최근세계보건기구 (WHO) 에따르면전세계적으로 3억명의사람들이천식을경험하고있으며, 수백만명의사람들이알레르기성비염 (allergic rhinitis) 과같은알레르기질환에걸려있다고보고하였다 [1]. 우리나라에서도국민건강영양조사결과에따르면천식 (asthma) 유병률이 199

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정하 선우
5 years ago
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1 최근세계보건기구 (WHO) 에따르면전세계적으로 3억명의사람들이천식을경험하고있으며, 수백만명의사람들이알레르기성비염 (allergic rhinitis) 과같은알레르기질환에걸려있다고보고하였다 [1]. 우리나라에서도국민건강영양조사결과에따르면천식 (asthma) 유병률이 1998년 1.2% 에서 2009년 3.3% 로빠르게증가하는추세이다. 천식은기도의염증반응으로인해, 기도점막에부종이발생하며기도가수축되고폐쇄되어비특이적으로기도가과민해져 (airway hyper-responsiveness; AHR), 천명 (wheezing, 숨소리가쌕쌕거림 ), 호흡곤란, 기침등이주요증상으로나타나는만성알레르기질환이다 [2]. 천식의악화요인으로는담배연기, 오존농도, 배기가스와같은환경요인이나꽃가루, 동물털, 집먼지진드기와같은알레르겐, 호흡기바이러스의감염, 숙주의면역상태, 유전적특성등이있다고보고되고있는데, 특히호흡기바이러스및세균의감염이천식악화또는유발과연관성이더높은것으로보고되고있다 [2,3]. 천식소인이있는사람에서는상기도감염으로인한급성기도폐색을겪을수도있으며, 심할경우이로인해사망할수도있다. 최근에는바이러스의진단기술이향상되면서, 천식과바이러스의연관성및호흡기바이러스의천식유발또는악화기전에대한연구가활발해지고있어, 본글에서는이러한연구동향및연구결과에대해살펴보고자한다. 천식을유발또는악화시키는원인병원체는나이에따라약간차이는있지만, Chlamydia pneumonia, Mycoplasma pneumonia와같은세균과 Human rhinovirus(hrv, 사람라이노바이러스 ), Respiratory syncytial virus(rsv, 호흡기세포융합바이러스 ), Influenza virus(ifv, 인플루엔자바이러스 ) 등과같은바이러스가주요원인병원체로보고되고있다 (Figure 1) [4]. 호흡기바이러스의경우, 과거에는임상연구를통한연관성정도만추정되었으나, 현재는분자유전학기법의발달과면역연구의활성화를통해호흡기바이러스감염이천식의발병또는악화과정에어떻게관여하는지에대한연구가활발해지고있다. PCR(polymerase chain reaction, 중합효소연쇄반응 ) 이발달하면서 1995년 Johnston의연구팀에서천식이있는 108명의아이들을대상으로천식을악화시키는호흡기감염을조사한결과 85% 의경우가바이러스에의한감염으로밝혀졌고 [5], 그중특히 HRV가 2/3을차지하는것으로보고되었다. 여러다른연구에서도 HRV가천식과의연관성이가장높은것으로보고되고있으며, 전연령에걸쳐천식악화에영향을준다고알려져있다 (Figure 1). RSV의경우는주로 2세이하영아에서천식악화요인으로작용한다고알려져있으며어른의경우에는인플루엔자바이러스의비중이상당히높다고보고되어있다 [4]. 미국의 Lemanske 그룹에서수행한 Childhood Origins of Asthma (COAST) 라는코호트연구는 1998 년에시작되어 2000년까지등록된 289명을대상으로 6년동안생후 1년부터 5년기간동안호흡기감 - 1 -

60% 가까이천식을유발하였으며, 오즈비 (odds ratio, OR) 도 9.8로매우높았다 (Figure 2).

2 염과 3세때의천명증상, 6세때의천식발병사이의관련성을조사하였다 [5]. 그결과 3세때 RSV나 HRV에의한천명을경험한아이들이 6세가되었을때천식을일으킬가능성이높아지고, 특히 HRV는단독감염으로도 60% 가까이천식을유발하였으며, 오즈비 (odds ratio, OR) 도 9.8로매우높았다 (Figure 2). RSV 단독감염에의한천명증상역시 25% 정도천식을유발하였으며, OR은 2.6이었다. 그리고두바이러스에의한천명을경험한경우 60% 가량 (OR 10.0) 이천식을경험하는것으로조사되었다

또한 Jackson 그룹의알레르겐감작과 HRV에의한천명, 천식발생의연관성을조사한결과에따르면, 1세와 3세에 HRV에의한천명증상을단독으로경험하는경우와공기알레르겐에의해감작이된경우, HRV에의한천명과흡입알레르겐에감작이동시에일어난경우 6세때천식의발생비율이높아지는것을확인하였다 (Table 1)[5].

