아토피피부염 (Atopic Dermatitis) (3) 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 아토피피부염 (Atopic dermatitis) 은 가렵지않으면아토피가아니다 라는말이있을정도로가려움증 ( 소양증, itch, pruritus) 을특징으로피부발적, 태선화 (li

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현경 송
4 years ago
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저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 아토피피부염 (Atopic dermatitis) 은 가렵지않으면아토피가아니다 라는말이있을정도로가려움증 ( 소양증, itch, pruritus) 을특징으로피부발적, 태선화 (lichenification) 및피부감염등을보이는만성난치성염증성피부질환이다. 그원인은선천적인요인 ( 유전적인요인 ) 과후천적인요인으로나눌수있다.

1 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 아토피피부염 (Atopic dermatitis) 은 가렵지않으면아토피가아니다 라는말이있을정도로가려움증 ( 소양증, itch, pruritus) 을특징으로피부발적, 태선화 (lichenification) 및피부감염등을보이는만성난치성염증성피부질환이다. 그원인은선천적인요인 ( 유전적인요인 ) 과후천적인요인으로나눌수있다. 유전적인요인으로 filaggrin의유전자변이 (gene mutation) 등이있고, 후천적인요인으로는다양한유발물질의자극과면역학적인요인등이있다. 이들요인들과피부장벽 (skin barrier) 의손상은서로복잡한상호작용의하여발생한다. 아토피피부염에서가장주요한증상인가려움증의정의는 긁고싶은충동을불러일으키는유쾌하지못한지각증상 이며, 이러한충동은가려움증을일으킨부위로손이가서그부위를긁게만든다. 이는자극원 (pruritogen) 에서시작한가려움증이감각신경 (sensory nerve) 말단수용체를통해척수를거쳐대뇌로이어지는가려움증경로가대뇌피질의운동영역에서긁기 (scratching) 라는행동으로유발시키기때문이다. 따라서, 긁기는가려움증을유발시킨자극원을제거하는효과적인행동이라할수있다. 현재아토피피부염을 100% 완치시킬수있는방법은없다. 따라서, 치료방법으로는피부를보호해주는 기본적인방법과피부에대한수분공급및소양감을감소시키기위한대증요법, 피부염에대한치료, 유발 인자의확인및제거하는방법들이있다. 약물치료에는국소스테로이드제와국소칼시뉴린억제제가주로사용되고있다. 그중국소스테로이드제는가장강력한효과를나타내는약제이다하지만, 지속적으로사용할경우에는심각한문제를일으킬수있다. 부작용은연고의강도, 도포부위, 밀폐유무, 도포면적등과관계가있다. 소아, 특히, 영유아는체중에비해체표면적이넓으므로스테로이드제가전신으로흡수되어부신억제와같은부작용이나타날가능성이크며, 기저귀착용부위는밀폐가되므로흡수율이높아질수있다는것을염두에두어야한다. 반면, 국소칼시뉴린억제제는기존의치료방법에보충적으로사용하거나, 국소스테로이드제와달리장기간사용시에도비교적

2 2/11 부작용의가능성이적으므로병변재발의예방목적으로장기간에걸쳐사용할수있다. 최근신약들이소개되고있다. 먼저, Crisaborole( 제품명 : 유크리사 2% 연고, Eucrisa R ) 은최초의국소 PDE-4 억제제 2% 연고로서 2세이상의경도에서중등도아토피피부염 에 1일 2회도포연고제로승인되었고, 국내에는아직소개되지않았다. 또한 Dupilumab( 제품명 : 듀피젠트프리필드주, Dupixent R ) 은최초의생물학적제제인 IL-4Rα 억제제로 2017년 3월미 FDA와 2018년 3월국내에서 국소치료제로적절히 조절되지않거나이들치료제가권장 되지않는중등도에서중증아토피피부염성인환자의치료. 이약은 단독으로또는국소코르티코스테로이드와병용으로투여 에승인되었다. 지금까지아토피피부염에사용하는치료약제가부족한상황에서이들두약제들의등장은아토피피부염 치료의새로운전화점이될것으로기대해본다. 신약 Crisaborole( 크리사보롤, 제품명 : 유크리사 2% 연고, Eucrisa R, Pfizer) Crisaborole 은최초의국소 PDE-4 억제제 2% 연고로서 2016 년 12 월미 FDA 에서 2 세이상의경도에서 중등도아토피피부염 에 1 일 2 회도포연고제로승인되었고, 국내에는아직소개되지않았다. 단핵구에서 PDE(phosphodiesterase) 의과도한활성은 camp를감소시켜염증성싸이토카인의생산이증가시킨다. 이들은 IFN-γ를억제하고 Th0 세포를 Th2 세포로분화하게하는데관여한다. 백혈구에서도 camp-pde의활성이증가되어 B 세포에의한 IgE의합성과 Th2 세포에의한 IL-4의생산을증가시키는데관여한다. 호산구는 Th2 cytokine인 IL-5에의해활성화되며, eotaxin과 MCP(monocyte chemoattractant protein) 에의해피부로의이동이유도된다. 이약제는 PDE-4 를억제하여세포내 camp 를증가시킨다. 피부의염증세포에서의 camp 의증가는 NFAT(nuclear factor of activated T-cell) 를차단하여 IL-2, 4, 31 및 TNF-α 등의방출을억제시키고 NFγB(nuclear factor-γb) 를억제하여 IL-1, 23, 26, TNF-α 및 IFN-γ 등의방출을억제시킨다.

