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1 2011년 개정판 한국 성인 천식의 한국성인 천식의 진료 지침 2011년 개정판 진료 지침 Korean Asthma Management Guideline for Adults 한국 성인 천식의 Korean Asthma Mananement Guideline for Adults 만성기도폐쇄성질환임상연구센터 대한천식알레르기학회 ISBN (93510) 2011년 개정판 진료 지침 만성기도폐쇄성질환 임상연구센터 대한천식알레르기학회

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3 한국성인천식의진료지침 2011 년개정본 본연구는 2007 년한국성인천식의진료지침을바탕으로보건복지부보건의료연구개발사업의 지원에의하여이루어진것임 ( 과제고유번호 : A102065)

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5 인사말 기관지천식은전세계적으로 3억명가량이환되어있는주요보건학적인문제로기도과민증과가역적인기도폐쇄의특징을보이는만성기도염증질환입니다. 전세계적으로많은나라에서유병률이증가하고있으며국내에서도소아및청소년층에서천식유병률의빠른증가가관찰되었습니다. 또한국내역학조사에따르면성인에서 40세이후연령이증가할수록유병률이증가하는것으로나타나소아연령층에이어고령자에서천식의유병률이매우높은것으로조사되어빠르게고령화사회로진입하고있는우리나라에서천식은향후사회경제적으로중요한질환이될수있습니다. 천식은치료비등의직접적인의료비뿐아니라학교결석및직장결근, 일상생활의장애에따른생산력저하등으로상당한사회경제적부담을초래하는것으로알려져있습니다. 2004년실시한국내조사에서도천식으로인한직접비용, 간접비용, 무형의비용을산출하였을때천식의총사회적비용은 4조 1,128억원으로이는 2004년국내총생산의 0.52%, 2003년보건복지부전체예산의 48.4% 에이를정도로큰사회적비용이천식으로소진됨을알수있었습니다. 전세계적으로연간 250,000 명정도가천식으로사망하고있으며, 2007년통계청자료에의하면천식을포함한하기도질환에의한사망이인구 10만명당 15.3명으로암, 뇌혈관질환, 심장질환, 당뇨, 교통사고에이은 6번째국내주요사망요인이었습니다. 기관지천식의유병률이증가하고질환의사회경제적인중요성이인식되면서기관지천식치료에관한전문가들의합의를진료일선에전달하기위하여여러국제적또는국가적치료지침이발표되었습니다. 1992년천식의진단과치료에대한국제지침이최초로제정된이래 1994년대한천식알레르기학회에서도우리나라의치료지침을발표하고 1998년에수정보완한치료지침서를발간하였으며최근국내외의연구성과와치료경험을토대로 2003년에도한국의기관지천식치료지침서를발간하였습니다. 그럼에도불구하고국내에서시행된천식환자의실태조사연구결과를보면아직까지국내천식환자들의조절도가기대에크게미치지못함을알수있습니다. 2000년대초반시행된 AIRIAP (Asthma Insights and Reality in Asia Pacific) 연구에서최근 4주간주간천식증상이있었던경우가 52%, 최소한 1 주일에한번이상야간증상으로잠에서깬경우가 26% 에이를정도로국내천식조절정도는지침들에서요구한치료목표에못미치고있었고여러지침에서천식치료에근간으로제시하고있는흡입스테로이드제의사용률이 0.2% 에불과해아시아평균에도훨씬못미치고있었습니다. 또한심평원조사자료에따르면 1990년대초반부터여러국내외천식관련지침이있었음에도불구하고이러한가이드라인을사용하지않거나익숙하지않은의사들이많은것으로조사되었고, 실제천식치료에서도경구약제에비해흡입용스테로이드와같은진료지침에서권고하는약제처방이적은것으로나타났습니다. 최근근거중심의학 (evidence-based medicine) 의중요성이인식되면서좀더체계적방법으로수행되 i

6 어오류가적고근거가명확한연구결과들을임상진료에적용하고비용-효과분석연구를통해사회경제적인비용을줄이면서진료의질을향상시키려는노력들이의료계각분야에서이루어지고있습니다. 이러한근거중심의학의성취를위해서는광범위하고체계적인문헌검색과그나라의의료현실에입각한공정한평가와해석이동반된진료지침의개발과보급이필수적입니다. 이전연구들을통해천식으로인한국내사회경제적부담이매우높음에도불구하고아직까지국내천식환자의조절상태나진료지침에근거한효과적인치료방법의이용률은크게기대에미치지못하는현실적인문제점들이확인되었습니다. 천식의치료에서도지침에서지향하는방향과진료현장과의간극을좁히고근거중심의학의실현을위해서는국내의연구결과와현실에바탕을둔진료지침을개발하고국내의사들이선호하는방법을통해효과적인방법으로내용을전달하여보급하는것이무엇보다도중요합니다. 이러한배경하에국내천식임상연구를활성화하여한국인천식환자를대상으로한연구결과및근거들을축적하고이를통하여한국적상황에맞는천식진료지침을개발하고자만성폐쇄성기도질환임상연구센터가보건복지부지원하에 2004년출범하여활동을시작하였습니다. 만성폐쇄성기도질환임상연구센터의천식진료지침개발보급팀에서는지난 2004년부터 3년간국내 10개의과대학의여러천식및알레르기전문가와개원의, 근거중심문헌검색방법을통한가이드라인개발전문가, 문헌검색전문사서가모여근거중심의진료지침에서널리통용되고있는 SIGN 방식을이용하여세계적인진료지침인 GINA, NIH expert panel과영국, 호주, 캐나다, 일본, 우리나라등의진료지침을비교하여공통점과차이점을정리한후공통된부분에대해서는위원회에서검토를하고차이가나는부분에대해서는 PICO형식에따라 34개의핵심질문을만들고문헌검색과평가를통해근거표를작성하고권고문을작성하였습니다. 2006년성인천식지침초안을작성하였을때국제적으로가장영향력있는진료지침인 GINA 진료지침이대폭개정이되었으며내용이천식조절도와 5단계치료법등저희가작성한성인천식지침초안과같은내용으로변경이되어최종적으로는 2006년개정된 GINA 진료지침과비교하여최신지견을반영한 2007년한국성인천식의진료지침 초판을개발하여대한천식알레르기학회의승인과공청회를비롯한외부검토를받아보급하여왔습니다. 진료지침의보급을위해주요학회홈페이지에서진료지침을다운로드받을수있도록하였으며 ( 대한천식알레르기학회 대한내과학회 임상진료지침정보센터 등 ), 의협 100주년기념심포지엄등각종심포지엄, 연수강좌, 워크숍등에서 1년에수차례지침보급관련강의를하고있으며보건복지가족부, 질병관리본부의관리지침인 지역사회아토피, 천식예방관리를위한아토피천식의역학과관리 에저희가개발한지침내용이반영이되어전국 16개시도및 253개시군구보건소, 교육과학기술부, 보건복지부, 질병관리본부, 관련학회, 협회등에보급되었습니다. 또한지침사용자를대상으로하여천식진료지침에대한의사선호도를연구하여효과적인진료지침의내용과형식, 교육방법에대해고민하여왔고, 이를바탕으로컴퓨터웹기 ii

7 반의대화형교육프로그램개발 ( 등을통해지침을좀더효율적으로교육하여전달하고자노력해왔습니다. 이번 2011년에는최근기관지천식분야의 4가지주요이슈들 ( 최근논란이있는지속성흡입베타2항진제의안전성문제, 최근우리나라에도입된설하면역치료의성인천식치료효과, 류마티스영역에서사용되고있는 TNF-α차단제의중증천식에서의치료효과, 최근많은연구가진행되고있는천식모니터링방법으로서의호기질소측정의유용성 ) 에대해 2007년개발방식과마찬가지로천식알레르기전문가, 훈련받은가이드라인개발전문가, 문헌검색사서로위원회를구성하여 PICO형식에따라핵심질문을만들어체계적인문헌검색을통해근거를평가하여권고문을작성하였고, 천식조절도개념및평가방법의변화등지난 3년간 GINA 진료지침등국외주요지침에서변화가있었던사항들을위원회에서검토후반영하여개정본을개발하였습니다 개정본개발후공청회를통해외부검토를받았으며대한천식알레르기학회홈페이지에게시하여개원의, 봉직의, 전공의, 대학교수, 기초과학자등으로구성된다양한회원들의의견을수렴하였습니다. 이번에개정되는한국성인천식의진료지침개정본을통해일선에서국내천식환자진료를담당하는많은개원의사, 수련병원전공의및전문의께서기관지천식진료의최신지견과근거에기반한최선의진료방법을습득하시어효율적인진료가이루어질수있기를기대합니다. 아울러이러한근거중심의학의확산과진료지침의보급을통해국내천식환자의조절도와삶의질이크게향상될수있기를기대합니다. 향후에도진료지침을 3년단위로정기적으로개정하여최신지견을유지할수있도록할예정입니다. 끝으로처음부터한국성인천식진료지침의개발및개정작업에참여해오신여러지침개발위원회및실무위원회위원님들의노고에깊은감사를드리며학회차원에서검토와감수과정을거쳐승인해주신대한천식알레르기학회이사장님과회원님들께도다시한번깊은감사를드립니다. 2011년 3월만성기도폐쇄성질환임상연구센터기관지천식진료지침개발위원회위원장조상헌 iii

8 지침개정본의개발과정및방법론요약 1. 지침의대상및목적본지침은 16세이상의성인천식환자및성인천식발생의고위험군을대상으로하며국내실정에적합한진료지침을임상의에게보급하여천식환자에게적절한양질의진료를제공하기위함을주목표로한다. 주요사용대상자는개원의사와내과, 가정의학과, 응급의학과, 산업의학과의전문병원또는종합전문병원소속의전문의및전공의를대상으로하며, 그밖에천식환자의진료와관련된의료업무에종사하는간호사, 의료보조인력, 영양사와공중보건의료제공자, 의과대학생등도사용이가능하다. 2. 지침개정본개발주체 지침개정본개발위원회 ( 위원장외가나다순 ) 조상헌김상헌남동호문희범박중원윤호주장윤석정재원조영주조유숙최병휘 서울의대알레르기내과위원장한양의대알레르기내과아주의대알레르기내과울산의대알레르기내과연세의대알레르기내과한양의대호흡기알레르기내과서울의대알레르기내과인제의대알레르기내과이화의대알레르기내과울산의대알레르기내과중앙의대호흡기알레르기내과 실무위원회 ( 위원장외가나다순 ) 장윤석김상헌김세훈송우정이순애정재원조유숙 서울의대알레르기내과실무위원장한양의대알레르기내과서울의대알레르기내과서울의대알레르기내과분당서울대학교병원문헌검색전문사서인제의대알레르기내과울산의대알레르기내과 iv

9 감수위원 ( 가나다순 ) 남동호문희범윤호주장안수최병휘 아주의대알레르기내과울산의대알레르기내과한양의대호흡기알레르기내과순천향의대호흡기알레르기내과중앙의대호흡기알레르기내과 3. 개발과정 한국성인진료지침 2011 개정본 개발은 2010년 5월부터 2011년 3월까지 10개월여의과정을통해이루어졌다. 2010년 5월천식진료지침개정본개발위원회가만성기도폐쇄성질환임상연구센터에참여하는연구기관의연구자를중심으로구성되었고실무위원회와감수위원을별도로구성하였다. 개정본에서다루어야할범위는최근기관지천식분야의주요이슈들에대하여 2007년초판의개발방식과마찬가지로근거중심의진료지침에서널리통용되고있는 SIGN 방식을이용하여핵심질문을만들고체계적인문헌검색을통해근거를평가하여권고문을작성하고, 지난 3년간국외주요지침에서변화가있었던사항들을위원회에서검토후반영하기로설정하였다. 개정사항에들어갈 4가지주요이슈는최근논란이있는지속성흡입베타2항진제의안전성문제, 최근우리나라에도입된설하면역치료의성인천식치료효과, 류마티스영역에서사용되고있는 TNF-α차단제의중증천식에서의치료효과, 최근많은연구가진행되고있는천식모니터링방법으로서의호기질소측정의유용성에대한이슈로 PICO형식에따라핵심질문을만들어근거검색및평가와근거표요약과정을거쳐권고문초안을작성하였고, 위원회회의과정을통해최종권고문을작성하여지침의개정사항에반영하였다. 아울러천식조절도개념및평가방법의변화등지난 3년간 GINA 진료지침등국외주요지침에서변화가있었던사항들을위원회에서검토후반영하여지침을수정하여지침개정본초안을 2011년 1월에완성하였다. 2011년 2월 8일공청회를통해외부의견을수렴하였고, 2011년 2월말부터 3월초까지 2주간대한천식알레르기학회홈페이지에초안을게시하여외부의견수렴과검토를거쳐최종안을완성하여대한천식알레르기학회의공식적인승인을받았다. 4. 근거수집및권고안도출방법 천식지침개정본의개발을위해최근기관지천식의진료에주요한 4 가지이슈에대하여다음과같은 PICO 형식의문항을작성하였다. v

10 지침개정본의개발과정및방법론요약 1) 중등증이상의지속성성인천식환자에서흡입스테로이드에지속성흡입베타2 항진제의병합사용은흡입스테로이드단독사용에비해천식관련사망률의증가와관련이있는가? 2) 면역치료의대상이되는 16세이상의성인알레르기천식환자에서설하면역치료는위약에비해천식의증상및폐기능개선에효과가있는가? 3) 중증성인천식환자에서 TNF-α 차단제는위약에비해증상및폐기능에효과가있는가? 4) 성인천식환자의호기질소측정은천식의조절도평가및모니터링에유용한가? 각각의질문에대해서는검색식을마련하여 Pubmed, Cochrane database, KoreaMed 의검색엔진을통해문헌을검색하였고, 검색된결과에서핵심질문과관련성이없거나근거수준이낮은자료등을일차적으로제외하고, 메타분석과무작위대조연구가중복될경우중복된근거를제외하여최종적으로근거들을선택하여추출하였다. 추출된근거들에대해서는체계적인문헌고찰과분석을통해근거표를작성하였고 2명의연구진이독립적으로근거수준을판단하였다. 근거수준 (Level of Evidence) 의정의은다음과같다. 근거 A: 권고안의대상군에서일치된연구결과를나타내는잘고안된무작위대조군연구 (randomized controlled trial: RCT) 또는메타분석 (meta-analysis) 에의한근거근거 B: 무작위대조군연구나메타분석의연구결과가있으나대상자수가작거나, 권고안의대상군과연구의대상군이차이가있는경우, 또는연구결과의불일치성이있는경우근거 C: 대조군이없거나, 무작위화되지않은연구또는관찰적연구에바탕을둔근거근거 D: 전문가의판단이나의견합의에바탕을둔근거 또한문헌고찰과함께가장널리사용되고있는국외진료지침인 GINA Global Strategy for Asthma Management and Prevention(2009 개정판 ), NHLBI Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma(2007 개정판 ), British Guideline on the Management of Asthma(2009 년개정판 ) 에서의주요이슈에관한근거와권고사항의차이점을조사분석하여권고안작성에참고를하였다 위의과정을바탕으로실무위원회의논의를통해핵심질문에대한근거수준을정리하여권고안초 안을작성하였고이는개발위원회의회의과정을통해근거수준을확정하고권고안을최종적으로다 듬어서찬반토의를통해최종권고문을완성하였다. 5. 향후갱신절차및계획 한국성인천식진료지침은향후에도 3 년단위로정기적으로개정하여최신지견을유지할수있도록 vi

