2/16 누칼라는호산구성천식에사용하는첫단클론항체로 IL5 수용체의알파-체인에결합하는 IL5 항체이다. 신퀘어도인간화 anti-il5 IgG4k 항체로 2015년 12월미 FDA로부터 18세이상의호산구성천식치료에승인된바있다. 2007년개발된최초의생물학적제제 omalizu

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주환 문
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고질적인호산구성천식치료제 Nobel Drug, anti-il5 항체누칼라 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 GSK 누칼라 (Nucala R, 성분명 : mepolizumab) 는세계최초의 anti-il5 항체로인간화단클론항체 (humanized monoclonal antibody, IgG1 kappa) 이며, 미 FDA

Nucala R (mepolizumab) 호산구 (eosinophil) 는알레르기질환등다양한염증질환의병태생리에관여하는데, 다양한자극에반응하여혈관으로부터염증부위로이동하여 cytokine을분비한다. 이는기도의염증반응을일으켜기도의특징적인구조를변화시키고비가역적기도협착을일으킨다.

1 고질적인호산구성천식치료제 Nobel Drug, anti-il5 항체누칼라 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 GSK 누칼라 (Nucala R, 성분명 : mepolizumab) 는세계최초의 anti-il5 항체로인간화단클론항체 (humanized monoclonal antibody, IgG1 kappa) 이며, 미 FDA 승인에이어국내에서는 2016년 4월 치료시작시혈중호산구 150cells/ μl이상또는치료시작전 12개월이내에혈중호산구 300cells/ μl이상의중증호산구성천식을앓고있는성인환자에게천식치료의추가유지요법 으로승인되었다. Nucala R (mepolizumab) 호산구 (eosinophil) 는알레르기질환등다양한염증질환의병태생리에관여하는데, 다양한자극에반응하여혈관으로부터염증부위로이동하여 cytokine을분비한다. 이는기도의염증반응을일으켜기도의특징적인구조를변화시키고비가역적기도협착을일으킨다. 최근전 ( 前 ) 호산구성 (pro-eosinophilic) cytokine인 IL-5 등을표적으로한생물학적제제의개발이활발해지고있다. 현재 anti-il5 항체인 GSK 누칼라 (mepolizumab) 를선두로하여테바 (Teva) 신퀘어 (Cinqair R, 성분명 : reslizumab), lebrikizumab 등이있고, anti-il13 항체로 tralokinumab 및 benralizumab 등이있으며, anti-il4 & IL13 항체로 dupilumab 등이미 FDA에서승인 ( 누칼라, 신퀘어 ) 되었거나승인절차중에있다.

2 2/16 누칼라는호산구성천식에사용하는첫단클론항체로 IL5 수용체의알파-체인에결합하는 IL5 항체이다. 신퀘어도인간화 anti-il5 IgG4k 항체로 2015년 12월미 FDA로부터 18세이상의호산구성천식치료에승인된바있다. 2007년개발된최초의생물학적제제 omalizumab이알레르기천식에사용된이래, 중증의천식치료를위한생물학적제제의개발이줄을잇고있다. 수년후이약제들이임상현장에서고질적인호산구성천식치료에좋은결과를도출하길기대한다. 천식이란무엇인가? 천식은만성기도염증을특징으로다양한임상양상을나타내는질환이며, 가역적인호기시기류제한과함께시간에따라중증도가변하는천명, 호흡곤란, 가슴답답함, 기침과같은호흡기증상의병력이있는질환으로정의된다. 기도의만성염증은여러세포와다양한매체들이관여하는데, 아토피와같은유전적인요인과바이러스, 알레르기항원, 직업적노출등다양한원인에의해서발생한다. 가역적인기류제한은대부분치료에의해서회복이되지만자연적으로회복될수도있다. 따라서천식은반복적인증상, 기류제한, 기도과민성, 만성염증등이상호작용하여천식의임상증상과중증도, 치료에대한반응을결정한다. 대부분가역적인기류제한이일어나지만, 오래지속되면기도개형이일어나비가역적인기류제한이발생할수있으며고령환자에서는만성폐쇄성폐질환과의감별이필요하다. 천식은어떻게발생하는가? 천식은다양한염증세포와매개체들이관여하는기도의염증질환으로특징적인병태생리의변화를보이고, 이런염증반응은기도과민성및천식증상과밀접한연관성을가지고있다. 하지만, 기도염증의정도와천식의중증도사이의연관성은명확하게밝혀지지않았다. 기도염증은상기도와비강을포함한기도전체에영향을주지만, 생리적효과는주로중간크기의기관지에서두드러지며, 임상양상이나연령에관계없이비슷하게나타난다. 전형적인천식은비만세포활성화, 활성화된호산구수및자연살해T세포 (natural killer cell, NK cell), Th2 세포등 T림프구의수증가등으로매개체가분비되어염증양상이나타난다. 또한, 기도를구성하는세포가염증매개체를생성하며, 다양한기전에의해염증을지속시킨다. 따라서천식은기도염증과함께기도의특징적인구조를변화 ( 기도개형, airway remodeling) 시킨다. 기도개형은질환의중증도와연관이있으며, 비가역적기도협착을가져오기도한다. 천식치료에어떤약제들이사용되는가? 천식치료약제는조절제와증상완화제로나누며, 조절제는항염증효과를통해천식증상이조절되도록규칙