3/11 PDE4 Inhibiton in Atopic Dermatitis( 출처 : www.sciencedirect.

3 3/11 PDE4 Inhibiton in Atopic Dermatitis( 출처 : Dupilumab( 두필루주맙, 제품명 : 듀피젠트프리필드주, Dupixent R, 사노피 - 리제네론 ) 듀피젠트는최초의생물학적제제인 IL-4Rα 억제제로 2017 년 3 월미 FDA 와 2018 년 3 월국내에서 국소 치료제로적절히조절되지않거나이들치료제가권장되지않는중등도에서중증아토피피부염성인환자의 치료. 이약은단독으로또는국소코르티코스테로이드와병용으로투여 에승인되었다. 이약제는성인에서첫회 600mg(300mg을다른투여부위로연속 2회 ) 투여하고, 이후 2주간격으로 300mg을피하주사한다. 또한이약제는단독또는국소코르티코스테로이드와병용으로투여한다. 국소칼시뉴린저해제를사용할수있으나, 얼굴, 목, 접힘부위및생식기부위같은문제가되는부위에만사용하도록한다. 이약제는 인간단클론 IgG4 항체로서 Type I 수용체 (IL-4Rα/γc) 를통해 IL-4 신호전달을그리고 Type II 수용체 (IL-4Rα/IL-13Rα) 를통해 IL-4 및 IL-13 신호전달을동시에모두차단하여염증촉진싸이 토카인, chemokines, IgE 등의방출을억제한다. 듀픽젠트 (dupilumab) 는경쟁물질으로떠오르던 ' 네몰리주맙 (nemolizumab)', ' 트랄로키누맙 (tralokinumab)' 의임상보다한발앞서면서해외출시를앞두고있다.

4/11 Duplilumab( 출처 ; www.slideshare.net) 신약허가임상 EUCRISA 아토피피부염치료가가능한체표면적 (body surface area, BSA) 5% 에서 95% 를가진 2 세에서 79 세까지 총 1,522 명 (86.3% 는 2 세에서 17 세까지환자 ) 을대상으로두임상연구 (trial 1, 2) 가진행되였다.

4 4/11 Duplilumab( 출처 ; 신약허가임상 EUCRISA 아토피피부염치료가가능한체표면적 (body surface area, BSA) 5% 에서 95% 를가진 2 세에서 79 세까지 총 1,522 명 (86.3% 는 2 세에서 17 세까지환자 ) 을대상으로두임상연구 (trial 1, 2) 가진행되였다. 기준선 (Baseline) 에서통상적인아토피피부염 ( 홍반, 경화 / 구진, 삼출 / 가피 ) 증상을 0 에서 4 까지의중증도 (severity) 를구분하였을때, ISGA(Investigator s Static Global Assessment) score 2( 경증 ) 에해당하는환자의 38.5% 이었고, ISGA score 3( 중등도 ) 에해당하는대상환자는 61.5% 이었다. 두임상연구는대상환자를 2:1로무작위배정하여가각 UCRISA 또는 vehicle( 용매 ) 를 1일 2회 28일간도포하였다. Vehicle 도포군과 UCRISA 도포군과비교하여 1차평가지표는 29일째판정된결과치로설정했으며, ISGA 달성 (sucess in ISGA) 은기준선으로부터 2점이상개선된 ISGA 중 score 0은 clear( 깨끗함 ), score 1은 almost clear( 거의깨끗함 ) 으로하였다. 임상연구결과, 경증에서중등도의아토피피부염환자에서 1 차유용성평가는 29 일째 Trial 1 에서