11 할계획이다. 개정의범위와방향에대해서는천식연구와진료의변화양상에발맞추어추후개정위원 회에서결정할예정이다. 6. 지침의보급및교육실행계획지침개정본은단행본책자로출판발간하여일선에서천식진료에임하는여러개원의사, 봉직의사및전문의들에게배포, 보급할계획이다. 아울러기존에초판을게재하였던대한천식알레르기학회 대한내과학회 임상진료지침정보센터 등여러주요홈페이지에개정본을업데이트하여게재할예정이다. 지침의보급과교육을위해각종학회및연수강좌를통한교육을지속적으로시행할계획이며, 기존에개발하였던컴퓨터웹기반의대화형진료지침교육프로그램 ( 도개정사항을업데이트하여지침을좀더효율적으로교육전달하고자노력할예정이다. 7. 재정후원및이해상충관계 본지침개발연구는 2007 년한국성인천식의진료지침을바탕으로보건복지부보건의료연구개발 사업의지원에의하여이루어진것임 ( 과제고유번호 : A102065) vii

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13 Contents 제 1 장정의 _1 가. 천식의정의 2 나. 천식의사회경제적부담 2 다. 천식의발생과증상발현인자 4 라. 천식의기전 10 제 2 장진단및분류 _19 가. 임상적진단 21 나. 진단방법과감별진단 25 다. 천식의분류 27 제 3 장천식의치료약제 _33 가. 투여방법 35 나. 질병조절제 36 다. 증상완화제 45 제 4 장천식의관리와예방 _51 1 부 : 환자교육과동반자관계구축 52 가. 천식환자교육 53 나. 일반인을위한교육 56 2 부 : 위험인자의확인과노출회피 57 가. 천식예방 58 나. 천식증상과악화의예방 59 3 부 : 천식의평가, 치료, 모니터링 65 가. 천식조절상태평가 68 나. 천식조절을달성하기위한치료 68 다. 천식조절상태를유지하기위한치료 73 4 부 : 급성악화의치료 79 가. 천식악화의중증도평가 81 나. 병원전단계 (community settings) 치료 81 다. 병원단계 (acute care settings) 치료 83 5 부 : 특수상황에대한고려 89 제 5 장천식지침의보급 _97 가. 도입 98 나. 지침보급전략 98 다. 천식에있어서치료및지침보급의경제적가치 101 라. 지침보급자원 102 부록한국성인천식의진료지침요약 _107

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15 정의 01 정의 1

16 2 한국성인천식의진료지침 가. 천식의정의 과거에는가역적인기류장애, 기도과민증 (airway hyperresponsiveness) 등폐기능소견을중심 으로천식을정의하였으나, 근래에는기도염증의중요성이강조되면서다음과같이정의한다. 천식은여러세포와다양한매체들이관여하는기도의만성염증성알레르기질환이다. 기도의염증은기도과민증과연관되어반복적인천명, 호흡곤란, 가슴답답함, 기침등의증상을일으킨다. 다양한정도의광범위한기류장애를수반하는급성증상은자연적으로, 또는적절한치료에의해회복된다. 천식은특징적인임상적, 생리적, 그리고병리적소견에따라다음과같이정리해볼수있다 ( 표 1-1). 표 1-1. 임상적, 생리적, 그리고병리적소견에따른천식의정의 임상적 생리적 병리적 반복적인호흡곤란및천명음, 기침 기도과민증과 ( 대부분 ) 가역적인기도폐쇄 기도의만성적인알레르기염증 천식을연구할때에는천식의표현형을한마디로정의하기어렵기에, 아토피 ( 흔한환경성항원에대하여 IgE를생산하는유전적소인, 흔히피부단자시험양성으로정의하며우리나라에서일반인들이아토피피부염과혼동하여사용하는용어와다름 ), 기도과민증, 기타알레르겐감작측정법등객관적으로평가할수있는특징 ( 중간표현형 ) 으로천식을나누어분석을하기도한다. 아토피와천식의연관성에대해서는잘정립되어있지만정확한기전에대해서는더많은연구가필요하다. 나. 천식의사회경제적부담 1. 유병률, 이환율, 사망률 천식은전세계적으로문제가되는질환으로약 3억명정도가이환되어있는것으로추정된다. 서로다른지역에서의유병률비교가용이하지않지만표준적인조사방법으로소아와성인에서조사한천식의유병률은국가에따라 1-18% 에이른다. 천식의유병률은개발도상국등을비롯한여러나라에서급증하고있으며유병률이매우높은일부선진국가에서는증가율이최근안정화되는추세이다. 선진국에서의이러한현상은유병률이인구중천식의유전적소인을가진비율과비슷한수준으로이미상승하여더이상증가하기힘든정점에이른것으로해석된다.

17 정의 3 우리나라에서도소아에서 1983년 5.7%, 1990년 10.1%, 2000년에초등학생 13.0%, 중학생 12.8% 의천식증상의빈도를보여천식의유병률이 2000년도초반까지급증하고있음을알수있다. 천식을진단받은병력은 1995년초등학생 7.7%, 중학생 2.7%, 2000년초등학생 9.1%, 중학생 5.3% 였다. 하지만최근서울지역의초등학생을대상으로조사한연구에서는 2000년 14.4%, 2005 년 13.0%, 2008년 11.7% 의천식증상빈도를보였고, 천식진단을받은병력은 2000년 9.4%, 2005 년 7.6%, 2008년 7.9% 를보여최근증가추세가꺾인결과를보였다. 2000년까지소아천식의유병률이증가하는원인은아직까지명확하지않지만환자와의사의천식에대한인지도의증가, 대기오염, 주거형태에따른실내알레르겐의변화, 흡연및가스에의한실내오염, 식생활변화등여러환경조건의변화가그원인으로거론되고있다. 최근에는생활위생의발전과예방백신에의한세균감염의기회감소가요인이라는위생가설 (hygiene hypothesis) 도제기되고있다. 우리나라성인의경우, 1998년 8,823명을대상으로천식에대한설문조사에서천명등천식증상의빈도는 12.8% 였고 3.6% 만이치료를받은것으로조사되었다. 특히, 최근 12개월내에의사에게천식으로진단을받았던사람은 134명 (1.2%) 이었고천명이있었던사람중에서도 7.4% 만이의사에게천식으로진단을받은것으로조사되어많은사람이증상이있어도병원에서제대로진단, 치료를받지않는다는사실을알수있다. 2,467명의성인대상으로설문지및메타콜린기관지유발시험을이용하여조사한결과 (2001년), 천명과함께기도과민증이있는현증천식이 40세이하에서는 2%, 40-54세에서는 3.8%, 55-64세에서는 7.7%, 65세이상의노인에서는 12.7% 의유병률을보여소아기에이어 50대이후천식의유병률이다시증가하고특히고령자에서천식의유병률이매우높음을알수있다. 전세계적으로연간 250,000 명정도가천식으로사망하는것으로추정된다 년통계청자 료에의하면우리나라에서하기도질환으로인한사망자는연간인구 10 만명당 1.7 명으로서총 7,500 명정도이며이중연간 3,000-4,000 명이천식으로사망하는것으로추정되고있다. 2. 천식의사회경제적인부담 천식은치료비등직접적인의료비뿐만아니라학교결석이나직장결근등으로사회경제적으로상당한부담을초래한다. 미국에서는천식의의료비가환자가계총수입의 % 를차지하며, 호주, 스웨덴, 영국, 미국등많은국가에서직장결근의주요원인이되고있다. 2000년아시아태평양지역의조사결과, 천식으로인해직장또는학교에가지못한경우가우리나라성인에서는 14%, 소아에서는 7% 였다. 천식의사회경제적인비용을고려할때에는질병치료에드는직접적인비용 ( 병원입원, 약제비 등 ) 이외에도질병으로인해생산활동이감소함으로써발생하는간접비용 ( 작업손실시간, 조기 사망 ) 등을모두고려하여야한다. 우리나라에서건강보험공단공식통계를기초로하여 2004 년

18 4 한국성인천식의진료지침 부터 2005년까지조사한바에따르면, 천식으로인한직접비용, 간접비용, 무형비용을산출하였을때천식으로인한총사회적비용이 4조 1,148억원이었다. 이는 2004년국내총생산 (GDP) 의 0.52%, 2003년보건복지부전체예산의 48.4%, 그리고 2003년의료보장예산의 85.7% 에해당할정도로엄청나게큰사회적비용이천식으로인해소진되고있다. 세계여러지역에서천식에대한비용을비교한결과 (GINA 2009) 는다음과같다. 사회적혹은개인적입장에서보면천식의조절에드는비용이고가로보일수있지만천식을제대로치료하지않았을때의비용은더고가이다. 천식의비용은개개인환자의천식조절정도와악화를피하는정도에달려있다. 응급치료는계획된치료보다비용이많이든다. 천식과관련된비의료적인경제적인비용이상당하다. 천식진료지침서에따라진료를하는것이비용효과적이다. 가족은천식치료의재정적부담때문에고통받을수있다. 다. 천식의발생과증상발현인자 천식의위험인자는천식을발생시키는원인인자와증상을일으키는유발인자두가지 ( 어떤인 자는양쪽모두해당 ) 로나눌수있다 ( 표 1-2). 이러한인자가어떻게천식의발생과증상발현에 표 1-2. 천식발생과증상발현인자숙주인자유전적인자아토피관련유전자기도과민증관련유전자비만성별환경인자알레르겐실내 : 집먼지진드기, 동물 ( 개, 고양이, 생쥐 ), 바퀴벌레, 곰팡이, 균사체, 효모균실외 : 꽃가루, 곰팡이, 균사체, 효모균감염 ( 주로바이러스성 ) 직업성감작물질흡연간접흡연직접흡연실외 / 실내대기오염음식

19 정의 5 영향을주는지는복잡한상호작용으로얽혀있다. 예를들어, 유전자는다른유전자와환경인자의상호작용을통해천식의감수성을결정한다. 또한최근에는면역체계의성숙, 생후 1년안의감염노출시기등발달학적인요소가유전적으로천식이발생하기쉬운사람들에서천식발생의위험을변화시키는중요한인자로대두되고있다. 천식의유병률은인종과민족간차이가있다. 이는유전적차이와더불어사회경제적, 환경적인자의차이를반영한다. 이를테면, 개발도상국에비해선진국에서의유병률이높고, 선진국에서는부유층에비해빈곤층에서, 개발도상국에서는빈곤층에비해부유층에서유병률이높은데이는알레르겐에대한노출과의료의접근성같은생활방식의차이를반영한다. 소아천식의위험인자는여러연구들을통하여많이알려져있는반면성인에서새로발생하는천식의위험인자는잘알려져있지않다. 1. 숙주인자 1) 유전인자천식은유전적요소를가지고있다. 최근천식의병태생리에관여하는여러가지유전자가밝혀졌고민족간에서로다른유전자가관여함이알려지고있다. 천식의발생에관여하는유전자들을찾는연구는다음의네가지분야에중점을두고있다. 알레르겐특이 IgE 항체의생산 ( 아토피 ); 기도과민증의발현 ; 사이토카인, 케모카인, 성장인자같은염증매개체의생성 ; Th1 면역반응과 Th2 면역반응의비 ( 천식의위생가설에상응 ) 천식감수성관련유전자에대한여러연구가이루어졌다. 예를들면혈청총 IgE의증가는기도과민증과함께유전되는경향이있는데, 기도과민증을관장하는유전자는 5번염색체의혈청 IgE 수치를조절하는유전자근처에위치한다. 그러나아토피나천식의감수성에관여하는특정유전자에대한일치된연구결과가부족하여지속적인연구가진행되고있다. 천식의발생에관계되는유전자외에천식치료의반응에관계되는유전자도있다. 예를들면베타-아드레날린수용체의유전자는베타2 항진제에대한개개인의반응도의차이와관계가있다. 어떤유전자들은스테로이드와류코트리엔조절제대한반응을변화시킨다. 이렇듯유전자는천식발생의위험인자일뿐만아니라치료에대한반응의결정인자로도중요하게관여할수있다. 2) 비만 비만도천식의위험인자로알려져있다. 렙틴같은매개체들은기도기능에영향을주고천식 발생가능성을증가시킨다.