3 3/16 적으로사용하고, 증상완화제는신속히기도를확장하여증상을개선시키는약제로필요할때만사용한다. 또한이약제들의제형은흡입제, 경구제, 주사제, 패취제등다양하다. 그중주로사용하는흡입제는직접기도에전달되어고농도의미세성분의약제가기도점막으로투여되므로, 전신부작용을최소화할수있다는장점이있다. 조절제 흡입용 흡입스테로이드제 (inhaled corticosteroid, ICS) ICS는지속성천식의치료약제중가장효과적인항염증약제로가능한모든천식환자에서사용할수있다. ICS는천식증상을감소시키고폐기능을개선시켜삶의질을호전시킨다. 또한기도염증을조절하여기도과민성, 악화의빈도및중증도천식으로인한사망을감소시킨다. 그러나천식을완치시키지는못하며상당수의환자에서 ICS를중단하면수주에서수개월내에다시천식증상이악화될수있다. 흡입스테로이드제와흡입지속성베타작용제 복합제 (inhaled corticosteroid/long-acting β2-agonist, ICS/LABA) 중간용량 ICS로시작하여천식조절이안되면 LABA를추가할수있다. LABA 추가요법이 ICS 단독요법 에비해천식조절상태에더빨리도달한다. 따라서천식증상과야간증상을감소시키고천식악화의발생 을줄이면서폐기능을호전시킨다. 아울러 SABA의사용을감소시키고 ICS의용량을줄일수있다. 전신용 경구스테로이드제 (oral corticosteroid, OCS) 천식이조절이잘되지않는경우, OCS를장기간 (2주이상 ) 사용하는경우가있다. 그러나부작용의위험이크기때문에가능한한장기간사용을피해야한다. 천식환자에서 OCS의사용에비해장기간 ICS의사용이치료지수 (therapeutic index) 가더좋은것으로알려져있다. 만일장기간 OCS의사용이필요하다면, 전신부작용을최소화하도록노력해야한다. 류코트리엔수용체길항제 (leukotriene receptor antagonist, LTRA) : montelukast( 싱귤레어, Singulair R ), pranlukast( 오논, Onon R ), zafirlukast( 아콜레이트, Accolate R ) LTRA는약간의기관지확장효과와함께기침을줄이고폐기능을호전시키며, 기도염증및천식악화를감소시킨다. 따라서경증지속성천식환자에서 ICS 대신사용할수있으나, LTRA의단독사용은저용량 ICS보다효과는적다. 그러나초기유지치료에서 ICS를원하지않거나, 사용할수없는환자, ICS에심한부작용을보인환자혹은알레르기성비염을동반한환자등의경우초기유지치료로사용할수있다. 특히아스피린과민성천식환자에서도움이될수있다.

4 4/16 Anti-IgE 항체 : omalizumab( 졸레어, Xolair R ) Omalizumab 은 2007 년국내에승인을받은 anti-ige 항체로혈청 IgE 농도가상승한환자에게서제한적으 로사용할수있는최초의생물학적제제이다. 본약제는 ICS와 LABA로천식조절이되지않고혈청 IgE가상승되어있는심한알레르기성천식환자에서사용할수있으며, 증상악화, 증상완화제사용횟수및스테로이드의용량을감소시킨다. 본약제는 IgE의 Fcε 수용체 I (FcεRI) 과결합하는부위에작용하여혈중내 IgE 의수치를낮추며 IgE와수용체의결합을차단하여염증세포의탈과립을억제한다. 증상완화제 흡입용 흡입속효성베타작용제 (inhaled short-acting β2-agonist, SABA) SABA는천식의급성악화시기도폐쇄를완화하거나운동유발천식환자에서운동전처치로서일차적으로사용할수있다. SABA의사용이증가하면 ( 특히매일사용하는경우 ) 치료단계를높이는것을고려하여야한다. 또한 SABA를사용해도즉각적이고지속적인반응을보이지않으면단기간의 OCS 사용을고려하여야한다. SABA 정량흡입기 (metered dose inhaler, MDI) 는생명을위협하지는않을정도의급성악화에사용할수있으며, 네뷸라이저 (nebulizer) 는생명을위협할정도의급성악화에사용하는것이추천된다. 흡입속효성항콜린제 (inhaled short-acting muscarinic antagonist, SAMA) SAMA는천식환자에서기관지확장제로사용하며, SABA에비하여증상완화약제로서의효과는크지않지만, 급성천식에서 SAMA와 SABA를같이사용한연구들을메타분석한연구에서 SAMA의추가는약간의폐기능개선효과가있고입원의필요성을유의하게줄였으며회복기간을단축시킬수있었다. 기타약제 흡입용 흡입지속성항콜린제 (inhaled long-acting muscarinic antagonist, LAMA) LAMA는천식조절이되지않는성인환자들을대상으로시행한한연구에서 salmeterol과비슷한기관지확장효과를보였고, 또다른연구에서는 ICS와 LABA로조절이되지않는천식환자에 tiotropium을추가했을때폐기능을호전시켰다. 급성악화의위험이높은중증천식환자를대상으로 1년간 tiotropium을사용시폐기능을호전시켰으며악화의위험을 21% 감소시켰다. 따라서 ICS/LABA 사용에도잘조절이되지않는천식환자에서 tiotropium의추가를고려할수있다. 전신용 xanthine 유도체 : theophylline Theophylline 은기관지확장제로서일부항염증효과가있다. 장기간사용하는조절제로서효능에대한연구

