사항 없었다. 사회력: 흡연력과 음주력은 없었다. 증 가족력: 특이소견 없었다. 례 약물복용력: 내원 4주 전부터 프로필티오우라실 300 mg 환 자: 이OO, 34세 여자 을 복용함 주 소: 열, 다발성 피부발진 진찰 소견: 내원 당시 의식 상태는 명료하였으며 급성 병 현병력: 환자는 내원 12년 전 갑상선기능항진증 진단 하 색을 보였다. 혈압은 140/80 mmhg, 맥박은 분당 128회, 호 에 1년 동안 프로필티오우라실을 투약하였고 갑상선 기능 흡수는 분당 20회, 체온은 39 였다. 안구돌출, 양측 갑상선 이 정상으로 유지되어 관찰 중에 추적 소실되었던 환자로 비대가 있었고 결막은 정상소견을 보였으며 공막의 황달은 내원 4주 전 피로감, 심계 항진 등의 증상이 있어 내원하여 없었다. 흉부청진에서 호흡은 규칙적이었으며 심음은 정상 그레이브스병으로 진단 받았다. 프로필티오우라실을 처방 이었다. 복부의 장음은 다소 항진되어 있으며 부드러웠고, 받고 3주 정도 복용하던 중 5일 전부터 특히 밤에 악화되는 촉진 시 동통은 없었으며 간비종대도 없었다. 몸통을 제외 하루 종일 지속되는 38 의 고열이 발생하였다. 이후 무릎 한 양측 상하지 부위와 얼굴의 피부에 부종을 동반한 대칭 부터 시작해서 전신으로 퍼져나가며 몸통은 침범하지 않는 성, 점상 출혈의 경향이 있는 다수의 진한 자색 반점과 괴사 다발성 홍반성 피부 발진이 동반되어 병원을 다시 방문하였 성 궤양성 병변들이 있었고 발적과 압통이 동반되어 있었다. A B Fig. 1. Skin biopsy section showed hemorrhage, thrombi formation, findings of vasculitis, acute and chronic inflammation in the dermis and fibrinoid necrosis, RBC extravasation, and thrombi formation. (A: H&E. 40, B: H&E. 400)