20 6 한국성인천식의진료지침 3) 성별남성은소아천식의위험인자이다. 14세이전남자아이의천식유병률은여자아이에비하여두배정도높다. 성장하면서이런성별에따른차이는점점감소하여, 어른에서의천식유병률은여자에서더높다. 이러한성별에따른차이의이유는확실하지않다. 하지만, 남자에서폐의크기가태어날때는여자보다작지만어른이되면여자보다더커진다. 2. 환경인자 천식의발생에영향을주거나증상을유발하는환경인자들사이에는어느정도중복되는부분이있다. 예를들면직업성감작물질은양쪽에다속한다. 그러나천식증상을유발하는대기오염과일부알레르겐이정작천식발생에관여하는지는명확하지않다. 천식증상을유발하는위험인자에대해서는천식의관리에서자세히다루기로한다. 1) 알레르겐실내 / 실외알레르겐이천식악화를일으키는원인인것은잘알려져있지만천식의발생에있어서의구체적인역할에대해서는잘알려져있지않다. 집먼지진드기알레르겐, 고양이비듬, 개비듬, 아스페르길루스균사체에대한감작이세살이하아이들의천식증상에독립적인위험인자로알려져있지만알레르겐의노출과감작사이에명확한직접적인관련은밝혀지지않았다. 알레르겐감작은알레르겐의종류, 양, 노출의시기, 아이들의나이, 유전성등에의해좌우된다. 집먼지진드기와바퀴벌레알레르겐등에서는감작의빈도가노출과정비례한다. 그러나몇몇연구에서집먼지진드기알레르겐에대한노출을천식발생의원인인자로제시하고있지만원인인자가아니라는상반된해석을하는연구들도있다. 바퀴벌레는특히도시가정에서알레르기감작의주요한원인이다. 개와고양이에노출되면아이들에서알레르기감작이나천식발생을방지할수있다고보고 하는연구들이있지만, 다른연구들에서는이러한노출이알레르기감작을증가시킨다고이야기 하고있어여전히확실하지는않다. 시골에서자란아이들은천식유병률이낮은데이는그환경에존재하는내독소 (endotoxin) 와 연관이있을것으로생각된다. 2) 감염 많은바이러스가유아기천식증상의시작과연관되어있다. 호흡기세포융합바이러스 (respiratory syncytial virus, RSV) 와파라인플루엔자바이러스 (parainfluenza virus) 는소아천식과

21 정의 7 유사한세기관지염같은형태의증상을일으킨다. RSV 감염으로병원에입원한아이들을대상으로한연구에따르면약 40% 에서천명이지속되거나나중에천식이발생함을알수있었다. 한편, 어릴때특정호흡기감염, 특히홍역이나심지어는 RSV 등에감염되면천식의발생을방지할수도있다는근거도제시되고있다. 하지만아직결론을낼수는없는단계이다. 천식의 위생가설 에따르면어린시절에감염에노출되면아이들의면역체계가 비알레르기성 경로를따라발달하여천식등알레르기질환의위험이감소한다. 더많은연구가필요하지만, 위생가설 로가족의규모, 출생순서, 보육시설어린이등과천식발생위험성의연관성을설명할수있다. 예를들면, 손위형제들이있고보육시설에다니는어린아이들에서는감염의위험성은증가하지만천식등알레르기질환의발생은예방될수있다는가설이다. 아토피와바이러스감염은복잡한상호작용을보인다. 아토피가바이러스감염에의한하기도 의반응에영향을줄수있고, 바이러스감염이알레르기감작의발생에영향을줄수있으며, 알 레르겐과바이러스에동시에노출되었을때상호작용이일어날수있다. 3) 직업성감작물질직업성천식이란작업환경에서노출되는물질에의해발생하는천식을말한다. 300가지가넘는물질이보고되어있으며이소시아네이트 (isocyanate) 같은매우반응성이큰작은분자, 기도반응에변화를주는자극제, IgE의생산을자극하는동식물성생물학적부산물등이이에속한다 ( 표 1-3). 분자량에따라고분자물질은일반적인알레르겐과같은기전으로천식을유발하는데반해, 저분자량물질은체내단백질과결합하여면역반응을일으키는것으로추정되며정확한기전은아직밝혀지지않았지만 IgE와 IgG 매개반응뿐아니라세포면역기전등이다양하게작용하는것으로생각된다. 또한원인물질에따라면역학적기전외에도다양한비면역학적기전이천식발생에관여한다. 대개노출된후수개월에서수년의잠복기를가지며강력한알레르기성 (allergenicity) 을지닌물질은낮은농도에노출되어도쉽게감작과천식을유발할수있는데, 여기에는 isocyanate나백금염, 약제등이있다. 직업성천식은주로성인에서발생하며, 일하는나이의성인천식의 10명중 1명은직업성감작물질이원인일것으로추정된다. Isocyanate에의한천식의유병률은국외연구의경우약 5%, 국내연구의경우 % 로다양하게보고되었다. 이들환자의 50% 이상에서는회피요법을시행한뒤에도지속적인천식증상을호소하였고, 혈청특이 IgE와 IgG 항체도상당기간높게남아있었다. 천식은선진국에서가장흔한직업성호흡기질환이다. 농업, 농장일, 페인트칠, 세탁일, 플라스틱제조등이직업성천식의발생의위험이높은직업들이다. 잎응애는국내환경에서특징적인원인중하나이다. 제주도의감귤농장농부들을대상으로한연구에서귤응애 (citrus red mite) 가직업성천식및비염의발생에밀접한관련이있었고, IgE 매개반응이주된병인기전으로밝혀졌다. 제주도전역에서실시한광범위한역학조사결과에의하면귤응애에대한노출은귤응애에대한감작률과새로운흡입성항원에대한감작률의증

22 8 한국성인천식의진료지침 가, 나아가천식의증가와밀접한관련성이있었다. 한편점박이응애 (two spotted spider mite) 는배과수원, 온실, 및사과과수원에서일하는농부에서광범위한직업성천식의원인항원으로보고되었다. 그이후도시지역에거주하는시민을대상으로하는조사에서점박이응애가광범위하게감작되어있으며여름철에악화되는천식증상을호소한다는것이밝혀졌다. 따라서점박이응애는직업성천식의원인알레르겐일뿐아니라, 국내에서주요실외알레르겐임을염두에두어야한다. 자극성이심한가스, 연무또는화공약품에다량노출된후 24시간이내에기도폐쇄와기도과민증이나타날수있는데이를 반응성기도과민증후군 (reactive airway dysfunction syndrome) 이라하며, 최근에는고농도의자극제를흡입한후발생한다고하여 자극유발성천식 (irritant induced asthma) 이라는용어가제시되었고아토피가없는사람에서도발생한다. 아토피와흡연은직업성알레르겐에대한감작의위험을증가시킨다. 그러나아토피가있는사람들을선별해낸다할지라도직업성천식예방에대한효과는제한적이다. 직업성천식을예방하는가장중요한방법은직업성감작물질에대한노출을줄이거나없애는것이다. 표 1-3. 직업성천식의원인물질과관련직업 원인물질이소시아네이트 (Isocyanate) Toluene diisocyanate (TDI) Methylene diisocyanate (MDI) 반응성염료 (reactive dyes) terephthaloyl chloride 안하이드라이드 (Anhydride) Methyltetra hydrophthalic anhydride 미삼분진 (wood dust) 송진연무용접용제귤응애점박이응애동물에서유리되는알레르기항원사슴털소털토끼털우렁쉥이조개껍질밀가루, 아밀라제쌀겨 관련직업가구, 악기, 자동차도장공, 냉동기제작공, 페인트제조공페인트제조공염료공장근로자직물제조업체근로자플라스틱제조공장근로자 (epoxy resin 제조공 ) 제재소근로자, 목제가공업자시계유리부품근로자가스용접공귤과수원농부과수원농부동물사육장근로자사슴사육자농부양털직조공장우렁쉥이취급자가구공장근로자 ( 조개껍질가공 ) 제빵공, 제분업근로자쌀집주인

23 정의 9 약품 Amoxacillin Aminocephsporanic acid (7-ACA) Aminocephalosporanic thiazine (ACT) Cefteram pivoxil Biodiastase Pronase 한약재 ( 마, 반하, 인삼, 천궁등 ) 영지버섯코발트니켈크롬알루미늄아연라텍스 (latex) 수산물 (seafood) 용매제 (flux) 아민 (Amines) 포름알데히드 (Formaldehyde) 아크릴레이트 (Acrylate) 과황화제 (Persulfate) 염소 (Chlorine) 가스암모니아가스표백제 (sodium hypochlorite) 강산 제약회사근로자, 간호사, 약사제약회사근로자실험실연구원약품전구물질창고관리근로자제약회사근로자제약회사근로자병원약사한약재취급자버섯재배자다이아몬드칼제조공장근로자도금공도금공, 건축공사근로자금고제작공도금공보건의료기관근무자수산물취급자전자제품공장근로자라커칠근로자병원근무자접착제취급근로자미용실근로자 4) 흡연흡연은천식환자들에서폐기능의감소를촉진시키며, 천식의정도를악화시키고, 흡입및전신적스테로이드에대한치료효과를감소시켜천식이잘조절되지않게한다. 출생전후에흡연에노출되면유년기에천식과비슷한증상이나타날위험성이매우높아지는등의나쁜영향을미친다. 출생전후의흡연이독립적인인자로작용한다는것을밝히는것은어려운일이지만, 출생직후폐기능을검사해보면임신중엄마의흡연이폐발달에영향을끼친다는것을알수있다. 또한흡연하는엄마에서태어난아이는첫 1년에천명질환이생길가능성이 4배더높았다. 한편, 알레르겐감작에대한메타분석에따르면임신중엄마의흡연이영향을준다는근거는매우적다. 간접흡연은영아기와유년기의하기도질환위험성을높인다.

24 10 한국성인천식의진료지침 5) 실외 / 실내대기오염실외대기오염이천식의원인이되는가에대해서는아직의견이분분하다. 오염된환경에서자란아이들은폐기능이감소하지만이것이천식의발생과관계가있는지는아직알려지지않았다. 천식악화의돌발적인발생은대기오염의증가와연관되어일어날수있으며, 이는일반적인오염물질의증가또는개개인에감작된특별한알레르겐과관련이있다. 하지만천식의발생에있어오염물질의역할은확실하지않다. 실내오염물질도유사한관련성을보이며냉난방에이용되는휘발유나생물연료에서발생하는매연과증기, 균사체나바퀴벌레의서식등이문제가된다. 6) 음식천식발생에있어음식, 특히모유의역할이광범위하게연구되었으며, 일반적으로모유를먹은영아에비하여분유나두유를먹은영아들이초기유년기에천명질환이많이생기는것으로나타났다. 가공식품섭취의증가, 과일이나야채등항산화물섭취의감소, 마가린이나식물성기름에많은 n-6 고도불포화지방산 (n-6 polyunsaturated fatty acid) 섭취의증가, 생선에많은 n-3 고도불포화지방산섭취의감소등서구식식습관이최근의천식및알레르기질환증가에일조하고있다는보고가있다. 라. 천식의기전 천식은다양한염증세포와매개체들이관여하는기도의염증질환으로특징적인병태생리적 변화를보인다. 아직기전이잘알려져있지않지만, 이러한염증반응은기도과민증및천식증상 과연관성이매우높다. 1. 천식과기도염증 천식은임상양상이매우다양하고염증세포의양상은다를수있지만, 기도염증은항상관찰되는특징이다. 천식의증상이간헐적으로있더라도기도염증은지속적으로존재한다. 그러나천식의중증도와염증의정도와의관계는명확하지않다. 염증은대부분의환자에서상기도와비강을포함한기도전체에영향을주지만, 생리적효과는주로중간크기의기관지에서두드러진다. 기도염증의양상은알레르기성, 비알레르기성, 아스피린유발성천식등의모든천식의임상형태와모든연령에서유사하게관찰된다. 1) 염증세포 천식은알레르기질환의특징적인염증양상을보인다. 비만세포가활성화되며, 활성화된호산 구수가증가하고, 자연살해 T 세포 (TCR invariant NKT cell), Th2 등 T 세포가증가하여, 매개체

25 정의 11 가분비되고증상이유발된다 ( 표 1-4). 기도를구성하는세포들또한염증매개체를생성하며, 다 양한기전에의해염증유지에기여한다 ( 표 1-5). 표 1-4. 천식환자의기도내염증세포 비만세포호산구 T 림프구수지상세포대식세포중성구 활성화된점막비만세포는히스타민, 류코트리엔 (leukotrienes), 프로스타글란딘 D2 와같은기도수축매개체를분비한다. 이러한세포들은 IgE 고친화성수용체를통해유입된알레르겐뿐만아니라삼투압자극 ( 운동유발성기도수축과관련 ) 에의해서도활성화된다. 기도평활근내비만세포의증가는기도과민증과연관성이있다. 기도내호산구수가증가되어있다. 기도상피세포에손상을주는물질을분비하며, 성장인자의분비와기도개형에도영향을준다. 기도내 T 림프구수가증가되어있다. IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 등의사이토카인을분비하여호산구성염증과 B림프구의 IgE 생성을전반적으로조절한다. Th2 세포의활성증가는정상적으로 Th2세포를억제하는조절 (regulatory) T세포의감소와일부연관이있는것으로보인다. 다량의 Th1과 Th2 사이토카인을분비하는자연살해 T세포 (invariant natural killer T cell) 가증가된다. 기도표면에서알레르겐을감지하여지역림프절로이동한다. 림프절에서는조절T 세포와작용하여궁극적으로미경험 (naïve) T세포로부터 Th2세포로의생성을자극한다. 기도내대식세포수가증가되어있으며 IgE 저친화성수용체를통해유입된알레르겐에의해활성화되어염증반응을증폭하는염증매개체와사이토카인을분비한다. 중증천식과흡연중인천식환자들의기도내와객담에서중성구수가증가되어있다. 병리생리적역할은아직불명확하며기도내중성구증가는스테로이드치료에의한것일수도있다. 표 1-5. 천식의병리기전에관여하는기도구성세포들 기도상피세포 주변의기계적인자극을감지하여많은염증물질을발현시킨다. 사토카인과케모 카인, 지질매개체들을분비하며, 바이러스와공해물질에반응한다. 기도평활근세포기도상피세포와같은유사한염증물질을발현시킨다. 내피세포 섬유모세포와근섬유모세포 기도신경 기관지에분포하는혈관내피세포는혈액순환에서기도로염증세포를동원하는데역할을한다. 콜라겐, 프로테오글리칸과같은결합조직물질을생성하여기도개형에관여한다. 콜린성신경계는기도에서반사성자극에의해활성화되어기도수축과점액분비를유발한다. 감각신경계는뉴로트로핀 (neurotrophin) 과같은염증자극에의해감작되어기침, 흉통과같은반사작용과증상을유발하며염증성신경펩타이드를분비한다.

26 12 한국성인천식의진료지침 2) 염증매개체 100 개이상의매개체가기도에서복잡한염증반응을매개하여천식을유발한다 ( 표 1-6). 표 1-6. 천식의주요매개체 케모카인 시스테인류코트리엔 사이토카인 기도내염증세포의동원에중요한역할을하며기도상피세포에서주로발현된다. 에오탁신 (eotaxin) 은호산구에비교적선택적인반면 TARC (thymus and activation regulated chemokines) 와 MDC (macrophage-derived chemokines) 는 Th2세포를동원하는역할을한다. 비만세포와호산구에서주로유도되는강력한기도수축제이며염증성 (proinflammatory) 매개인자이다. 이들을억제할경우폐기능과천식증상의호전이유도될수있는유일한매개체이다. 천식에서염증반응을전반적으로조절하며, 염증의중증도를결정한다. IL-1β와 TNF-α 같은사이토카인들은염증반응을강화하며, GM-CSF는호산구의생존을연장시킨다. IL-5과같은 Th2에서유도된사이토카인은호산구의분화와생존에필요하고, IL-4는 Th2세포의분화에중요하며, IL-13의경우 IgE의생성에필요하다. 히스타민비만세포에서분비되며기관지수축과염증반응에작용한다. 산화질소 (nitric oxide) 강력한혈관확장제로, 기도상피세포에서유도성산화질소생성효소 (inducible NO synthase) 의작용으로주로생성된다. 호기내산화질소는천식환자에서염증 과연관성이있기때문에천식의치료효과를추적하는데사용된다. 프로스타글란딘 D2 비만세포에서주로유도되는기관지수축제로기도의 Th2 세포동원에작용한다. 3) 기도개형염증반응과함께천식환자에서는기도의특징적인구조변화가발생하는데, 이를기도개형 (airway remodeling) 이라고한다 ( 표 1-7). 이러한변화의일부는질환의중증도와연관이있으며, 비가역적기도협착을유발한다. 이러한구조적인변화는만성염증에대한회복과정일수도있다. 표 1-7. 천식에서의기도의구조적변화상피세포하섬유화는콜라겐섬유와프로테오글리칸의기저막하침착의결과로발생한다. 이는소아를비롯한모든천식환자에서관찰되며, 심지어증상의시작이전에도관찰된다. 섬유화는치료에의해영향을받을수있으며, 기도벽의다른층에서도발생할수있다. 기도평활근 평활근세포의비후 (hypertrophy) 와과형성 (hyperplasia) 이발생하여기도벽의두께가 증가한다. 이과정은질환의중증도와연관되며, 성장인자와같은염증매개체에의 해유발된다.