5 5/16 는부족하며, 일차적조절제로서의역할은제한적이다. 그러나 ICS 를사용해도천식조절이되지않는환자들 에대해서추가약제로사용을고려할수있다. 베타작용제속효성경구베타작용제는흡입제를사용할수없는극소수의환자에게고려할수있으나부작용이많다. 지속성경구베타작용제는추가적인기관지확장효과가필요할때만매우드물게사용할수있다. 패취형지속성베타작용제 (tulobuterol) 은기도폐쇄성장애에의한호흡곤란등기관지천식, 급성기관지염, 만성기관지염, 폐기종의증상완화에사용한다. < 국내흡입제현황 > 구분 SABA ( 증상 완화제 ) SAMA ( 증상 완화제 ) ICS ( 조절제 ) 성분명 작용 시간 (hrs) 제품명 천식 허가사항 Salbutamol 벤토린네뷸, 에보할러, 흡입액 O - Procaterol 중시간 형 COPD 메프친스윙헬러 O - Ipratropium 아트로벤트흡입액유디비 O O Budesonide(micronized) - 풀미코트레스퓰분무용현탁액, 터부헬러 O - Ciclesonide - 알베스코흡입제 O - Fluticasone - 후릭소타이드네뷸, 디스커스 100, 250 O - 디스커스 100, 250, 250 Fluticasone - 세레타이드디스커스 500 /Salmeterol 12 세레타이드에보할러에보할러 ICS ( 조절제 ) 50, 125, Micronized budesonide - 심비코트터부헬러 80, 160, /LABA 250 /Formoterol 12 80/4.5, 160/4.5, 320/ Beclomethasone - /Formoterol 12 포스터100/6 에이치에프에이 O O Micronized fluticasone - 100, 렐바100엘립타, 렐바200엘립타 /Micronized vilanterol LABA Indacaterol 24 온브리즈 - O Aclidinium 12 에클리라제뉴에어400 - O Glycopyrronium 24 씨브리흡입용캡 - O LAMA 스피리바흡입용캡슐등 Tiotropium 24 스피리바레스피맷 O O Umeclidinium 24 인크루즈엘립타 - O