3 또한 Jackson 그룹의알레르겐감작과 HRV에의한천명, 천식발생의연관성을조사한결과에따르면, 1세와 3세에 HRV에의한천명증상을단독으로경험하는경우와공기알레르겐에의해감작이된경우, HRV에의한천명과흡입알레르겐에감작이동시에일어난경우 6세때천식의발생비율이높아지는것을확인하였다 (Table 1)[5]. RSV의감염에의한모세기관지염과천명증상이천식악화에기여하는지에대해서는논란이지속되고있다. 스웨덴의연구그룹에서 1995년부터수행한코호트연구에서는 RSV에의한모세기관지염으로입원했던 47명의영유아에대한조사결과, 13세때에천식으로진단될경우가 28%, 18세가되면 RSV로입원을했던그룹은 33% 로서, 대조그룹에비교하여천식진단이의미있게높았다. 이처럼영유아를대상으로연구한결과에서 RSV 감염은긴시간에걸쳐천식발생에영향을주는것으로조사되는반면, 최근일란성쌍둥이를대상으로 RSV 감염에의한천식발생사이의상관관계를조사한연구에서는유의한차이가나타나지않았다. 하지만, 천식이 RSV 감염에의한입원율을높이는것은잘알려져있다 [6]. Medicaid 데이터베이스를이용한연구에서, 천식이있는 1세에서 3세영유아의경우 IFV가유행하는시즌에는유의한정도로심폐질환 (cardiopulmonary) 으로입원하는비율, 외래진료, 항생제치료 (antibiotic course) 등이증가하며, 천식이있는 3세부터 15세의어린이의경우에는 IFV 유행시기에도입원율에는특별한차이를보이지않았으나, 외래진료와항생제치료는증가하였다 [6]. 또다른연구에서천식이있는 6-23개월영유아경우같은나이의건강한영유아그룹보다 IFV 감염으로인한입원율이유의하게높으며 ( 각 2.8, 0.6회 /1,000당, p<0.05) 개월어린이경우는입원율에차이를나타내지는않았으나, 외래환자를조사한결과 6-23개월그룹이나 24-59개월천식어린이그룹모두건강한또래집단보다 2배정도자주병원치료를받는것으로조사되었다 [6]. 호흡기바이러스의특성을보면, HRV는 Picornaviridae에속하며유전자가 7.2kb의단일가닥 RNA로되어있는데, RNA genome상의유전적변이가매우심하여대략 100여개이상의혈청형이보고되어있으며, 그혈청형들은 A와 B 두그룹이존재하는것으로알려져있다가최근에 50여개이상의수용체 (receptor) 가밝혀지지않은 strain들이 C 그룹에추가되어세그룹으로나누고있다 [7]. 최근에는 C - 3 -

그룹과천식과의관련성연구뿐만아니라어떠한유전적특성또는유전형이중요한역할을하는지에대한연구가진행중이다. 하지만, HRV에대한진단법이발달하면서상기도감염외에하기도감염과중증의호흡기질환을유발한다는사실이밝혀지면서그중요성이재조명되고있으며, 연중내내높은비율로발생하고 (Figure 3)[8], 유전자재조합을통해지속적으로다양하게변이하는만큼특히더많은관심을기울여야할필요가있다.

4 그룹과천식과의관련성연구뿐만아니라어떠한유전적특성또는유전형이중요한역할을하는지에대한연구가진행중이다. 하지만, HRV에대한진단법이발달하면서상기도감염외에하기도감염과중증의호흡기질환을유발한다는사실이밝혀지면서그중요성이재조명되고있으며, 연중내내높은비율로발생하고 (Figure 3)[8], 유전자재조합을통해지속적으로다양하게변이하는만큼특히더많은관심을기울여야할필요가있다. RSV는 Paramyxoviridae에속하는바이러스로 A, B 두개의혈청형으로나눠지고, 각혈청형은 G 유전자의염기서열특성에따라 11개와 13개의유전형으로분류된다 [9]. 이바이러스는영유아및노인에서중증하기도감염을유발하는주요원인바이러스로알려져있으며, 가을과겨울철에주로발생한다. 많은사람들이백신을개발하기위하여노력하여왔으나아직허가받은백신은없는상황이며, 또한감염후항체가형성되었음에도불구하고빈번한재감염이보고되어있어, 그기전을이해하고백신을개발하기위한연구가지속되고있다. 유전자의변이측면에서는 1999년에는 B type의 G 단백질에 60 nt duplication이보고되었고, 시즌부터는 A type G 단백질에 72 nt duplication이보고되는등바이러스의주요항원단백질에크고작은변이가지속적으로보고되고있는실정이며 [10], 이를통해 RSV의항원성또는상피세포 (epithelial cell) 에손상을주는면역반응기전이변화될가능성이존재한다. IFV는 Orthomyxoviridae에속하는분절된 RNA genome을갖는바이러스로, 항원단백질인 HA (Hamagglutinin) 와 NA (Neuraminidase) 의항원성차이에의해크게 A, B, C형으로구분되며, 16개의 HA와 9개의 NA 종류에따라 strain이나뉘고, 항원대변이 (antigenic shift) 와항원소변이 (antigenic drift) 라는다양한방식의유전자변화를일으키는특성을가진다 [11]. 이러한변이를통해전세계적으로크고작은유행을일으키며, 우리나라에서는주로동절기에유행한다. 하지만, 호흡기감염을일으키는바이러스중에는유일하게 IFV 특이적인백신과치료제가개발되어사용되고있다