27 정의 13 혈관 기도내혈관은 VEGF (vascular endothelial growth factor) 와같은성장인자의영향으로 증식되며기도벽비후에기여할수있다. 점액과분비기도상피내배상세포수와점막하선의크기의증가로인해발생한다. 2. 병태생리 1) 기도협착 기도협착은천식의증상과생리학적변화를유발하는공통병리기전으로몇몇요인들이천식 에서기도협착을유발하는데기여한다 ( 표 1-8). 표 1-8. 천식에서의기도협착 기도평활근수축기도부종기도벽비후점액과분비 다양한기관지수축매개체와신경전달물질에의해발생하며기도협착의주요기전 이다. 기관지확장제에의해대부분회복된다. 염증매개체에의한미세혈관유출의증가로인해발생한다. 주로급성악화에중요 한역할을한다. 기도개형, 즉구조적인변화에의한기도두께의증가는중증질환에서중요한역할 을하며이경우치료로완전히회복되지않을수있다. 기도의내강폐쇄를유발할수있으며점액분비와염증성삼출액의과다생성으로 발생한다. 2) 기도과민증기도과민증은천식의특징적인기능이상으로, 정상인에서는무해한자극에반응하여기도협착이발생하는것을말한다. 이러한기도협착은다양한정도의기류제한과증상을유발한다. 기도과민증은기도의염증과회복과정모두와연관성이있으며, 일부는치료에가역적이다. 기도과민증의기전은현재까지완전히밝혀지지않았다 ( 표 1-9). 표 1-9. 기도과민증의기전 기도평활근의과도한수축 기도수축의부적절 기도벽비후 기도평활근의부피와수축력의증가로발생한다. 기도벽의염증성변화는기도의과도한수축을유발하고, 기관지수축제흡입시정상기도에서보이는최대수축의고원현상 (plateau) 이소실된다. 부종과구조적변화에의해발생하며기도평활근의수축의의해기도협착을증대시킨다. 감각신경염증에의해감작되며, 감각자극에반응하여발생하는기도수축이악화된다.

28 14 한국성인천식의진료지침 3. 특수상황 1) 급성악화천식의일시적인악화는운동, 공해물질, 기상상태 ( 예 : 폭풍우 ) 등의유발요인에노출되었을때발생할수있다. 좀더지속되는악화는보통리노바이러스 (rhinovirus), 호흡기세포융합바이러스 (respiratory syncytial virus) 등에의한상기도의감염이나, 알레르겐에노출된후하기도의염증증가에의한것으로수일에서수주간지속될수있다. 2) 야간천식야간에천식이악화되는기전은잘알려져있지않지만, 에피네프린, 코티솔, 멜라토닌과같은호르몬과콜린성신경계의일중변화에의해유발되는것으로생각되고있다. 야간에기도염증이증가하는것이보고되어왔는데이는체내항염증작용의감소를반영하는것이다. 3) 비가역적기류제한 일부중증천식환자는진행되는기류제한을보이며이러한기류제한은현재의치료로완전히 회복되지않는다. 이는만성천식환자에서기도의구조적인변화가있음을반영한다. 4) 난치성천식왜일부천식환자에서조절하기어렵고스테로이드효과가충분치않는경우가있는지에대해잘알려져있지는않다. 낮은치료순응도, 심리적, 정신과적문제들이주로연관되며일부유전적요인이연관된다. 이들환자의대부분은경증천식에서진행된경우보다발병당시부터난치성천식인경우가많다. 이들의병리소견은다른형태의천식과전반적으로유사하지만, 중성구의증가와세기관지침범이흔히관찰되고구조적변화가더많이진행된경우가많다. 5) 흡연과천식흡연은천식을조절하기힘들게하며, 급성악화와입원을빈번하게하고, 폐기능의저하가좀더빠르며, 사망의위험도를증가시킨다. 흡연을하는천식환자는중성구가우세한기도염증을보이며, 스테로이드에잘반응하지않는다. 참고문헌 111 Janssens JP, Pache JC, Nicod LP. Physiological changes in respiratory function associated with ageing. Eur Respir J 1999;13: Sears MR, Rea HH, de Boer G, Beaglehole R, Gillies AJ, Holst PE, et al. Accuracy of certification of deaths due to asthma. A national study. Am J Epidemiol 1986;124: Sherrill D, Sears MR, Lebowitz MD, Holdway MD, Hewitt CJ, Flannery EM, et al. The effects of

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30 16 한국성인천식의진료지침 2222 정재학, 송현주, 정재욱, 이은희, 서창희, 이영목, et al. Cefteram pivoxil (Tomiron(R)) 분말의흡입에 의한직업성천식 1 례. 대한천식및알레르기학회지 2002;22(3): Kim YK, Kim YY. Spider mite allergy and asthma in fruit growers. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002;2: 오광식, 이태원, 이정아, 최강현, 신형식, 김미경. Cephalosporin 전구체인 7-ACA 및 ACT에의한직업성천식 2례. 대한천식및알레르기학회지 2003;23(3): Cohn L, Elias JA, Chupp GL. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression. Annu Rev Immunol 2004;22: Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, Johnson M, Vignola AM. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Galli SJ, Kalesnikoff J, Grimbaldeston MA, Piliponsky AM, Williams CM, Tsai M. Mast cells as tunable effector and immunoregulatory cells: recent advances. Annu Rev Immunol 2005;23: Robinson DS. The role of the mast cell in asthma: induction of airway hyperresponsiveness by interaction with smooth muscle? J Allergy Clin Immunol 2004;114: Kay AB, Phipps S, Robinson DS. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma. Trends Immunol 2004;25: Larche M, Robinson DS, Kay AB. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;111: Akbari O, Faul JL, Hoyte EG, Berry GJ, Wahlstrom J, Kronenberg M, et al. CD4+ invariant T-cell-receptor+ natural killer T cells in bronchial asthma. N Engl J Med 2006;354: Kuipers H, Lambrecht BN. The interplay of dendritic cells, Th2 cells and regulatory T cells in asthma. Curr Opin Immunol 2004;16: Peters-Golden M. The alveolar macrophage: the forgotten cell in asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 2004;31: Wenzel S. Mechanisms of severe asthma. Clin Exp Allergy 2003;33: Chung KF. Airway smooth muscle cells: contributing to and regulating airway mucosal inflammation? Eur Respir J 2000;15: Groneberg DA, Quarcoo D, Frossard N, Fischer A. Neurogenic mechanisms in bronchial inflammatory diseases. Allergy 2004;59: Barnes PJ, Chung KF, Page CP. Inflammatory mediators of asthma: an update. Pharmacol Rev 1998;50: Miller AL, Lukacs NW. Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic disease. Immunol Allergy Clin North Am 2004;24: Leff AR. Regulation of leukotrienes in the management of asthma: biology and clinical therapy. Annu Rev Med 2001;52: Barnes PJ. Cytokine modulators as novel therapies for asthma. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2002;42: Ricciardolo FL, Sterk PJ, Gaston B, Folkerts G. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system. Physiol Rev 2004;84: Smith AD, Taylor DR. Is exhaled nitric oxide measurement a useful clinical test in asthma? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5: James A. Airway remodeling in asthma. Curr Opin Pulm Med 2005;11: Vignola AM, Mirabella F, Costanzo G, Di Giorgi R, Gjomarkaj M, Bellia V, et al. Airway remodeling in asthma. Chest 2003;123(3 Suppl):417S.

31 정의 Hirst SJ, Martin JG, Bonacci JV, Chan V, Fixman ED, Hamid QA, et al. Proliferative aspects of airway smooth muscle. J Allergy Clin Immunol 2004;114:S Black JL. Asthma--more muscle cells or more muscular cells? Am J Respir Crit Care Med 2004;169: McParland BE, Macklem PT, Pare PD. Airway wall remodeling: friend or foe? J Appl Physiol 2003;95: Wang L, McParland BE, Pare PD. The functional consequences of structural changes in the airways: implications for airway hyperresponsiveness in asthma. Chest 2003;123:356S Tillie-Leblond I, Gosset P, Tonnel AB. Inflammatory events in severe acute asthma. Allergy 2005;60: Newson R, Strachan D, Archibald E, Emberlin J, Hardaker P, Collier C. Acute asthma epidemics, weather and pollen in England, Eur Respir J 1998;11: Tan WC. Viruses in asthma exacerbations. Curr Opin Pulm Med 2005;11: Calhoun WJ. Nocturnal asthma. Chest 2003;123:399S Bumbacea D, Campbell D, Nguyen L, Carr D, Barnes PJ, Robinson D, et al. Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma. Eur Respir J 2004;24: Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur Respir J 2004;24: Kwon JW, Kim BJ, Song Y, Seo JH, Kim TH, Yu J, et al. Changes in the prevalence of childhood asthma in Seoul from 1995 to 2008 and its risk factors. Allergy Asthma Immunol Res 2011;3:27.

32

33 정의 02 진단 및 분류 19

34 20 한국성인천식의진료지침 주요권고사항 간헐적인호흡곤란, 천명, 기침, 흉부압박감과같은증상을보일때임상적으로천식을의심할수있다. 폐활량측정기, 최고호기유속기등을통해폐기능을측정하며기류제한의정도를객관적으로평가하고기도폐쇄의가역성, 변동률을평가하여천식을확진할수있다. 피부반응검사등의아토피에대한평가는개개인에서천식증상의위험인자을밝히는데도움이된다. 직업성천식을진단하거나 5세이하의소아나노인에서천식을진단할때에는추가적인방법이필요할수있다. 천식에합당한증상이있으나폐기능이정상인환자에서는기도반응성을평가하는것이천식진단에도움이된다. 이전에는천식을중증도에따라분류하였다. 그러나천식의중증도는시간에따라변화하며기저질환의중증도뿐만아니라치료반응도에의해서도결정된다. 환자를적절하게치료하기위해서는천식을조절정도에따라분류하는것이필요하다. 천식의임상적인조절상태는다음과같이정의할수있다. - 주간증상이없다 ( 2회/ 주 ). - 운동을포함한일상활동에제한이없다. - 천식으로인한야간증상이없다. - 증상완화제의사용이없다 ( 2회/ 주 ). - 정상혹은거의정상에가까운폐기능 - 급성천식악화가없다. 천식은적절한약물치료가필요하기때문에정확한진단이중요하다. 그런데천식증상은간헐적이고비특이적인경우가많아서환자나의사들이간과하는경우가많으며천명성기관지염, 만성폐쇄성폐질환등으로오진할수있다. 특히소아천식을흔히여러형태의기관지염또는크룹과혼동하여부적절하게항생제나진해제등을처방하기쉽다. 따라서효과적인천식치료를위해서는정확한조기진단이중요하다.

35 진단및분류 21 가. 임상적진단 1. 병력과증상 1) 증상반복적인호흡곤란과천명, 기침, 흉부압박감등이기관지천식의일반적인증상이며, 때로는병력만으로임상적진단이가능하다. 알레르겐노출후일시적인증상발생, 계절적증상의변화, 아토피질환의가족력등이있으면천식일가능성이높아진다. 천식진단을강력히시사하는증상들은다양한데특징적으로담배연기, 가스, 강한냄새, 운동과같은비특이적자극에의해증상이유발되고밤에악화되며적절한약물치료에잘반응한다. 일부환자들에서천식은알테나리아, 자작나무, 풀, 두드러기쑥과같은흡입성알레르겐이증가하는계절에증상이악화될수있다. 표 2-1은천식진단에유용한질문이다. 표 2-1. 천식의진단에유용한질문 1. 천명발작이있었거나반복되는가? 2. 기침이나천명으로잠을깨는일이있는가? 3. 운동후에천명이나기침이발생하는가? 4. 특정자극에의해숨이차거나천명이생기는가? 5. 감기에걸리면증상이악화되고오래가는가? 6. 천식치료제로호전을경험하였는가? 증상과폐기능의측정은천식환자의특징을평가하는중요한방법이며, 현재여러가지증상 지수들이개발되어천식의조절상태나삶의질평가에유용하게사용되고있다. 국내에서는대 한천식및알레르기학회에서천식환자에서의삶의질평가설문을개발하여이용하고있다. 2) 기침이형천식기침이형천식 (cough variant asthma) 은만성적인기침을주증상으로하는기관지천식의한아형으로, 특히소아에많으며야간에기침이심하고주간에는특별한이상이없는경우도있다. 이러한환자에서는기도과민증의존재를증명하는것이진단에중요하며객담내호산구검사도도움이될수있다. 폐기능검사상기류의변동이나기도과민증이없이객담호산구증가증만있는호산구성기관지염과는구별해야한다. 안지오텐신변환효소억제제, 후비루증후군, 만성부비동염, 위식도역류, 성대기능장애등에의한만성기침은기침이형천식과유사하므로감별을요한다. 3) 운동유발성기관지수축 대부분의천식환자에서운동은중요한천식증상유발요인이다. 운동이끝난후 5-10 분내에 증상이나타나며운동중에는드물고대개 분정도가경과하면대부분의환자에서증상이