6 6/16 LAMA/L ABA Aclidinium /Formoterol Glycopyrronium /Indacaterol Umeclidinium /Vilanterol Tiotropium /Olodaterol 듀어클리어제뉴에어400/12 - O 울티브로흡입용캡슐 110/50 조터나흡입용캡슐 110/50 - O 아노로엘립타 - O 바헬바레스피맷 - O 국내천식진료지침 (2014 개정 ) 의주요내용은무엇인가? 1단계 : 필요에따른증상완화흡입제 (SABA) SABA는천식증상의빠른개선에효과적이다. 그러나증상의빈도가높거나급성악화의위험인자 ( 예 ; FEV1 이예측치의 80% 미만이거나최근 1년동안급성악화가있었던경우 ) 를가진환자에서추가적으로규칙적인저용량 ICS의사용도고려할수있다. 2단계 : 저용량조절제 (ICS)+ 필요에따른증상완화흡입제 (SABA) 저용량 ICS는전반적인천식조절에가장효과적인약물로가능한모든천식환자에서사용할것을권고한다. 추가적으로필요에따른 SABA 사용이권고된다. 만약 ICS를사용할수없거나사용을꺼려하는경우, 부작용을심하게경험한환자, 또는알레르기성비염이동반된환자에서항류코트리엔제 (LTRA) 의사용도가능하다. 3단계 : 한가지혹은두가지의조절제 ( 저용량 ICS/LABA)+ 필요에따른증상완화제 (SABA 또는저용량 ICS+formoterol) 저용량 ICS/LABA를유지치료로사용하면서필요에따른 SABA의사용을권장한다. 따라서 beclomethasone/formoterol 혹은 budesonide/formoterol은유지치료제및증상완화제의두가지용도로사용할수있다. 저용량 ICS를중간용량또는고용량 ICS로증량할수있고, 또한저용량 ICS+LTRA( 혹은저용량서방형 theophylline) 을함께사용해볼수있으나 LABA제를추가하는것보다효과가적다. 4단계 : 두가지이상의조절제 ( 중간혹은고용량 ICS+LABA)+ 필요에따른증상완화제 (SABA 혹은저용량 ICS+formoterol) 저용량 ICS/LABA와필요에따른 SABA를사용함에도불구하고잘조절되지않으면, 중간용량 ICS/LABA를고려할수있다. 고용량 ICS/LABA를사용할수있지만, ICS 증량은부가적이득이적고, 부작용위험성이증가한다. 고용량 ICS/LABA는중간용량 ICS/LABA 및혹은항류코트리엔제 ( 혹은서방형테오필린 ) 를 3 6개월사용하여도천식이잘조절되지않을때에만권장된다. 5단계 : 부가적치료 + 필요에따른증상완화제 (SABA 혹은저용량 ICS+formoterol) 부가적으로항 IgE 치료 (omalizumab) 는 4단계치료에서잘조절되지않는중등증혹은중증의알레르기성천식환자에서권장된다. 또한추가적으로저용량 OCS( 7.5 mg/ 일 prednisolone 등가 ) 의사용은중증천식환자중일부환자에서효과적일수있지만종종부작용이동반된다. 적절한흡입기사용과높은순응도

7 7/16 의 4 단계치료에도불구하고증상이조절되지않거나빈번한급성악화가동반될때, 그리고다른요인에의 한영향이배제된경우에만고려한다. 호산구성천식 (eosinophilic asthma) 이란무엇인가? T림프구 T림프구는 Th1세포와 Th2세포로구분하며, 천식의염증에중요한역할을한다. Th1세포는 IL-2, IFN-γ 등을분비하여세포방어기전에관여하며, Th2세포는 IL-3, 4, 5, 6, 9, 13 등의 cytokine을분비하여호산구성염증및 B림프구의 IgE 생성을조절하면서, 알레르기염증반응에관여한다.

8 8/16 주로알레르기성천식염증반응은 Th2세포매개로이루어지는데, 천식환자의경우기도내 T림프구수가증가되어있다. 즉, 알레르기성천식은 IgE와관련되어있는데, 대기중의알레르기항원이기도로들어와 IgE를생성하는과정은알레르기항원이항원표시세포 (antigen presenting cell, APC) 인수지상세포 (dendritic cell) 와결합하여림프절로이동하는것으로부터시작된다. 항원과결합된항원표시세포가림프절내의 naïive T-helper cell(th0) 에작용하여 Th0가 Th2세포로분화되어각종 cytokine들을분비한다. 이들은각종세포들을자극하여 IgE 및염증매개물질들을분비시켜기관지과민성과기도폐쇄를일으켜천식증상을발생시킨다. Cytokine 많은염증세포 ( 대식세포, 비만세포, 호산구, 림프구 ) 와상피세포내피세포들에서 cytokine이생성되고분비된다. Histamine, leukotriene 등과같은염증매개물질이급성및아급성염증반응과급성악화에중요한역할을하는반면에 cytokine은주로만성염증반응과관련된다. IL-3는비만세포의생존에중요하며 IL-4는 B림프구에서의 IgE의생성과내피세포에서세포부착인자 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) 의발현에결정적인역할을한다. IL-13도 IL-4와마찬가지로 IgE 생성에중요하며 IL-5는호산구의분화생존에결정적인역할을한다. IL-9은 IL-4, IL-5의반응에대한감수성을증가시킨다. 대식세포와상피세포에서분비되는 IL-1βI, IL-6, TNF-α, GM-CSF는염증반응을증폭시킨다.

9/16 TNF-α와 IL-IβI는 NF-κ-B(nuclear factor κb) 와 AP-1(activator protein-1) 을활성화시킨다. Th2 cytokine(il-5) 기도의호산구성염증은천식병인의중요한역할을하며, 천식악화의빈도는기도의염증과밀접한관계가있어보인다. 호산구염증은 Th2 cytokine에의해촉진된다.