3 박찬권외 7 인 : 그레이브스병환자에서프로필티오우라실복용후발생한 p-anca 양성혈관염 신경학적검사에서동공반사는정상이었고국소적인신경학적결함은관찰되지않았다. 검사소견 : 말초혈액검사에서백혈구 /L, 혈색소 10 g/dl, 적혈구용적률 28.4%, 혈소판수 /L 이었고, 소변 ph는 6.0, 비중은 1.020이었으며단백 1+, 잠혈 3+ 및적혈구 many/hpf가관찰되었다. 일반혈청학적검사는 ESR 58 mm/h, CRP 0.77 mg/dl, 칼슘 2.03 mmol/l, 인 0.87 mmol/l, BUN 1.1 mmol/l, 크레아티닌 14 μmol/dl, 포도당 6.5 mmol/l, 요산 321 μmol/l, AST 15 U/L, ALT 27 U/L, 근효소 (creatine phosphokinase) 43 U/L, 젖산탈수소효소 (lactate dehydrogenase, LDH) 599 U/L이었다. 전해질검사에서 Na mmol/l, K mmol/l, Cl 98 mmol/l였다. 갑상선기능검사는 TSH mu/l ( 정상범위 : 0.5~4.7 mu/l), free T pmol/l ( 정상범위 : 10.3~35 pmol/l), T nmol/l ( 정상범위 : 0.92~2.78 nmol/l), T nmol/l ( 정상범위 : 58~140 nmol/l), THS-R-Ab 양성, 항미크로솜항체양성 (1:6400), 항갑상선글로불린항체양성 (1:320) 이었고보체중 C3는 g/dl, C4는 g/dl였으며 cryoglobulin은음성, FANA는음성이었고, myeloperoxidase-anca는 1:320 이상으로양성이었다. 심전도는정상소견이었으며흉부방사선촬영과복부방사선촬영에서특이소견은없었다. 치료및임상경과 : 입원후다발성괴사성혈관염의소견을보여프로필티오우라실을중단하였으며피부병변과신장침범을고려하여피부조직검사와함께당질코르티코이드 ( 메틸프레드니솔론 125 mg) 을정맥주사하였다. 피부조직검사에서는진피의혈관주위에다수의염증세포의침윤및혈관벽의섬유소양괴사가관찰되었으며, 혈관내에혈전이형성된소견을보여항중성구세포질항체양성괴사성혈관염으로진단하였다 (Fig. 1). 환자는프로필티오우라실을중단하고당질코르티코이드투여후고열이사라지고피부 병변의호전을보였으며내원 2일째부터메틸프레드니솔론 62.5 mg, 내원 3일째부터메틸프레드니솔론 30 mg 유지하였으며피부병변의빠른회복과정상소변검사소견을보여퇴원하였고외래추적관찰중이다. 고찰갑상선기능항진증에사용하는 thionamide 계통의약물 (PTU, carbimazole, methimazole) 의부작용으로는경미한것으로소양증, 피부발적, 두드러기, 관절통등이약 6% 에서발생할수있으며, 심각한부작용으로는무과립증, 담즙정체간염, 괴사성간염, 혈관염, 루프스양증후군등이있다 [2]. 1992년에항갑상선치료제에의해유발된항중성구세포질항체양성혈관염이처음으로보고되었으며대부분의경우 (88%) 에프로필티오우라실과연관하여발생하였다. 자가항체형성은프로필티오우라실사용기간과밀접한관련이있으며아시아인종에서더많이발생한다 [3]. 유발용량또는호발연령등은보고되어있지않다. 대부분의경우에증상은약물복용후몇개월이후에발생하였으나 2주또는 1달이내에발생한경우가있으며증상은열, 전신쇠약감, 다발성관절염, 근육염, 공막염, 늑막염, 폐포출혈, 심내막염, 사구체신염, 간염, 피부궤양등으로나타나기도하지만특히유방, 귀둘레, 얼굴, 하지의원위부의피부전체에국한해서발생하는경우도보고되고있다 [3]. 발병기전에대해서는명확하게알려진바는없으나 myeloperoxidase (MPO) 에대한항체형성에는프로필티오우라실이약물의산화과정과연관하여중성구안에축적되며이에 H 2O 2 축적이세포안에서증가함이발견되었다 [4]. 다른보고로는이들약제가활성화된중성구들이높은세포독성을나타내도록하는것이다. 활성화된중성구들은많은양의 MPO을발생하도록하며약제에서자유라디칼을 Table 1. PTU-induced vasculitis with major organ involvement in Korea Authors Sex/Age Clinical manifestation & Diagnosis Reference No. Lee JC, et al. F/28 Polyarthralgia, edema, fever, myalgia, discoid rash 12 PTU-induced lupus Rhee Y, et al. F/40 Skin rash, arthritis, chest pain, fever, proteinuria 13 p-anca positive pauci-immune glomerulonephritis with crescent formation Park YK, et al. F/41 Erythematous purpuric maculopapular rash, proteinuria, hematuria 14 p-anca-positive focal segmental glomerulosclerosis Kim JH, et al F/30 Fever, erythematous purpuric macules and patches, proteinuria, hematuria 15 ANCA-positive crescentic glomerulonephritis Lee SY, et al F/57 Anemia, dyspnea, blood tinged sputum 16. p-anca positive diffuse pulmonary hemorrhage Kim JW, et al. F/29 Fever, myalgia, arthralgia, dyspnea, palpitation, proteinuria, gross hematuria 17 p-anca positive lupus erythematosus This Case F/34 Fever, palpable purpura with ulceration p-anca positive vasculitis