36 22 한국성인천식의진료지침 호전된다. 그러나일부환자에서는수시간씩증상이지속되어기관지확장제의투여가필요한경우도있으며증상이일단호전된뒤수시간후에다시증상이나타나는후기반응이보고되어있다. 달리기와같은형태의운동이중요한유발인자이며덥고습기찬기후보다차고건조한공기를흡입할때잘유발된다. 운동후증상이흡입베타2 항진제로호전되거나혹은운동전베타 2 항진제의투여로증상이예방되면운동유발성천식을더욱의심할수있고 6분간달리기검사등을통해확진할수있다. 2. 진찰소견 천식증상은변동이심하여호흡기진찰소견이정상일수있다. 가장흔한비정상적인청진소견은천명이지만꽤심한기류장애가있는경우라도청진소견이정상일수있다. 증상이있는환자에게서는호흡곤란, 천명, 과팽창등의임상적징후들을흔히관찰할수있다. 천식이악화되면기도평활근수축, 부종, 과분비등에의해작은기도가폐쇄되는데이를보상하기위해환자는폐용적을증대시킨상태에서호흡을하여기도의개방성을유지하려하게된다. 즉, 기류의제한이심할수록기도의닫히는경향이크고, 기도의개방성을유지하기위해폐용적이커진다. 결과적으로과팽창과기류제한의진행은호흡노작 (the work of breathing) 을현저하게증가시킨다. 기도폐쇄가아주심한경우에는천명이들리지않을수있다. 중증발작환자에서는청색증, 빈 맥, 과팽창된흉곽, 보조호흡근의사용과흉골간함몰, 의식혼미등의소견을볼수있다. 3. 검사소견 1) 폐기능검사천식병력이오래된환자는호흡곤란에대한인지능력이감소되어있어스스로증상을잘느끼지못하는경우가많다. 또한호흡곤란이나천명등의증상을의사가주관적으로평가하는것도부정확할수있다. 반면폐기능측정은기류제한의중증도와가역성, 변동률을객관적으로평가할수있고천식을확진하는데도움이되며, 천식조절에대한보조적인정보를제공한다. 다시말해, 기류제한의가역성과변동성의측정은천식을확진하는데필수적이며폐기능의측정은천식관리를위한전략수립의기초가된다. 이는당뇨병과고혈압환자에서혈당과혈압을측정하는것과유사한일이다. 5세이상에서는폐기능을측정할수있는데, 기류제한의정도를평가하는데는여러가지방법이있으나 1초간강제호기량 (FEV1) 과최고호기유속 (PEF) 측정의두가지방법이널리사용되고있다. 가역성과변동률은천식의진단에필수적요소로서기류제한과그에따른증상이저절로, 또 는치료에반응하여변화하는것을뜻한다. 가역성은속효성기관지확장제 ( mg 살부타

37 진단및분류 23 몰 (salbutamol = albuterol)) 흡입후수분이내에 FEV1 ( 또는 PEF) 이빠른호전을보이거나, 흡입스테로이드와같은효과적인질병조절제치료후수일에서수주내에지속적호전을보이는경우를말한다. 변동률은어느시간에걸쳐발생하는증상및폐기능의호전이나악화를말한다. 변동률은하루중또는수일에서수개월간평가하여확인할수있다. 2) 폐활량측정법 1초간강제호기량 (FEV1) 과강제폐활량 (FVC) 은재현성은좋으나환자의노력에따라검사결과가다양하게나타날수있기때문에검사방법에대하여환자에게정확히설명한후세번이상측정하여가장높은값을선택한다. FEV1이 1L 미만이면검사의신뢰도가떨어진다. 정상예측치는연령, 성, 신장에따라다르며인종간의차이도고려해야한다. 기류제한의정도는 FEV1/ FVC의비율로평가할수있다. 정상성인에서이비율은 75-80% 이상이며, 아동에서는대개 90% 이상이다. 이보다낮은값은기류제한을시사한다. 기관지확장제흡입 10-20분후 FEV1이 12% 이상증가하고 200mL 이상증가할때천식진단이가능하다. 그러나대부분의천식환자들은, 특히치료중일때는가역성을잘나타내지않으므로반복검사를하는것이필요하다. 3) 최고호기유속최고호기유속측정기는천식의진단과모니터에중요한보조기구다. 여러형태의측정기가있으며, 비교적싸고휴대가가능한플라스틱제품이므로환자들이일상에서천식의객관적평가를위한도구로사용하기에이상적이다. 그러나최고호기유속은특히기류제한이나가스저류 (trapping) 가악화될때실제의기류제한을과소평가할수있으며성인이나소아에서 FEV1와같은다른폐기능측정치와상호호환성이적다. 또한서로다른최고호기유속측정기로얻은최고호기유속은서로다른경우가많고정상예측치의범위도넓으므로최고호기유속측정은환자자신의최고호기유속측정기를사용하여측정한과거의최고측정치와비교하는것이필요하다. 최고호기유속의측정은역시환자의노력에따라검사결과가다양하게나타날수있기때문에검사방법에대하여환자에게정확히설명한후세번이상측정하여가장높은값을선택한다. 최고호기유속의일중변동률을기록하는방법은다음과같다. 일중변동률으로일반적으로가장낮은수치를보이는기관지확장제투여전의아침측정치와가장높은수치를보이는기관지확장제투여후저녁측정치와의차이를일일평균치에의한백분율로표현하고 1-2주동안측정하여평균값을구한다. 또다른방법은최근일주일동안기관지확장제투여전아침측정치중에서최저치를최고치의백분율 (Min%Max) 로표현하는것으로, 후자는하루에한번측정하고다른지표보다기도과반응증과의연관성이높고계산이단순하다. 일중 PEF 변동률 = 최대 PEF 최소 PEF 1/2( 최대 PEF + 최소 PEF) 100

38 24 한국성인천식의진료지침 최고호기유속모니터링은다음과같은면에서천식환자에게아주유용하게이용될수있다. 첫째, 기관지확장제흡입후최고호기유속이 20% 이상증가하든지혹은일중변동률이 20% 이상이면천식진단이가능하다. 둘째, 최고호기유속차트를기록함으로약물에대한반응을관찰하여특히천식증상을잘인지하지못하는환자의천식을조절하는데유용하다. 셋째, 환자가집이나직장에서위험인자에노출되는기간동안매일수차례최고호기유속을측정함으로써환경성또는직업성원인을확인할수있다. 4) 기관지유발시험 (bronchoprovocation) 천식이의심되나진찰시정상폐기능을보이는환자에서운동유발후 FEV1이기저치의 15% 또는기관지수축제 (methacholine, histamine 등 ) 를흡입시키면서 FEV1이기저치의 20% 를감소시키는시점 (PC20: provocative concentration of 20% fall in FEV1) 의농도또는용량을기도반응성의지표로사용한다. 그런데기관지유발시험은진단적예민도가높으나특이도는낮다. 즉시험결과가음성인경우지속적천식의가능성이떨어지나, 양성이라고해서반드시천식이라고하기는어렵다. 기도과민증은알레르기성비염, 낭성섬유화증, 기관지확장증, 만성폐쇄성폐질환환자들에게도관찰될수있다. 일부운동유발성천식이나아스피린유발성천식의경우메타콜린기관지유발시험이음성이면서운동유발시험또는아스피린유발시험에서양성을보이는경우가있다. 5) 기도염증의표지자천식환자의기도염증은객담내의호산구나호중구를관찰하여평가할수있다. 또한호기내산화질소 (NO) 나일산화탄소 (CO) 농도는기도염증의비침습적표지자로천식환자에서증가되나천식진단을위하여사용하지는않는다. 천식조절표지자로서의호기내산화질소 (FeNo) 의측정은아직까지는천식악화의예방이나천식조절의개선및흡입스테로이드제의용량을줄이는데도움을주지는못하는것으로알려져있으나 ( 근거 B), 예측하기힘든잦은악화를보이는중증천식환자등에서치료의적정성판정및치료계획결정에도움이될것으로보고여러연구들이진행중이다. 6) 아토피의판정알레르기비염과같은다른알레르기질환이있는환자에서호흡기계증상이있으면천식일가능성이그만큼높아진다. 아토피여부는피부시험이나혈청특이 IgE의측정으로판정할수있다. 이러한검사들은천식자체의진단에는크게도움이되지않지만, 위험인자나방아쇠인자를찾아내어적합한환경조절방법을권유하는데필요하다. 의심되는알레르겐이나감작물질로실시하는특이적기관지유발시험은특히직업성천식의진단에도움이되는수가있으나안전성등

39 진단및분류 25 의문제가있으므로전문의사가시행하는것이바람직하다. 알레르기피부시험은아토피여부를판단하는일차적인진단법이다. 피부단자시험이진단목적으로가장흔히사용되며, 간단하고빠르고경제적이며예민도가높으나위양성과위음성반응의가능성이있기때문에유의해야한다. 혈청특이 IgE항체의측정은효용성에서피부시험보다우월하지않으며검사비용도비싸다. 한편전혀증상이없는사람도특이 IgE항체를가질수있으므로피부시험등에서양성반응이나왔다고해서그알레르겐이반드시천식의원인은아니라는사실에유념해야한다. 따라서환자의병력에서항원노출에따른증상의악화등을확인하여야한다. 혈청총 IgE의측정은아토피여부의진단적검사로는가치가없다. 나. 진단방법과감별진단 천식이의심되는환자의감별진단은연령에따라유아, 소아, 성인, 노인들에따라각각다르 다. 이번지침서에서는주로성인과노인천식에대해서언급하고자한다 세이상의소아와성인 기도폐쇄의가역성및변동률이확인되는경우세심한병력청취와진찰만으로도대부분환 자에서천식을확진할수있다. 다음은감별해야할질환이다 : - 과호흡증후군과공황발작 - 상부기도폐색과이물흡입 - 성대기능부전 - 다른폐쇄성폐질환, 특히만성폐쇄성폐질환 - 비폐쇄성폐질환 ( 예 : 미만성폐실질질환 ) - 비호흡기적원인 ( 예 : 좌심실부전 ) 천식은흔한질환이기때문에위에서언급한질환과동시에발견될수있으며, 따라서중증도와치료효과의평가뿐만아니라진단을복잡하게할수있다. 특히천식이과호흡, 성대기능부전또는만성폐쇄성폐질환과관련이있을때더욱그렇다. 그러므로, 천식과동반질환모두에대해신중히평가하고치료함으로써각각의질환이환자의증상에미치는영향을확인할수있다. 2. 노인 천식은노인에서호흡기계증상을일으키는흔한원인이다. 노인에서는다른질환이흔히동

40 26 한국성인천식의진료지침 반되어진단이어려울수있다. 좌심실부전으로천명, 호흡곤란, 기침이일어나는것을 심장천식 이라하였으나이용어는사용하지않는것이좋다. 운동에의해서나밤에증상이악화되는것은천식이나좌심실부전에서모두가능하므로두질환의감별에도움이되지않는다. 베타차단제는노인에서흔히사용하는약 ( 녹내장으로국소적사용하는것포함 ) 이니주의해서확인한다. 주의깊은병력청취와진찰, 심전도와흉부사진을이용하면진단을확실히하는데도움이된다. 노인에서천식과만성폐쇄성폐질환의구분은특히어려우며기관지확장제혹은경구 / 흡입스테로이드의투여를시도해볼수있다. 노인에서천식을평가하고치료하는데에는여러가지어려움이있다. 노인에서호흡곤란등증 상에대한낮은인지도와활동능력에대한낮은기대감이천식의평가와치료를더욱어렵게한다. 3. 직업성천식 작업장에서발생하는천식은주의를기울이지않으면놓치기쉽다. 직업성천식은서서히발병하므로종종만성기관지염이나만성폐쇄성폐질환으로오진하게되며그결과부적절하게치료하게된다. 특히비흡연자에서새로운비염증상이나기침, 천명등이발생하면직업성천식을의심해야한다. 직업성천식을찾아내려면체계적으로직업력과노출력에대해서조사해야한다. 직업성천식을진단하려면알려진감작물질에대해서직업적으로확실히노출되었는지를확인하여야한다. 즉근무하기전에는천식증상이없었고, 근무를시작하면서천식증상이발생하였거나악화되었는지를확인하여야한다. 또한증상의작업연관성 ( 작업장을떠나면증상이호전되고작업장으로돌아오면증상악화 ) 을확인하는것은의심하는감작유발물질과천식과의관계를확인하는데도움이된다. 직업성천식을조절하기위해서는대부분의환자에서직업을바꾸는것이필요하므로사회경제적관계를충분히고려해야하고객관적으로진단하는것이중요하며필요한경우특이적기관지유발시험을시행한다. 다른방법으로는환자에게 2주간직장에서일하면서하루에 4회 PEF 를측정하게하고또 2주간직장을벗어나서 PEF를측정하게하는방법이있다. 직업성천식도일정기간이지나면원인물질에대한노출을회피하더라도천식이지속되거나악화될수있다고알려져있어조기진단과조기회피, 약물요법이강조되고있다. 4. 만성폐쇄성폐질환과천식의감별 천식과만성폐쇄성폐질환 (COPD) 모두기도염증을포함하는주요한만성폐쇄성기도질환이다. 만성폐쇄성폐질환은완전히가역적이지않은기류제한을특징으로하며유해한입자나기체에대한비정상적인진행성의폐의염증반응과관련된다. 특히, 흡연과같은유해인자에노출된천식환자에서는고정된기류제한과 천식양 의염증및 만성폐쇄성폐질환양 의염증을함

41 진단및분류 27 께보일수있다. 그러므로천식이만성폐쇄성폐질환과흔히구별되기는하지만, 만성호흡기증 상과고정된기류제한을보이는일부환자에서는두질환의구별이어려울수있다. 다. 천식의분류 1. 원인 환경적감작인자등원인에따라천식을분류하려는시도가많이있었다. 그러나이러한분류는환경적요인이확인되지않는환자때문에제한적일수있다. 또한일반적으로단일특이항원이발견되는경우가드물기때문에알레르기성천식을따로분류하는것이그다지유용하지않다. 그럼에도불구하고천식치료에있어서회피요법을고려하기위해초기평가때천식의환경적요인 ( 직업성천식등 ) 을찾기위한노력이필요하다. 2. 천식의표현형 천식증상의발현과치료의반응에있어다양성의발견이증가하고있다. 이를종종 표현형 이라고명명하기도하며, 이러한특징은환자의유전적배경과환경사이의상호작용에서기인한다. 몇몇임상적표현형들 ( 예를들어, 아스피린유발성천식, 악화되기쉬운천식 ) 이천식의임상적인특징들의집락분석을통해서분류되기도하며, 임상적패턴을설명할수있는병리학적또는분자적특징에대한연구를바탕으로분류되기도한다. 현재까지대부분의연구는객담을이용해밝혀진염증의표현형에대해이루어져왔는데호산구성, 비호산구성표현형에따라흡입스테로이드제에다른반응을보이며, 염증표지자를통해스테로이드감량후악화위험도를예측할수도있음이밝혀졌다. 아직자료가제한되어있기는하지만이러한염증표현형은시간이지나도안정적인것으로보고되고있다. 국내에검증된객담검사가가능한기관이제한적이므로일반적으로이용하기는쉽지않으나염증표현형은현재중증천식환자의치료나연구적인관점에서유용하게사용되고있다. 3. 천식조절 천식조절이라는용어를여러가지로정의할수도있는데, 일반적으로 조절 이라는용어는질환의예방또는완치를의미하기도하지만천식에서이러한정의는유용하지않으며질환발현의조절을의미한다. 천식치료의목표는이러한조절상태를달성하여장기간이러한상태를유지하는것이다. 그러므로천식의조절상태를평가하기위해서는임상적인증상의조절상태뿐아니라천식의악화, 폐기능의저하, 약제의부작용과같은미래의위험요소까지평가해서고려하여야한다. 일반적으로현재의임상적으로양호한조절상태는향후악화위험도가낮음을의