9 9/16 TNF-α와 IL-IβI는 NF-κ-B(nuclear factor κb) 와 AP-1(activator protein-1) 을활성화시킨다. Th2 cytokine(il-5) 기도의호산구성염증은천식병인의중요한역할을하며, 천식악화의빈도는기도의염증과밀접한관계가있어보인다. 호산구염증은 Th2 cytokine에의해촉진된다. Th2 cytokine은혈액과조직호산구의조절에중요한역할을한다. Th2 cytokine 중 IL-5는골수에서호산구의분화와활성화를위해중요한역할을하며, 화학주성 (chemotaxis), 미리형성된독성과립구단백질과매개물질의방출, 그리고 cytokine 합성을초래한다. 더욱중요한것은 IL-5는염증부위에서결정적인생존인자중하나라는점이다. 특히 IL-5의과잉생성은천식을포함한호산구관련질환환자에서나타난다고보고되고있다. Th2가주도되는질병은조직호산구를촉진하고폐의손상은생검과객담을연구하여정상적인호산구가조절되지않는질병의주요견인물질이라는것을보여주었다. IL5α Receptor and Anti-IL5α Receptor( 출처 : 호산구 (eosinophil) 호산구는말초백혈구 ( 호중구, 호산구, 호염기구 ) 의약 2% 를차지하며정상인에서는 5% 미만으로관찰된다. 호산구는정상적으로말초혈액에서소량관찰되지만, 일시적으로만말초혈액내에존재하며, 정상인에서는주로위장관계와림프계등의조직내에존재한다. 호산구는기생충감염과알레르기질환등의다양한염증질환의병태생리에관여한다. 다양한자극에반응하여호산구는혈관으로부터염증부위로이동하게되며, cytokine과염증반응에직접적인조절기능을갖는여러기능을담당하고, 기도질환을포함한염증반응에서 항원제시세포역할 비만세포조절 기도염증및기도개형을수행한다. 항원제시 (antigen presentation) 역할

10 10/16 호산구는다양한미생물감염시항원제시세포 (antigen presenting cell, APC) 로서의역할을할수있다. 호산구는 T림프구의증식, 활성화및 Th1 또는 Th2세포의분극화를촉진시키는일렬의 cytokine(il-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12) 을분비하며, CD4+ T-cell에서 IL-4, IL-5, IL-13의분비를촉진시킴이밝혀져있다. 비만세포조절호산구는비만세포기능의조절능력을가지고있으며, 주요기본단백질 (major basic protein, MBP) 에의해활성화되어히스타민, PGD2, GM-CSF, TNF-α, IL-8을분비한다. 또한호산구는신경성장인자 (nerve growth factor, NGF) 를생산하며이는자율신경의생존과기능유지뿐만아니라면역조절에도관여한다. 기도염증및기도개형 (airway remodeling) 호산구는염증의회복과조직손상의복구과정에관여하고, 조직내의호산구증가는섬유화를유발하는여러질환에서특징적으로나타난다. 기관지천식에서나타나는기도개형과연관된다. 기도개형은기저막과기관지점막하층에서기질단백질이증가하며, 평활근의증가, 배상세포 (goblet cell) 의과증식, 신생혈관생성을특징으로한다. 호산구는알레르기천식모델에서 IL-5에대한항체를투여하거나 IL-5 유전자를제거하였을때폐내호산구와기도개형이억제됨을보여주었으며, IL-5가결핍된쥐에서기관지폐포세척액및기관지주변조직의호산구수가감소함이나타났다. 이러한현상은폐조직내의 TGF-β1의감소와연관이있으며, 호산구가성장인자생성의주요세포임을뒷받침하고있다. 호산구성천식치료에서생물학적제제는어떤치료적위치를가지는가? 2014년 GINA(Global Initiative for Asthma) 에서천식은만성기도염증을특징으로하는이종성 (heterogeneous) 질환이라고정의하고있다. 천식에관한연구가진행되면서천식환자들이역학, 임상및병태생리에서유사성을보이는소위 천식표현형 (asthma phenotype) 이라고불리는군집으로분류가되고있다. 천식표현형에따른치료방침을권장하지않았지만, 천식치료지침에따른치료에도불구하고치료에반응하지않는중증천식환자가전체천식환자의 10 20% 정도를차지한다. 이러한환자들은고용량흡입스테로이드와전신스테로이드를필요로하는경우가많으며, 이로인한부작용과합병증때문에새로운치료방법이필요한상태이다. 이에 2014년 ERS/ATS(European Respiratory Society/American Thoracic Society) 에서중증천식에대한새로운정의를제시하면서생물학적제제를새로운치료법으로언급하고있다. 호산구성천식치료에어떤생물학적제제가사용되는가? 천식환자의대부분은현재사용가능한약제 ( 기관지확장제등 ) 들에의해효과적으로조절될수있다. 그러나중증불응성천식환자의일부는치료에있어어려움이있을수있다. 최근중증천식의치료를위한새로운생물학적제제들이개발되고있다.