4 대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 발생하게함으로써결론적으로혈관벽에손상을주게된다는것이다 [1,5]. 특히질환의급성기동안에프로필티오우라실에감작된경우가중요한역할을하는것으로알려져있다 [6]. 흥미롭게도프로필티오우라실은 ANCA 특이성에도변화를주게되는데프로필티오우라실로치료하는동안에 c-anca에서 p-anca로전환되고약물을사용하지않으면 c-anca로다시돌아온다는것이다 [7]. 프로필티오우라실치료를중단하게되면증상이완화되고 p-anca 적정량도감소하게된다 [8]. 치료의가장중요한점은약물을중단하는것이며단순히약물중단하는것만으로대부분회복되지만파종성혈액응고장애, 폐또는신장침범등의소견을보일때는비스테로이드성항염증약등을사용하거나고용량의프레드니솔론을몇개월간사용할수있고이외에 cyclophosphamide, azathioprine, 혈장반출술등이사용될수도있다 [9~11]. 보고된후유증으로는괴사된피하조직으로인한반흔이나관절통이며대부분의경우에 ANCA는정상치로환원되며몇몇의경우에는오랫동안지속된경우도있다. 국내에서프로필티오우라실사용과관련된혈관염의임상보고를살펴보면본증례와같은혈관염, 약물유발루푸스, 사구체신염, 폐출혈등 [12~17] (Table 1) 과같은주요장기침범소견을보였다. 본증례는발병후빠른시기에진단을받았으며빠른치료의시작으로다른장기의침범소견없이피부에국한된병변과빠른호전을보여주었다. 저자들은그레이브스병의재발로프로필티오우라실를다시복용하기시작한 34세여자에서서양인에비해아시아인에비교적흔히발생하는것으로알려진프로필티오우라실사용과관련하여발생한항중성구세포질항체양성혈관염을경험하였기에프로필티오우라실사용에따른다른장기침범의국내예와함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Jacobs EM, Hartkamp A, Kaasjager HA: PTU-associated cutaneous vasculitis with ANCA anti-mpo and anti-pr3 antibodies. Neth J Med 61: , DeGroot LJ, Jameson JL, Kretser D: Endocrinology, 5th ed. pp , Saunders, Gunton JE, Stiel J, Clifton-Bligh P, Wilmshurst E, McElduff A: Prevalence of positive anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) in patients receiving anti-thyroid medication. Eur J Endocrinol 142:587, Lam DC, Lindsay RH: Accumulation of 2-14 Cpropylthiouracil in human polymorphonuclear leukocytes. Biochem Pharmacol 28: , Jiang X, Khursigara G, Rubin RL: Transformation of lupus inducing drugs to cytotoxic products by activated neutrophils. Science 266: , Wolf D, Ben-Yehuda A, Okon E, Naparstek Y: Nodular vasculitis associated with propylthiouracil therapy. Cutis 49: , Choi HK, Merkel PA, Tervaert JW, Black RM, McCluskey RT, Niles JL: Alternating antineutrophil cytoplasmic antibody specificity: drug-induced vasculitis in a patient with Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum 42: , Noh JY, Asari T, Hamada N, Makino F, Ishikawa N, Abe Y, Ito K: Frequency of appearance of myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody (MPO-ANCA) in Graves disease patients treated with propylthiouracil and the relationship between MPO-ANCA and clinical manifestations. Clin Endocrinol 54: , Khurshid I, Sher J: Disseminated intravascular coagulation and vasculitis during propylthiouracil therapy. Postgrad Med J 76: , Harper L, Cockwell P, Savage CO: Case of propylthiouracil-induced ANCA associated small vessel vasculitis. Nephrol Dial Transplant 13: , Chastain MA, Russo GG, Boh EE, Chastain JB, Falabella A, Millikan LE: Propylthiouracil hypersensitivity: report of two patients with vasculitis and review of the literature. J Am Acad Dermatol 41: , Lee JC, Yoo B, Lim YJ, Kim SH, Lim M, Cho YS, Shong YK, Moon HB: A case of propylthiouracil-induced lupus. J Korean Rheum Assoc 6:75-78, Rhee Y, Chung SS, Nam SY, Song YD, Lim SK, Kim KR, Lee HC, Huh KB: A case of propylthiouracil induced anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) positive vasculitis. J Korean Soc Endocrinol 14: , Park YK, Yun YW, Sung SS, Park US, Park SH, Woo JH, Park JI, Jang SJ, Han SW, Oh YH, Park YW, Park MH, Kim HJ: Propylthiouracil-associated p-anca positive vasculitis with focal segmental glomerulosclerosis. Korean J Nephrol 23: ,

5 박찬권외 7 인 : 그레이브스병환자에서프로필티오우라실복용후발생한 p-anca 양성혈관염 15. Kim JH, Kim HW, Jang EC, Jung WR, Ko SH, Shin YS, Park CW, Song KH, Choi YJ, Chang YS, Bang BK: A case of ANCA-positive crescentic glomerulonephritis after propylthiouracil treatment in Graves' disease. Korean J Nephrol 24: , Lee SY, Jung JY, Lee KJ, Lee SH, Kim SJ, Lee EJ, Hur GY, Jung HC, Kim JH, Shin C, Shim JJ, In KH, Kang KH, Yoo SH: A case of propylthiouracil induced diffuse pulmonary hemorrhage. Tuberc Respir Dis 58:78-82, Kim JW, Kim JS: A case of propylthiouracil-induced lupus erythematosus accompanied by antineutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis. Korean J Dermatol 43: ,

Lumbar spine

Lumbar spine CT 32 111 DOI : 10.3831/KPI.2010.13.2.111 Lumbar Spine CT 32 Received : 10. 05. 23 Revised : 10. 06. 04 Accepted : 10. 06. 11 Key Words: Disc herniation, CT scan, Clinical analysis The Clinical