42 28 한국성인천식의진료지침 미한다. 하지만어떤환자에서는천식악화를자주경험하지만그사이에는양호한조절상태를보이는경우가있다. 흡입스테로이드의경우임상적인조절상태를호전시키면서향후위험도를감소시키지만몇몇약제들은증상조절에만주로효과가있고, 다른약제들은상대적으로악화의감소에좀더효과적인약제가있다. 그러므로환자의임상적표현형에따른주요문제에따라치료도선택되어야한다. 표 2-2에서는천식조절상태를 조절됨, 부분조절됨, 조절안됨 으로분류하여그특징을정리하였다 ( 근거 D). 이표는주로전문가들의의견에바탕을둔것으로아직타당성검증이충분히되지는않았지만천식조절검사 (Asthma Control Test, ACT) 및기타천식조절상태평가등과좋은상관성을보여주었다. 실제진료현장에서이러한천식조절상태의분류는환자의상태와약제의변경에따른편익과위험도등을같이고려하여사용되어야한다. 한편천식의조절목표를항목별로점수화하여천식조절을평가하는것이널리받아들여지고있다. 유용성이확립된측정방법으로는천식조절검사 (Asthma Control Test, ACT), 천식조절설문 (Asthma Control Questionnaire, ACQ), 천식치료평가설문 (Asthma Therapy Assessment Questionnaire, ATAQ) 등이있다. 이중모두에폐기능측정이포함되어있지는않다. 이러한천식조절평가방법을연구목적뿐만아니라일차진료를포함한환자진료에사용할것을권장하고있다. 환자스스로천식조절을평가하는측정법을여러나라의다양한언어로인터넷웹형식이나설문지의형태로구할수있으며의료진과의상담전이나상담중에작성할수있다. 이를 표 2-2. 천식조절 특징 조절상태 조절 ( 모두만족 ) 부분조절 ( 하나이상 ) 조절안됨 주간증상없음 -2 회 / 주 3 회 / 주이상 활동제한없음있음 야간증상 / 수면방해없음있음 증상완화제사용없음 -2 회 / 주 3 회 / 주이상 일주일사이에 부분조절내용중 셋이상있음 * 폐기능 (PEF 또는 FEV1) 정상 < 80% 예측치또는 개인최고치 향후위험도평가 ( 천식악화와불안정성, 폐기능의급속한감소, 부작용에대한위험 ) 향후위험도를증가시키는것과관련된특징들 : 임상적천식조절실패, 지난해잦은천식악화, 천식으로인한중환자실입원병력, 낮은 FEV1, 담배연기노출, 고용량의약물사용. * 천식이악화되면현재유지치료내용이적절한지신속하게검토해야한다. 천식이악화된경우그주는 조절안됨 주로정의한다. 5세이하소아에서는폐기능검사결과를신뢰할수없다.

43 진단및분류 29 통해천식조절을더잘평가할수있고, 시간에따른재현성있는객관적인지표를제공하며, 환자와의료진사이의의사소통을향상시킬수있다. 이러한측정법은연구목적외에임상적유용성은아직확립되지는않았으나수년내에분명해질것으로보인다. 이상적으로는천식조절이란용어를임상증상뿐만아니라염증정도와질환의병태생리학적검사지표에도함께적용해야할것이다. 질병조절제치료로염증을줄이면임상적으로증상조절상태를호전시키고악화위험도를감소할수있다. 또한이러한염증과병태생리와연관된생체지표가천식악화의위험도및폐기능감소의예측에도움이된다는근거들도있다. 하지만기도조직검사나객담내호산구, 호기산화질소등을평가하기에는비용이많이들고현실적으로검사할수없는경우도많기에, 현재일차진료현장에서는폐기능을포함한천식의임상양상의조절을목표로치료할것을권장한다. 4. 천식의중증도 이전에는질병조절제로치료를받고있지않은천식환자에대해서증상의정도, 기류제한, 폐기능의변동률에따라천식을간헐성, 경증지속성, 중등증지속성, 중증지속성의네가지로분류하였다. 하지만천식의중증도를평가할때에는기저질환의중증도뿐만아니라치료에대한반응성두가지를모두고려해야한다. 심한증상과기도폐쇄를가진경우초기에는중증지속성으로분류할수있으나, 이후치료에잘반응하는경우에는중증도는낮게재평가되어야한다. 또한중증도는변하지않는고유한특징이아니며, 수개월내지는수년사이에변할수있다. 과거의중증도분류방법은환자에게필요한치료나치료반응성의예측에제약이있었으며이러한목적을위해서는천식조절상태의주기적으로평가하는것이더욱유용하고타당하다. 이러한제한점으로천식의중증도는현재천식의양호한조절상태의달성에필요한치료의강도에바탕을두어최근에는분류되고있다. 경증천식은저용량흡입스테로이드, 류코트리엔조절제, 크로몰린과같은낮은단계의천식치료에의해서도잘조절되는천식을의미하며, 중증천식은천식의조절을위해 4단계이상의치료가필요하거나이러한치료에도불구하고잘조절되지않는천식을의미한다. 천식의임상적표현형에따라기존의전통적인천식치료에는다른반응을보이는것으로최근인식되고있으며표현형에따른치료법이가능하다면기존에중증천식으로간주되고있는천식환자도경증이될수있다. 중증도라는용어가기도폐쇄의정도나증상의정도를표현하는용어로도자주사용되어혼란스럽게사용되고있지만 조절도 와 중증도 라는용어를구분해서사용하는것이중요하다. 참고문헌 111 Levy ML, Fletcher M, price DB, Hausen T, Halbert RJ, Yawn BP. International Primary Care Respiratory Group(IPCRG) Guidelines: diagnosis of respiratory diseases in primary care Respir J 2006;15:20.

44 30 한국성인천식의진료지침 222 Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26: Cockcroft DW. Brochoprovocation methods: direct challenges. Clin Rev Allergy Immunol 2003;24: Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med 2005;352: 최동철, 고영률. 폐기능검사와특이적, 비특이적기도유발시험. 천식및알레르기 2002; Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: Chinen J, Shearer WT. Advances in asthma, allergy and immunology series 2004: basic and clinical immunology. J Allergy Clin Immunol 2004;114: Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, Enright PL, Hankinson JL, Irvin CG, et al: Guidelines for methacholine and exercise challenge testing This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Irwin RS, Curley FJ, French CL: Chronic cough. The spectrum and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1990;141: Lemanske RF: Viral infections and asthma inception. J Allergy Clin Immunol 2004;114: Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Hoberg CJ, Halonen M, Morgan WJ: Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995;332: Tarlo SM, Boulet LP, Cartier A, Cockcroft D, Cote J, Hargreave FE, et al. Canadian Thoracic Society guidelines for occupational asthma. Can Respir J 1998;5: Vigo PG, Grayson MH. Occupational exposures as triggers of asthma. Immunol Allergy Clin North Am 2005;25: Szefler SJ, Mitchell H, Sorkness CA, Gergen PJ, O Connor GT, Morgan WJ, et al. Management of asthma based on exhaled nitric oxide in addition to guideline-based treatment for inner-city adolescents and young adults: a randomised controlled trial. Lancet 2008;372: Hovarth I, Hunt J, Barnes PJ, Alving K, Antczak A, Baraldi E, et al. Exhaled breath condensate: methodological recommendations and unresolved questions. Eur Respir J 2005;26: Bel EH. Clinical phenotypes of asthma. Curr Opin Pulm Med 2004;10: Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet 2006;368: Berry M, Morgan A, Shaw DE, Parker D, Green R, Brightling C, et al. Pathological features and inhaled cortiocosteroid response of eosinophilic and non-eosinophilic asthma. Thorax 2007;62: Pavord ID, Brightling CE, Woltmann G, Wardlaw AJ. Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma. Lancet 1999;353: Jatakanon A, Lim S, Barnes PJ. Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Simpson JL, Scott R, Boyle MJ, Gibson PG. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum. Respirology 2006;11: van Veen IH, Ten Brinke A, Gauw SA, Sterk PJ, Rabe KF, Bel EH. Consistency of sputum eosinophilia in difficult-to-treat asthma: a 5-year follow-up study. J Allergy Clin Immunology 2009;124: Thomas M, Kay S, Pike J, Wolliams A, Rosenzweig JR, Hilyer EV, et al.: The Asthma Control

45 진단및분류 31 Test (ACT) as a predictor of GINA guideline-defined asthma control: analysis of a multinational cross-sectional survey. Prim Care Repir J 2009;18: Khalili B, Boggs PB, Shi R, Bahna SL: Discrepancy between clinical asthma control assessment tools and fractional exhaled nitric oxide. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;101: Osborne ML, Pedula KL, O Hollaren M, Ettinger KM, Stibolt T, Buist AS, et al. Assessing future need for acute care in adult asthmatics: the Profile of Asthma Risk Study: a prospective health maintenance organization-based study. Chest 2007;132: van Rensen EL, Sont JK, Evertse CE, Willems LN, Mauad T, Hiemstra PS, et al. Bronchial CD8 cell infiltrate and lung fuction decline in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;172: Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, Boushey HA, Busse WW, Casale TB, et al. A new perspective on concepts of asthma severity and control. Eur Respir J 2008;32: Proceddings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: Shaw DE, Berry MA, Thomas M, Green RH, Brightling CE, Wardlaw AJ, et al. The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007;176: Kwon HS, Lee SH, Yang MS, Lee SM, Kim SH, Kim DI, et al. Correlation between the Korean version of asthma control test and health-related quality of life in adult asthmatics. J Korean Med Sci 2008;23:621.

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47 03 천식의 치료 약제

48 34 한국성인천식의진료지침 주요권고사항 천식치료약제는질병조절제와증상완화제가있다. 질병조절제는주로항염증효과를통하여천식증상이조절되도록장기간매일꾸준히사용하는약제이고, 증상완화제는신속히기도를확장하여증상을개선시키는약제로필요할때만사용한다. 천식치료약제는여러가지방법 ( 흡입, 경구, 주사 ) 으로사용할수있다. 흡입약제의주요장점은약제를직접기도에전달함으로써고농도의약제가기도점막으로투여되어, 전신적부작용을최소화할수있다는것이다. 질병조절제중에흡입스테로이드는현재사용하는조절제중에서항염증효과를나타내는가장효과적인약제이며, 흡입베타2 항진제는기도확장효과가주된기전이다. 흡입베타2 항진제중속효성 (rapid-acting) 약제는증상악화시기관지수축을개선하고운동유발성기관지수축을예방하는효과적인증상완화제이며, 지속성 (long-acting) 약제는흡입스테로이드와함께투여하며질병조절제로사용된다. 천식환자에서증상완화제의사용횟수가많아지면, 특히매일사용하는경우는천식조절이되지않는다는것을뜻하므로의사는치료약제를재평가하여야한다. 근거중심정리 천식환자를대상으로한면역요법이위약군에비해증상점수, 약물요구량을감소시키고, 알레르겐특이또는비특이적인기도과민성을개선시킨다 ( 근거 A). 급성천식에서베타2항진제와항콜린제두약제의병합투여에대한메타분석결과에의하면항콜린제의병합투여가통계적으로의미있게폐기능을개선시키고입원위험률을감소시켰다 ( 근거 A). 폐경 10년이내의골다공증여성환자 : 비스포스포네이트또는호르몬치료를시행한다 ( 근거 A). 폐경 10년이상경과또는폐경전여성과남성환자 : 비스포스포네이트를고려한다 ( 근거 A). 천식의치료목표는환자가천식조절상태에도달하고이를잘유지하는것이다. 천식치 료약제는질병조절제 (controller) 와증상완화제 (reliever) 로분류할수있다.

49 천식의치료약제 35 질병조절제흡입스테로이드류코트리엔조절제흡입스테로이드와지속성흡입베타2 항진제복합제서방형테오필린크로몰린제지속성경구베타2 항진제항IgE 항체 (Omalizumab) 경구스테로이드면역치료 증상완화제속효성경구베타2 항진제경구스테로이드흡입항콜린제속효성테오필린속효성흡입베타2 항진제 가. 투여방법 천식치료약제는흡입, 경구, 주사 ( 피하, 근육, 정맥 ) 등여러가지방법으로투여할수있다. 흡입약제의주요장점은약제를직접기도에전달함으로써약제의농도를높여서효능을극대화하고전신부작용을최소화할수있다는것이다. 천식치료흡입제에는정량분사흡입제 (metered-dose inhalers, MDIs), 흡입작동성흡입제 (breath-actuated MDIs), 분말흡입제 (dry powder inhalers, DPIs), 연무흡입제 (soft mist inhalers), 네뷸라이저등이있다. 흡입기에따라하부기도로의약제전달능력이서로다른데, 이는흡입기종류나약제의제형, 입자크기, 분무속도, 사용편리성등에따른차이다. 환자마다편리하다고생각하는흡입제가다르며, 선호하는흡입제를사용하면약제전달효과를최대화할뿐만아니라환자가약제를계속잘사용함으로써천식조절이더효과적일수있다. 정량분사흡입제를사용하려면교육을받아야하는데흡입기를눌러서작동시키고이어서바로흡입하는기술을배워야한다. 흡입작동성흡입제는가압정량분사흡입기를잘사용하지못하는환자에게도움을줄수있다. 연무흡입제는흡입하는기술이더간단하다. 분말흡입기도일반적으로사용하는방법이더간단하지만분말을흡입하는데필요한흡입력이조금은있어야하기때문에일부환자는힘들수있다. 네뷸라이저는성인천식환자의유지치료에는거의사용하지않는다.