11/16 Anti-IL5 항체 (anti IL-5 antibody) Anti-IL5 항체에는 mepolizumab, reslizumab, benralizumab( 미 FDA 승인절차중 ) 등이있다. IL-5는가장선택성이높다고알려진호산구 cytokine으로호산구성숙, 활성, 생존에중요한역할을한다.

11 11/16 Anti-IL5 항체 (anti IL-5 antibody) Anti-IL5 항체에는 mepolizumab, reslizumab, benralizumab( 미 FDA 승인절차중 ) 등이있다. IL-5는가장선택성이높다고알려진호산구 cytokine으로호산구성숙, 활성, 생존에중요한역할을한다. Anti-IL5 항체는호산구성염증을보이는환자군 (eosinophilic endotype) 에서증상호전, 천식악화의감소, 폐기능개선등의효과를보인다고할수있다. Benralizumab은 IL-5의수용체알파소단위에특이적으로결합하는 (IL-5Rα) 단클론항체로, IL-5가수용체와의결합을방해하는기존의약제와동일한기전에추가하여, 항체의존성세포매개성세포독성 (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) 에의해서호산구와호염구의세포자멸사를유도하는기전으로알려져있다. Mepolizumab, Reslizumab and Benralizumab( 츨처 : 기타 IL-13 수용체가표적인 tralokinumab, lebrikizumab과 IL-4와 IL-13 수용체가표적인 dupilumab이승인절차중에있고, daclizumab은활성화된임파구의 IL-2 수용체사슬에작용하는 IgG 단클론항체로천식증상과폐기능을호전시켰다는임상연구가있다. 누칼라 ž 신퀘어는언제어떻게승인되었는가? 누칼라 GSK 누칼라 (Nucala R, 성분명 : mepolizumab) 는 IL-5 길항제인간화단클론항체 (IL-5 antagonist humanized monoclonal antibody, IgG1 kappa) 이며, 2015년 11월미 FDA로부터 호산구표현형 (eosinophilic phenotype) 을가지고있는 12세이상의중증천식환자의추가유지치료 (add-on

12 12/16 maintenance treatment) 에승인되었으며, 기존지속성천식치료제와함께중증천식수반호흡곤란병력을가진환자에게사용할수있다. 이어유럽의약품청 (EMA) 은 중증불응성 (refractory) 호산구성천식성인환자의추가요법 (add-on therapy) 으로승인되었다. 국내에는 2016년 4월성인의중증호산구성천식 (severe eosinophilic asthma, SEA) 치료제로 치료시작시혈중호산구 150 cells/ μl이상또는치료시작전 12개월이내에혈중호산구 300 cells/ μl이상의중증호산구성천식을앓고있는성인환자에게천식치료의추가유지요법 으로승인되었다. 본약제는햄스터난소세포에유전자재조합 DNA기술로만들어졌으며 IL-5를표적으로삼는생물학적제제로서는유일하게승인받은약제이다. 본약제는다른형태의호산구상태의치료와급성기관지수축혹은천식지속상태 (status asthmaticus) 의치료에는제한적이다. 본약제는 100mg을매 4주 1회대퇴부나복부등에피하주사한다. 신퀘어테바 (Teva) 신퀘어 (Cinqair R, 성분명 : reslizumab) 는 2015년 12월미 FDA로부터 호산구표현형 (eosinophilic phenotype) 을가지고있는 18세이상의중증천식환자의추가 (add-on) 유지치료 에승인받았으며국내에는아직소개되지않았다. 본약제는만18세이상중증천식환자의보조유지요법으로사용되며, 체중에기반해 3mg/kg의용량으로매 4주 1회정맥주사한다. 하지만다른형태의호산구상태의치료와급성기관지수축혹은천식지속상태 (status asthmaticus) 의치료에는제한적이다. 또한본약제는정맥주입 (intravenous infusion) 으로만사용할수있고일회성정맥주사 (intravenous push or bolus) 로는사용할수없고아나필락시스를관리하기위해의료기관에서전문가에의해사용되어야한다. 누칼라 ž 신퀘어는어떤약제인가? 누칼라누칼라는호산구세포표면에표현된 IL-5 수용체복합체 α-chain에높은특이성과친화성으로결합하여 IL-5 신호전달과말초혈액및조직호산구의과잉표현을차단한다. 따라서폐에서 IL-5를중화하여호산구성염증을감소시켜천식의악화를감소시키고천식의조절을개선시킨다. 즉, 호산구성장, 활성화, 생존을촉진하는주요인자인 IL-5가그수용체에결합하는것을막아염증경로를방해한다. 신퀘어신퀘어는인간화항 IL-5 단클론항체 (humanized anti-il-5 monoclonal antibody, mab; IgG-G4 kappa) 로랫트항인간 IL-5 39D10 항체상보성결정부위 (complementarity determining regions, CDRs) 를함유하고있다. 본약제는 IL-5 분자에있는특이적항원결정부 (epitope) 에결합하고이는호산구성기도염증 (eosinophilic airway inflammation) 을차단한다.