5 호흡기바이러스의천식유발또는악화기전은, 천식환자가더자주감기에걸린다는증거는없지만, 천식환자는더오랫동안, 더심하게감기를앓는다는연구결과가있고, 특히천식과관계된사망의예에서는주요원인이호흡기바이러스감염인것으로보고되었다 [2,5]. 또한바이러스에의한호흡기감염이반복되면, 천식이악화되거나유발될수있으며, 아직까지호흡기바이러스감염의어떠한요소가천식의악화에관여하는지에대해서는명확히밝혀지지않은상태로서, 이에대한연구가활발히진행중이다. 영아의경우바이러스성호흡기감염에의해모세기관지염과같은질병에걸리면천명, 잦은호흡, 숨을내쉴때에어려움을겪는등급성천식과유사한증상을겪게된다 [12]. 급성천명을겪은영아의 1/3은천명이자주재발되면서, 천식으로발전하게된다. 호흡기바이러스의감염에의해서호흡기로동원된면역세포들은항바이러스효과가있는여러종류의싸이토카인을분비하는데, 이러한싸이토카인이동시에기도염증과호흡기증상의원인으로작용한다. 활성화된대식세포는 IFN-α, IFN-γ, TNF-α, MIP-1α, IL-1, IL-8을분비하고, 호중구 (neutrophil) 의숫자가빠른속도로증가되는데, 이때호중구는 elastase, cathespin G, neutrophil proteinase 3 등을분비한다. 호산구 (eosinophil) 는감염의회복기에증가하는것으로알려져있으며, 특히호산구성염증 (eosinophilic inflammation) 은바이러스에의한천식악화의위험요인으로평가되고있다 [13]. HRV에의한감염에서는 TNF-α, IL-6, IL-8, RANTES, MIP-1α, IP-10과같은싸이토카인, 케모카인과 G-CSF, GM-CSF와같은성장인자 (growth factor) 들도물론분비되지만, 바이러스의리보핵산 (RNA) 을인지하는수용체의작용으로최종적으로는인터페론 (interferon) 의형성이증가된다. 이러한인터페론반응은 HRV 감염제어에중요한단계인데, 천식환자의경우는이러한인터페론생산이저하되어있어보다심각한감염과장기화된염증반응이일어나게된다. 또한하기도에서호중구가증가되어염증반응이심해지고, 기도부종이나호흡기근육의수축이어려워천식악화로이어진다 [13]

6 추가적으로바이러스감염에의한호흡기세포의손상과염증반응세포들의집중등면역반응이알레르겐에대한노출과감작을더쉽게유발하고, 알레르겐노출과호흡기감염둘사이의상승효과에의해서지속적인염증반응, 천명, 혈관생성 (angiogenesis), 기도폐색 (airway obstruction) 등이발생하면서천식이악화되거나발생한다고추정된다 [3,12]. 특히영유아의경우에는, 2-3세까지폐포분화나성장과같은발달이지속적으로이루어지는데, 이때조절자의역할을하는성장인자들이바이러스성감염으로인한염증성물질들에의해방해를받아폐구조의변화, 기능소실이유발되면서천식발생가능성이높아지는것으로알려져있다 [14]. 기후변화를통해외부환경내알레르겐이증가하고, 신변종호흡기바이러스가끊임없이발생하고있는상황에서급성호흡기바이러스감염이급성으로끝나지않고, 천식을비롯한만성폐쇄성폐질환 (COPD, chronic obstructive pulmonary disease), 낭포성섬유증 (CF, cystic fibrosis) 등의만성질환을유발또는악화시키는요인으로작용할수있다는점을인지하고감기에걸렸을때염증이심해져기도에손상이오지않도록적극적으로관리해야한다. 천식을관리하고악화를방지하기위해서여러가지방법들이사용되고있는데, 악화요인으로추정되는여러호흡기바이러스의감염을예방하기위해서는백신이나면역글로불린등이사용되고있으며, 지속적인증상의관리를위해서는 ICS 등항염증제들이사용되고있다 (Figure 5)[2]. 하지만, 주요악화요인으로알려진 HRV는백신이나특이적인치료제가존재하지않는만큼주의가필요하다. HRV의유전학적연구와동물모델이개발되면서, 향후숙주와바이러스의상호작용와분자적인수준의천식악화와유발단계의병인론연구가빠른속도로진행될것으로기대된다

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