50 36 한국성인천식의진료지침 나. 질병조절제 1. 흡입스테로이드 1) 역할흡입스테로이드는지속성천식을치료하는항염증약제중가장효과적인약제이다. 현재까지의다양한연구결과를종합하면, 흡입스테로이드는기도염증을조절하고기도과민증을호전시키며폐기능을개선시킨다. 이를통해임상적으로는천식증상을감소시켜환자의삶의질을개선하고천식악화의빈도와천식사망률을줄인다. 그러나, 천식을완치시킬수는없어, 흡입스테로이드를중단하면수주에서수개월내에다시천식증상이악화된다. 흡입스테로이드의효능과생체이용률은약제마다차이가있지만, 그차이에대해서는잘연구되어있지못한데, 그이유는흡입스테로이드의용량-반응관계에서, 용량증가에따라효능이비례하지않기때문이다. 표 3-1은흡입스테로이드의효능에대한여러연구문헌결과를정리하였고여러가지흡입스테로이드가동등한효능을보이는대략적인용량을제시하였다. 또한, 저용량, 중간용량, 고용량등으로분류하긴했지만모든약제에대해서명확히용량-반응관계가증명되지는않았다. 표 3-1. 흡입스테로이드일일용량 ( 성인천식에동등한효능을보인다고추정하는용량 ) 약제저용량 (μg/ 일 ) 중간용량 (μg/ 일 ) 고용량 (μg/ 일 ) Beclomethasone dipropionate ,000 1,000-2,000 Budesonide , ,600 Ciclesonide ,280 Flunisolide 500-1,000 1,000-2,000 >2,000 Fluticasone propionate ,000 Mometasone furoate ,200 Triamcinolone acetonide 400-1,000 1,000-2,000 >2,000 일부스테로이드는약제를투입하는기구에따라효능이달라지기도한다. 대부분성인환자에서흡입스테로이드의효능은부데소니드용량으로 400μg/ 일정도의용량이면나타나며, 용량을높일수록천식을조절하는데대한이득에비해부작용위험만커진다. 또한, 흡입스테로이드의반응도는환자개개인에따라매우다양하다는점도고려해야한다. 흡연자는흡입스테로이드의효능이감소하므로필요한투여용량이증가할수있다. 일반적으로효과적인천식조절을위하여흡입스테로이드의용량을증가시키는것보다질병조절제중다른약제를추가하는것이더낫다. 하지만천식조절이만족스럽지못한경우흡입스테로이드용량을올리면심한천식악화를줄일수있다. 증상과염증표현형에따라반응정도가다르기는하지만흡입스테로이드제의용량과천식의중증급성악화의예방사이에는명확한

51 천식의치료약제 37 상관성이있다. 2) 부작용국소부작용으로구인두캔디다증, 목소리변성, 상기도자극에의한간헐적기침등이있다. 정량분사흡입제를사용하는경우스페이서 (spacer) 를사용하면국소부작용을줄일수있다. 약제흡입후구강세척 ( 입안을물로헹구고가글하여뱉어냄 ) 을하면구강캔디다증을줄일수있다. 반면에시클리소니드 (ciclesonide) 같은약제는전구약제 (prodrug) 를흡입하여약제가폐에도달해야활성화되므로흡입용기나구강세척을하지않아도국소부작용이미미하다. 그밖에구인두약제침착을줄인새로운제형및흡입기를사용하면스페이서나구강세척을사용하지않아도국소부작용은미미하다. 흡입스테로이드의일부는폐에서흡수되어전신적부작용이나타날수있으며, 이는흡입스테로이드의용량, 효능, 사용한투여기구, 생체이용률, 간에서일차통과대사 ( 비활성대사물로전환 ) 및반감기 ( 폐또는장에서흡수후 ) 등에따라차이가나므로, 흡입스테로이드의종류에따라전신적효과도차이가난다. 이들중시클리소니드 (ciclesonide), 부데소니드 (budesonide), 플루티카손 (fluticasone) 등은비슷한효능을보이는용량을사용하였을때상대적으로전신적효과가적다고알려져있다. 현재까지의연구결과를종합하면부데소니드 400μg/ 일혹은비슷한정도의용량으로사용하면전신적인부작용이매우낮다. 고용량흡입스테로이드를장기간사용하면, 전신적부작용이나타날수있는데, 흔한것으로피부멍, 부신억제, 골밀도감소등이있다. 흡입스테로이드제를사용하는성인에서시행한환자-대조군연구의메타분석에따르면, 노인에서 BDP 1,000μg/ 일 ( 또는동등효능용량 ) 증가시마다척추외골절의상대위험도가 12% 증가하지만, 이위험도는노인골절에있어서다른일반적인위험인자보다는강도가약한것이다. 흡입스테로이드가백내장, 녹내장과관련성이있다는연구보고가있지만, 전향적인연구로보면백내장 (posterior-subcapsular cataract) 발생증가에관한증거는없었다. 이러한부작용에대한임상적인중요성을판단하는데고용량의흡입스테로이드를사용하는중증천식환자가경구스테로이드도동시에사용하기때문에두약제의효과를분리해서평가하기가어렵다. 한편, 흡입스테로이드가결핵을포함하여호흡기감염을증가시킨다는증거는없으며, 활동성결핵환자에서흡입스테로이드의사용도금기가아니다. 2. 류코트리엔조절제 1) 역할 류코트리엔조절제에는류코트리엔수용체길항제인몬테루카스트 (montelukast), 프랜루카스 트 (pranlukast), 재퍼루카스트 (zafirlukast) 등과류코트리엔합성억제제인질루톤 (zileuton) 이있

52 38 한국성인천식의진료지침 다. 여러임상연구에의하면류코트리엔조절제는기관지확장효과가약간있고기침같은천식증상을줄이며폐기능을호전시킨다. 또한기도염증을감소시키고천식악화를줄인다. 류코트리엔조절제는아스피린과민성천식환자에서는특히효과적이다. 일반적으로경증지속성천식환자에게흡입스테로이드대신사용할수있으나류코트리엔조절제의단독사용은저용량흡입스테로이드보다효과가적을수있고, 이미흡입스테로이드를사용하는천식환자가류코트리엔조절제로바꾸면천식이조절되지않을위험이있다. 흡입스테로이드에추가하여사용하면스테로이드용량을줄일수있고, 저용량이나고용량흡입스테로이드로조절이되지않을때류코트리엔조절제를추가하면증상조절에도움이된다. 그렇지만이런추가약제로서의효과는지속성흡입베타2 항진제보다열등하다는것이여러연구를통해서보고되었고, 단지한연구에서만비슷한수준으로악화를예방하였다고보고하였다. 2) 부작용류코트리엔조절제는부작용이거의없다. 질루톤 (zileuton) 은간독성과관련있다는보고가있어서간기능검사를모니터하면서사용하기를권한다. 다른천식약제사용을통제하여조사한최근연구에의하면척-스트라우스증후군 (Churg-Strauss syndrome) 과류코트리엔조절제사이에는아무런관련성이없었다. 하지만척-스트라우스증후군은매우드문질병으로천식중증도와밀접한상관관계가있어그연관성을완전히배제하기는힘들며추가적인연구가필요하다. 3. 지속성흡입베타 2 항진제 (long-acting inhaled β 2 -agonist) 1) 역할지속성흡입베타2 항진제는포모테롤 (formoterol) 과살메테롤 (salmeterol) 이해당하며기도염증을억제하는효과가없기때문에천식환자에게단독으로는사용하지말아야한다. 흡입스테로이드와함께사용할경우가장효과적이며, 중간용량의흡입스테로이드로천식이조절되지않을때지속성흡입베타2 항진제를추가하는것이좋다. 이는흡입스테로이드단독요법에비해천식증상과야간증상을감소시키고, 폐기능을호전시키며속효성베타2 항진제사용을줄인다. 또한천식악화의발생을줄이고, 천식관련입원위험을증가시키지않으며, 대부분의환자에서좀더빨리천식조절을달성할수있고, 흡입스테로이드의필요용량을줄일수있다. 흡입스테로이드와지속성흡입베타2 항진제를함께사용하는것이더효과적이기때문에두약제를혼합한흡입기가널리사용되고있다 ( 플루티카손과살메테롤, 부데소니드와포모테롤 ). 이혼합제는환자가사용하기편리하여치료순응도를높일수있으며지속성베타2 항진제를단독으로사용하지않고항상스테로이드와함께사용하게할수있다. 추가로포모테롤과부데소니드복합제는증상완화제및유지치료의두목적으로사용할수있다. 즉, 유지치료로포모테롤과부데소니드가포함된혼합제를사용하는천식환자에게필요할때추가로사용하면심한급

53 천식의치료약제 39 성악화를예방하는효과가있다. 살메테롤과포모테롤은기관지확장효과와기관지수축예방효과는유사하지만, 포모테롤이살메테롤보다작용시작이빨라증상예방목적뿐아니라증상완화제로사용할수있다. 또한운동유발성기도수축을예방하는데에도지속성베타2 항진제를흡입스테로이드제와병합하여사용할수도있는데, 속효성흡입제에비해예방효과가오래지속될수있다. 2) 부작용지속성흡입베타2 항진제의부작용은심혈관자극, 골격근진전, 저칼륨혈증등이있으나경구제제보다부작용이더적다. 단기작용성흡입베타2 항진제와지속성흡입베타2 항진제를규칙적으로사용하면상대적으로효과가떨어질수있다. 살메테롤이소수환자에게천식관련사망위험을증가시킬가능성이있다는보고가있어미국식약청 (the US Food and Drug Administration, FDA) 과캐나다보건청 (Health Canada) 은지속성흡입베타2 항진제를흡입또는경구스테로이드대신사용하지말고, 항상흡입스테로이드와함께사용하도록권고하였다. 최근까지의대부분의메타연구에서지속성흡입베타2 항진제를흡입스테로이드와같이사용하는경우천식관련입원율이나사망률이증가하지않는것으로조사되었다 ( 근거 B). 지속성흡입베타2 항진제와흡입스테로이드의병합요법은흡입스테로이드단독에비해증상조절, 폐기능개선, 천식악화빈도감소에우월한효과를보이며흡입스테로이드로조절이되지않는환자에서효과적인질병조절제로사용될수있다. 단흡입스테로이드단독으로충분히조절될수없는환자에서사용하기를권하며조절상태가되면가능한지속성흡입베타2 항진제는중단하고흡입스테로이드를천식조절제로유지하기를권한다. 4. 테오필린 1) 역할테오필린은기관지확장제이고저용량에서어느정도의항염증작용도있다. 서방형제형이있어서하루 1회또는 2회용법으로사용할수있다. 장기간사용하는조절제로서테오필린의효능을다른조절제와비교한연구는부족하다. 하지만, 기존연구결과로판단하면서방형테오필린을천식조절에일차적으로사용할수있을만큼효과적이지는않다. 흡입스테로이드를사용하여천식이조절되지않으면추가약제로테오필린을사용할수있다. 그러나흡입스테로이드에추가하여사용하는약제중서방형테오필린은지속성흡입베타2 항진제보다효과가작다. 2) 부작용테오필린의부작용은고용량 ( 10mg/kg/ 일 ) 을사용하는경우에흔하지만, 용량을주의하여선택하고, 부작용발생을잘모니터링하면줄일수있고, 일반적으로계속사용하다보면부작용이경감되고사라진다. 부작용으로는위장관증상, 무른변, 부정맥, 경련발작등이있고심지

54 40 한국성인천식의진료지침 어는사망하는경우도있다. 구역, 구토는가장흔한초기부작용이다. 혈청테오필린농도를측정해야하는경우는고용량을사용하기시작한경우, 일상용량에서부작용을보이는경우, 치료효과가예상에미치지못하는경우, 테오필린의대사에영향을준다고알려진경우이다. 예를들면, 열병, 임신, 항결핵제등은테오필린혈중농도를줄이지만, 간질환, 심부전및일부약제 (cimetidine, quinolone 일부, macrolide 일부 ) 등은부작용위험을증가시킨다. 항염증효과를기대하고사용하는저용량의테오필린은부작용이별로없어서혈중농도를측정할필요가없다. 5. 크로몰린제 : 크로몰린소디움 (cromolyn sodium), 네도크로밀소디움 (nedocromil sodium) 1) 역할크로몰린과네도크로밀은성인천식환자의장기치료제로역할이제한적이다. 경증지속성천식과운동유발기관지수축에효능이알려져있긴하나흡입스테로이드에비해항염증효과가매우미약하다. 2) 부작용부작용은드물지만흡입할때기침이날수있으며목이아프기도한다. 일부환자는네도크로밀의불쾌한맛을호소한다. 6. 지속성경구베타 2 항진제 (long-acting oral β 2 -agonist) 1) 역할지속성경구베타2 항진제는서방형살부타몰 (salbutamol), 터부탈린 (terbutaline), 밤부테롤 (bambuterol, 체내에서터부탈린으로전환되어작용함 ) 등이있다. 지속성경구베타2 항진제는다른조절제로천식조절이되지않아서추가적인기관지확장효과가필요할때아주드물게사용하고있다. 2) 부작용지속성경구베타2 항진제의부작용은지속성흡입베타2 항진제보다더크다. 부작용은심혈관자극 ( 빈맥 ), 불안, 골격근진전등이있다. 부작용은경구베타2 항진제와테오필린을함께사용할때나타날수있다. 또한지속성경구베타2 항진제를단독으로지속적으로사용할때에도문제가발생할수있기때문에흡입스테로이드와항상함께사용해야한다.