13 13/16 Reslizumab Action( 출처 : FDA Advisory Committee Briefing Document) 누칼라 ž 신퀘어는어떤임상연구가진행되었는가? 누칼라누칼라임상시험은기존의약제를사용하는천식환자에게본약제를매 4주간격으로부가 (add-on) 하면서용량-범위설정 (dose-ranging) 과천식악화임상시험 (Trial 1), 확증 (confirmatory) 시험 (Trial 2와 3) 을진행하였다. ŸTrial 1: DREAM(Dose Ranging Efficacy and Safety with Mepolizumab) OCS( 경구코티코스테로이드 ) 복용과관계없이, 규칙적인고용량 ICS( 흡입스테로이드제 ) 와추가약제 ( 조절제 ) 의병용에도불구하고 2회이상천식이악화된환자를대상으로 52주간용량-범위설정과천식악화감소를연구한임상시험이다. 특히환자는지난 12개월내 4개항목중최소 1개를만족하는경우를대상으로하였다 (혈중호산구수 : 300cells/mcL이거나그이상 객담호산구수 : 3% 이거나그이상, ƒ호기시 nitric oxide 농도 : 50ppb이거나그이상 규칙적으로 ICS/OCS 유지에서 25% 감소하거나그이하후 [ 규칙적인 ICS/OCS 유지용량을 25% 이하로감소후 ; 참고원문 prompt deterioration of asthma control following a <=25%

14 14/16 reduction in regular maintenance dose of inhaled or oral corticosteroids (OCS)] 본약제 (75, 250, and 750mg) 매 4주 IV 투여군과위약군대비시험이외에도추가하여본약제 75mg IV와 100mg SC 투여군과의동력학연구도시행되었다. 연구결과, 저용량에서의치료효과와기저혈청호산구수와의연관성이입증되었다. 하지만 IgE 수치혹은아토피상태와의연관성은입증되지않았다. ŸTrial 2: MENSA(Mepolizumab as Adjunctive Therapy in Patients with Severe Asthma) Trial 2와 3은선별검사에서혈중호산구 150cells/mcL이거나그이상 ( 시험 6주이내 ) 또는등록 12개월이내 300cells/mcL이거나그이상의환자를대상으로하였다. Trial 2는 OCS 복용과관계없이, 규칙적인고용량 ICS와추가약제 ( 조절제 ) 의병용에도불구하고 2회이상천식이악화된환자를대상으로, 32주간본약제 75mg 매 4주마다 IV 투여하고위약군과비교하였다. 연구결과, 투여방법에관계없이 ( 정맥또는피하주사 ) 천식악화의감소와폐기능의호전및 OCS 사용량을감소시킨다는결과가보고되었다. ŸTrial 3: SIRIUS(Steroid Reduction with Mepolizumab Study) Trial 3는천식조절을유지하기위하여규칙적인고용량의 ICS와추가약제 ( 조절제 ) 의사용에도불구하고매일 OCS가필요한환자에서 24주후 OCS 감량여부에대한임상시험이다. 연구결과, 본약제는위약군대비 2.39배 OCS 용량이감소하였다 (95% CI, ; P =.008). 결론적으로, 본약제의투여용량및투여방법은 100mg 을매 4 주에한번피하 (SC) 주사하는것으로결정되 었으며, 혈중과객담호산구를감소시킨다는점도확인되었다. 또한가장흔한부작용 ( 5%) 으로는두통 (19%), 주사주위반응 (8%), 요통 (5%), 그리고피로감 (5%) 등이관찰되었다. 신퀘어 12세이상환자를대상으로 4가지임상시험 (Study I-IV) 을 16주에서 52주에걸쳐진행하였다. Study I과 II 의일차평가항목 (primary endpoint) 은 52주치료기간중천식악화의빈도였다. Study III과 IV의일차평가항목은 16주치료기간중폐기능 (forced expiratory volume in 1 second, FEV1) 의변화였다. ŸStudy I과 II 혈중호산구수최소 400/mcL( 투약 3-4주전이내 ) 이면서지난 12개월간에걸쳐 OCS가필요한천식악화가최소 1회이상있었던환자를대상으로 52주간임상시험이진행되었다. 대다수환자들 (82%) 은중간-고용량의 ICS+LABA를사용중이었으며, OCS 복용군 (11%) 은 prednisone 1일 10mg까지 ( 또는동등량 ) 로유지중이었다. 본약제투여군 (3mg/kg, q4wks, 총 13회 ) 과대조군대비비교하였다. 연구결과, 본약제투여군 (62%, 75%) 은대조군 (46%, 55%) 대비천식악화비율이현저하게감소되었다. 즉, OCS 복용이요구되거나입원또는응급실방문등악화증상이감소하였다. ŸStudy III