55 천식의치료약제 41 참고지속성베타2 항진제중패치 ( 피부에붙임 ) 형태로나와있는툴로부테롤 (tulobuterol) 이있다. 이는미국식약청 (FDA) 허가를받은약은아니나우리나라식약청은통과한약이다. 다른지속성베타2 항진제와마찬가지로흡입스테로이드와항상함께사용해야한다. 7. 항 IgE 항체 1) 역할항 IgE (omalizumab) 항체는혈청 IgE 농도가상승한환자에게만사용할수있는약제이다. 따라서현재적응증은흡입스테로이드로천식조절이되지않는심한알레르기성천식환자이다. 항 IgE 항체사용후천식조절이향상되는데, 즉증상이줄어들고증상완화제사용횟수와증상악화가감소한다. 항 IgE 항체가상기적응증외에임상적으로도움이되는상황에대해서는좀더연구가필요하다. 2) 부작용 세환자를대상으로항 IgE 항체에대한여러연구가이루어졌는데이에따르면다른약 제와비교하여비슷한정도의안정성을보였다. 8. 전신적스테로이드 (systemic glucocorticoids) 1) 역할천식이조절되지않는경우, 경구스테로이드를장기간 (2주이상 ) 사용하는경우가있다. 그러나부작용위험이상당히크기때문에가능한사용을자제해야한다. 만일장기간경구스테로이드를사용해야한다면, 전신부작용을최소화하도록노력해야한다. 투여방법으로는경구가비경구 ( 근육또는정맥주사 ) 보다좋은데, 그이유는염류코티코이드 (mineralocorticoid) 효과가적고반감기가비교적짧으며, 근육 ( 횡문근 ) 에대한부작용이적을뿐만아니라용량을필요한만큼최소량으로적절히맞추기가수월하여, 천식조절을더잘할수있기때문이다. 2) 부작용경구또는비경구스테로이드를장기간사용하면발생하는전신적부작용으로쉽게멍이들거나그밖에골다공증, 고혈압, 당뇨병, 시상하부-뇌하수체-부신축억제, 백내장, 녹내장, 비만, 피부얇아짐, 근력약화등이발생할수있다. 천식환자중장기간전신적스테로이드를사용하는경우골다공증을예방하는치료를해야한다. 드물기는하지만경구스테로이드를사용하다가중단하면부신부전이발생할수있고척-스트라우스증후군 (Churg-Strauss Syndrome) 같은잠재된질환이드러나기도한다. 천식환자에게전신적스테로이드를사용할때결핵, 기생충감염,

56 42 한국성인천식의진료지침 골다공증, 녹내장, 당뇨병, 심한우울증, 또는소화성궤양이있는경우주의하여야하며자주진 료받기를권장한다. 전신적스테로이드를단기간사용한경우에도치명적인헤르페스바이러스 감염이발생하였다는보고가있다. 표 3-2. 스테로이드와골다공증고용량흡입스테로이드및경구스테로이드제를사용중인천식환자는골다공증과골절의위험성이있다. 초기검사골밀도검사대상프레드니솔론 7.5mg/ 일이상으로 6개월이상복용한환자프레드니솔론 5mg/ 일이상으로 3개월이상복용한폐경후여성골다공증관련골절의과거력이있는환자고용량흡입스테로이드 ( 베클로메타손 2mg 이상 / 일 ) 를사용중인폐경기여성고용량경구스테로이드를자주투약하는환자골밀도를측정하여 T score < -2.5, Z score <-1이면골다공증이있다. 추적검사초기검사상골다공증의소견은없었으나경구스테로이드를계속복용중인환자는 2년마다골밀도를측정한다. 초기검사상골다공증이발견되어치료를하고있는환자는매년골밀도를측정한다. 관리금연, 규칙적인운동, 스테로이드사용을최소화, 칼슘섭취폐경 10년이내의골다공증여성환자 : 비스포스포네이트또는호르몬치료를시행한다 ( 근거 A). 폐경 10년이상경과또는폐경전여성과남성환자 : 비스포스포네이트를고려한다 ( 근거 A). 9. 경구항알레르기약제 1) 역할경구항알레르기약제여러가지가경증또는중등증알레르기성천식을치료할목적으로일부국가에서사용하고있다. 이런약제로 tranilast, repirinast, tasanolast, pemirolast, ozagrel, celatrodast, amlexanox, ibudilast 등이있다. 일반적으로이약제의항천식효과는크지않아서천식유지치료제로권장하려면상대적효능에대한연구가더필요하다. 2) 부작용이약제중일부는부작용으로진정작용이있을수있다.

57 천식의치료약제 기타조절제 1) 역할중증천식환자에게경구스테로이드사용용량을줄일목적으로여러가지조절제들이나와있다. 이약제들은천식전문가의감독하에일부환자에게선택적으로치료해야하며이약제가스테로이드용량을줄이는효과가있지만심각한부작용이있음을감안하면단순히좋다고만생각해서는안된다. 두메타분석에서저용량메토트렉세이트 (methotrexate) 가스테로이드용량을줄이는효과를보고하였으나부작용빈도가상당히높았다. 따라서메토트렉세이트가스테로이드의부작용을줄이는효과가적고자체부작용이흔해스테로이드를대신하기에는불충분하다. 일부환자에서싸이클로스포린 (cyclosporin) 과금 (gold) 을투여하였을때긍정적인효과가보고되었다. 마크로라이드 (macrolide) 인트로린드로마이신 (troleandromycin) 을메틸프레드니솔론 (methylprednisolone) 과함께사용할때스테로이드용량을줄이는효과가있으나, 이는마크로라이드가스테로이드대사를줄이는효과때문일것으로생각된다. 마크로라이드를장기적으로사용할때항염증효과가있는지에대한연구가진행중이다. 면역글로불린을정맥으로주사하는것은권장하지않는다. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha 차단제는중증천식에서사용하지않는쪽이바람직한것으로보인다. 현재까지의대부분의무작위대조연구들의결과에서폐기능및증상개선의효과가뚜렷하지않았다 ( 근거 B). 하지만특정표현형을가진일부중증천식환자군에서의효과에대해서는추가적인연구가필요하다. 2) 부작용마크로라이드는구역, 구토, 복통등이흔하며때로간에부작용이있다. 메토트렉세이트는위장관부작용이있고드물지만간독성, 미만성폐실질질환, 혈액학적부작용, 기형등을일으키기도한다. 11. 알레르겐특이면역요법 1) 역할성인천식의치료에있어알레르겐특이면역요법은우선철저한환경관리와흡입스테로이드를포함한적절한약물치료후에도천식조절이어려운환자에게우선고려하며, 환자의임상양상과부합되는알레르겐을규명하여면역요법을시행한다. 75개의무작위대조군연구결과를분석한 Cochrane review에따르면천식환자를대상으로한피하면역요법이위약군에비해증상점수, 약물요구량을감소시키고, 알레르겐특이또는비특이적인기도과민성을개선시켰다 ( 근거 A). 치료효과를극대화하고부작용을최소화하며, 또한부작용발생시적절히대처하기위하여알레르기전문의사가시행해야한다. 최근에설하면역요법이도입되어관심이증가되고있다. 설하면역요법은기존에여러연구를

58 44 한국성인천식의진료지침 통해피하면역요법에비해부작용이적은것으로알려져있다. 또한최근의성인및소아천식환자를대상으로한메타분석연구에의하면천식증상조절및폐기능에크지는않지만호전효과를보였다 ( 근거 B). 하지만현재성인천식환자를대상으로한연구가부족하고대상환자의선택과관리가매우중요하므로, 일상적인천식치료에사용하는것은권장하지않으며알레르기전문의사가선택적으로신중하게시행할것을권장한다. 천식환자에서면역요법적응증은표 3-3와같고, 원인알레르겐에의한 IgE 매개반응과증상과의연관성이확실한경우대상이된다. 절대금기증에는전신적면역질환이나악성종양이있는경우와, 과민반응발생시에피네프린의사용이불가능한경우, 베타차단제를매일복용해야하는경우에도면역요법을시행하지않는다. 상대적금기증에는유아와중증천식환자가해당되며, 임신중에는면역요법을시작하지않는것이원칙이나, 면역요법을시행중인환자가임신한경우에도중단할필요는없다 ( 표 3-4). 2) 부작용국소부작용과전신부작용이있다. 전자는주사맞은부위가가렵고붓는것으로, 심하면대증요법과함께면역주사용량을조정해야한다. 전신부작용으로는비염혹인천식증상이악화될수있고, 드물게치명적인아나필락시스반응도나타날수있다. 심각한부작용발생에대처하기위해주사후병원에서 30분이상관찰해야하며, 면역주사실에는응급상황에사용할수있는 표 3-3. 면역요법의적응증 1. 원인항원에대한 IgE 매개반응과천식증상과의연관성이확실한경우 2. 원인회피가불가능한경우 3. 원인항원 : 집먼지진드기, 꽃가루 4. 약제사용에부작용이있거나약물요법으로증상조절이되지않는경우 5. 환자의순응도가좋은경우 표 3-4. 면역요법의금기증금기증 1. 전신적면역질환이나악성종양이동반된경우 2. 응급상황시에피네프린사용이불가능하거나약효를기대하기어려운경우예 : 심한고혈압, 관상동맥질환, 베타차단제를오래복용해야하는질환 3. 환자의순응도가나쁜경우상대적금기증 1. 영유아 (5세미만 ) 2. 임신중 3. 중증천식

59 천식의치료약제 45 피네프린, 압박대, 산소흡입기, 정맥용수액제제, 항히스타민제, 스테로이드주사제, 혈압상승 제를준비해야한다. 다. 증상완화제 1. 속효성흡입베타 2 항진제 속효성흡입베타2 항진제는천식의급성악화에제일먼저선택되는약제이며, 운동전에운동유발성천식증상을예방하기위해사용되기도한다. 이에해당하는약제로는살부타몰 (salbutamol), 터부탈린 (terbutaline), 페노테롤 (fenoterol) 등이있다. 지속성베타2 항진제인포모테롤 (formeterol) 은빠른발현시간덕분에증상개선을위해사용되는데흡입용스테로이드를유지하고있는환자의경우에한해서이와같은목적으로사용할수있다. 증상이개선되어안정화되면증상완화제를주기적으로계속사용하기보다는증상이있을때필요에따라사용하기를권장한다. 증상완화제를자주특히매일사용하게되는경우는곧천식이악화되고있음을시사하는소견이므로현재의치료에대한재평가가필요하다. 천식악화시베타2 항진제에반응하지않으면단기간의경구스테로이드의치료를고려해야한다. 흡입제제에비해경구베타2 항진제를투여했을때진전, 빈맥과같은전신적부작용이현저하게나타난다. 2. 스테로이드의전신적사용 일반적으로전신적스테로이드를증상완화제로생각하지는않으나심한급성악화시천식악화의진행을예방하며, 응급실방문횟수및입원율, 응급실방문후조기재발률등을낮출수있다. 급성천식의경우전신적스테로이드의투여효과는 4-6시간이경과하여야나타나게되며경구투여가정주법보다선호된다. 급성악화에대한경구스테로이드의전형적인단기치료는프레드니솔론 (prednisolone) 15-50mg/ 일의용량을악화의중증도에따라 3-10일간투여하는것이다. 증상이소실되거나폐기능이기존의수준으로호전되었을때에투여를중단하거나점진적으로용량을감량할수있으며그동안에도흡입스테로이드의투여는지속되어야한다. 스테로이드의근육내주사는경구스테로이드와비교하여재발방지효과가우월하지않은것으로알려져있다. 3. 항콜린제 천식에대해투여하는대표적인항콜린성기관지확장제로는이프라트로피움 (ipratropium bromide) 과옥시트로피움 (oxitropium bromide) 이있다. 흡입이프라트로피움은천식환자의증상완화제로서속효성베타2 항진제보다는덜효과적인것으로알려져있다. 하지만급성천식에서두약제의병합투여에대한메타분석결과에의하면항콜린제의병합투여가통계적으로의미

60 46 한국성인천식의진료지침 있게폐기능을개선시키고입원위험률을감소시켰다 ( 근거 A). 이프라드로피움이베타2 항진제투여후부정맥, 진전들의부작용이나타난환자에게이를대체할수있는기관지확장제로서의미가있는것은사실이나, 장기간사용시의효과에대해서는밝혀져있지않다. 이프라트로피움및옥시트로피움을투여한후발생할수있는대표적인부작용으로는구강건조와쓴맛이있을수있다. 다른점액분비와관련된부작용에대해서는알려진근거가없다. 4. 테오필린 속효성테오필린은증상경감용으로사용할수있으나 ( 작용시간은속효성베타2 항진제보다느리다 ) 급성악화시에사용하는것은여전히논란이있다. 메타분석에서충분한용량의속효성베타2 항진제와병용할경우부가적인기관지확장효과는없다. 그러나동양의호흡자극, 호흡근력의향상에도움이되며, 속효성베타2 항진제의반응을지속하는데도움이된다. 한편약물에의한부작용은적절한용량의투여와약물농도감시를통해어느정도예방할수는있지만심각한부작용이발생할가능성이있다. 테오필린의약물농도가낮다고미리알고있거나약물농도의감시가가능한경우가아니라면규칙적으로서방형테오필린을투여하고있던환자에서속효성테오필린을추가로투여하여서는안될것이다. 5. 속효성경구 / 패치형베타 2 항진제 속효성경구베타 2 항진제는흡입제제의투여가불가능한일부의환자에있어서만적합하다. 그러나, 경구투여는더더욱높은부작용의발생이가능함을숙지하여야한다. 패치형의베타 2 항진제도사용할수있다. 6. 대체의학 천식치료에서대체 / 보완의학의역할은대단히제한적이며이는그러한치료의효과가검증되어있지않고연구자체가부족하기때문이다. 따라서, 일반적으로이러한치료는전통적인표준치료로는받아들여지지않고있다. 대표적인예로서침술, 동종요법 (homeopathy), 약초요법 (herb medication), 식품보조제, 아유르베다의학 (ayurvedic medicine), 이온기 (ionizer), 접골및척추지압요법 (osteopathy and chiropractic manipulation), 광산요법 (speleotherapy) 등을들수있으며이들의효능이있다는결론을낼수있는연구결과는없다. 셀레늄치료를포함한영양보충요법은증명된효과가없었고, 성인천식환자에서정상치료법에저염식이를부속치료로사용하는것도추가적인이득은없었으며, 메타콜린기관지반응성에도아무영향이없었다. 부테이코 (buteyko) 호흡법은한무작위대조임상시험 (randomized controlled trial) 에서작은효과가있

61 천식의치료약제 47 었고반생리적인호흡법을이용한이후의두연구에서증상완화제와흡입스테로이드제사용군과유사한결과를보였는데이러한방법에의해환자가자각하는호전에는생리적인인자가아닌다른인자가관여하는것으로보인다. 컴프리 (comfrey) 라는식물은약초차의형태나뿌리를이용한가루의형태로판매되는데간정맥폐색증을유발할수있어사용이금지되고있다. 이들에의한독성은 pyrrolozodone계알칼로이드의존재와관련이있다. 참고문헌 111 Juniper EF, Kline PA, Vanzieleghem MA, Ramsdale EH, O Byrne PM, Hargreave FE. Effect of long-term treatment with an inhaled corticosteroid (budesonide) on airway hyperresponsiveness and clinical asthma in nonsteroid-dependent asthmatics. Am Rev Respir Dis 1990;142: Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O Byrne P, Barnes PJ, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med 1997;337: Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343: Waalkens HJ, Van Essen-Zandvliet EE, Hughes MD, Gerritsen J, Duiverman EJ, Knol K, et al. Cessation of long-term treatment with inhaled corticosteroid (budesonide) in children with asthma results in deterioration. The Dutch CNSLD Study Group. Am Rev Respir Dis 1993;148: Dicpinigaitis PV, Dobkin JB, Reichel J. Antitussive effect of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast in subjects with cough-variant asthma. J Asthma 2002;39: Drazen JM, Israel E, O Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340: Barnes NC, Miller CJ. Effect of leukotriene receptor antagonist therapy on the risk of asthma exacerbations in patients with mild to moderate asthma: an integrated analysis of zafirlukast trials. Thorax 2000;55: Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, Chinchilli VM, Lemanske RF Jr, Sorkness CA, et al. Longacting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285: Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ 2000;320: Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996;153: Goldstein MF, Fallon JJ Jr, Harning R. Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in patients with obstructive lung disease. Chest 1999;116: Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288: Brown JP, Josse RG clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. CMAJ 2002;167:S1.

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65 04 천식의 관리와 예방