15 15/16 혈중호산구수최소 400/mcL( 투약 3-4주전이내 ) 인환자를대상으로 16주간임상시험이진행되었으며, 유지용 OCS 사용은허락되지않았다. 본약제 3mg/kg 또는저용량 0.3mg/kg을 q4wks, 총 4회투여후서로비교하였다. 연구결과, 저용량 0.3mg/kg 투여군은 3mg/kg 투여군대비 FEV1과혈중호산구감소가적었다. ŸStudy IV 혈중호산구수최소 400/mcL( 투약 3-4주전이내 ) 인환자를대상으로 16주간임상시험이진행되었으며, 유지용 OCS 사용은허락되지않았다. 본약제 3mg/kg 투여군과위약군, 총 4회투여후서로비교하였다. 연구결과, 두군간의치료효과가관찰되지않았다. 결론적으로, 본약제는혈중호산구수치가높은천식환자를대상으로천식악화를최대 59% 낮추며, 폐기능, 증상및천식과관련된삶의질을유의하게개선시킨다고볼수있다. 아울러가장흔한이상반응 ( 발생률 2% 이상 ) 은구강인두통증이었고, 아나필락시스 (anaphylaxis) 는시험전체 (n=1,028) 에서 0.3% 발현되었다 세대상환자에서의사용은입증되지못했다. 결론 중증천식은천식환자의 5% 정도이며, 이중 60% 가호산구성천식환자인것으로알려져있다. 그동안기관지확장제등흡입용치료제를고용량사용해도호산구성중증천식환자에게는증상조절이힘들어천식발작의빈도가증가하였다. 특히경구스테로이드제나고용량흡입스테로이드제와같은치료제에도불구하고증상조절이되지않아지속적으로객담호산구수증가를보이는환자들에서는특별히천식유발의기저원인을표적으로하는약제가중요한옵션이될것이다. 세계최초 anti-il5 항체인뉴칼라는미 FDA에서 호산구표현형 (eosinophilic phenotype) 을가지고있는 12세이상의중증천식환자의추가 (add-on) 유지치료 로승인되었지만, 국내에서는 치료시작시혈중호산구 150cells/ μl이상또는치료시작전 12개월이내에혈중호산구 300cells/ μl이상의중증호산구성천식을앓고있는성인환자에게천식치료의추가유지요법 으로승인되었는데, 이는허가임상시험을근거로좀더구체적으로적응증을승인한것으로보인다. 본약제와미 FDA에서만승인된신퀘어를허가사항을토대로비교해보면, 본약제는 12세이상의환자에게 100mg을매 4주 1회대퇴부나복부등에피하주사한다. 반면, 신퀘어는 18세이상의천식환자에게체중에기반해 3mg/kg의용량으로매 4주 1회정맥주입 (IV infusion) 으로만사용할수있고, 일회성정맥주사 (IV push 또는 bolus) 로는사용할수없다. 또한약제는의료기관에서전문가에의해사용되어야한다. 따라서신퀘어는본약제에비해약제사용이불편할수있어환자의순응도가떨어질것으로예상된다.

16 16/16 누칼라외에도, 현재수종의단클론항체들이혈중과객담호산구감소등에대한임상연구가진행되고있고 이를기반으로수년이내에임상현장에등장할것으로보인다. 따라서이약제들이기존의약제로조절되지 않는중증의호산구성천식환자들에게새로운희망이되길바란다. 참고자료 식약처허가사항미 FDA 허가사항 (Mepolizumab, Reslizumab) Allergy Asthma Respir Dis 2(5): , November 2014 천식진료지침 2014 개정 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 4, Apr 기타인터넷자료

되어만성염증을유발한다. 점액분비세포의증가와증식으로점액이과다분비되고섬모의운동이원활치않아만성기관지염이발생한다. 기관지의만성적인염증과부종으로인하여기도폐쇄가발생한다. 또한흡연이나 α 1-antitrypsin 결핍등의원인으로 proteinases와 antiproteinases의

되어만성염증을유발한다. 점액분비세포의증가와증식으로점액이과다분비되고섬모의운동이원활치않아만성기관지염이발생한다. 기관지의만성적인염증과부종으로인하여기도폐쇄가발생한다. 또한흡연이나 α 1-antitrypsin 결핍등의원인으로 proteinases와 antiproteinases의 만성폐쇄성폐질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 저자정경혜소속중앙대학교약학대학교수약학정보원학술자문위원 개요 만성폐쇄성폐질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 은만성기관지염과, 폐기종의혼합증상을총칭한질환이다. COPD 치료는금연이필수이며급성경련이발생하면흡입속효성항콜린제나흡입속효성