5 5/11 EUCRISA 도포군 32.8% 과 Vehicle 도포군 25.4%, Trial 2 에서 EUCRISA 도포군 31.4% 과 Vehicle 도포군 18.0% 로임상적유용성이입증되었다.(Table 2) 경증에서중등도의아토피피부염환자에서 29 일간에걸쳐 EUCRISA 도포군과 Vehicle 도포군의 ISGA 달 성률이다.(Figure 1) DUPIXENT Efficacy( 유효성 ) 세임상연구 (Trial 1, 2 및 3) 는국소약제에의해적당하게조절이안되는 18 세이상의중등도에서중증 아토피피부염환자 2119 명을대상으로무작위이중맹검, 위약대조군, 다기관에서진행되었다. 대상환자의 질병의중증도는 IGA(Investigator s Global Assessment) score 0-4 에서 3 이상 ( 3), EASI(Eczema Area and

6 6/11 Severity Index) score 0-72 에서 16 이상 ( 16), 그리고최소 BSA(body surface area) 10% 이상인경우로설정 하였다. 기준선에서대상환자중 52% 는 IGA score 3( 중등도 ) 이였고 48% 는 score 4( 중증 ) 이였고, 기준선의평균 EASI score 는 33 이였으며또한기준선매주평균최고가려움증 (baseline weekly averaged peak pruritus) NRS(Numeric Rating Scale) 는 0-10 중 7 이였다. 세임상연구모두에서 DUPIXENT 투여군은처음 (0주째) DUPIXENT 600mg, 다음부터매 2주째 (Q2W) 300mg를피하주사하였다. 이중단독요법 (Trial 1, 2) 은 16주간 DUPIXENT 혹은위약을투여하였다. 병합요법 (Trial 3) 에서는 52주간 DUPIXENT 혹은위약을국소스테로이드제 (TCS) 와같이도포하고필요시얼굴, 목, 간찰부위, 성기부위에국소칼시뉴린억제제 (TCI) 를도포하였다. 12 주간연구결과, Trial 1 에서 IGA(0 혹은 1) 은 DUPIXENT 투여군 38% vs. 위약군 10%, EASI-75 는 DUPIXENT 투여군 51% vs. 위약군 15%, EASI-90 는 DUPIXENT 투여군 36% vs. 위약군 8% 이였으며 NRS( 4) 개선은 DUPIXENT 투여군 41% vs. 위약군 12% 이였다. Trial 2 에서 IGA(0 혹은 1) 은 DUPIXENT 투여군 36% vs. 위약군 9%, EASI-75 는 DUPIXENT 투여군 44% vs. 위약군 12%, EASI-90 는 DUPIXENT 투여군 30% vs. 위약군 7% 이였으며 NRS( 4) 개선은 DUPIXENT 투여군 36% vs. 위약군 10% 이였다. Trial 3 에서 IGA(0 혹은 1) 은 DUPIXENT+TCS 투여군 39% vs. 위약 +TCS 투여군 12%, EASI-75 는 DUPIXENT 투여군 69% vs. 위약 +TCS 투여군 23%, EASI-90 는 DUPIXENT 투여군 40% vs. 위약 +TCS 투여군 11% 이였으며 NRS( 4) 개선은 DUPIXENT 투여군 59% vs. 위약 +TCS 투여군 20% 이였다.

7 7/11 따라서, 세임상연구모두에서위약군대비우수한유효성으로평가되었다. 특히 DUPIXENT+TCS 투여 군이 DUPIXENT 단독투여군보다 1 차평가지표모두에서통계적으로유의할만한차이는보이지않았다. Trial 1 과 2 에서 16 주간에걸쳐 NRS 4 점이상개선된환자의비율에대한그림이다.(Figure 1) 두연구에 서구원치료를받은환자와자료손실된경우는비반응자로간주하였다.

8 8/11 Trial 3 은 DUPIXENT 투여군중대상환자 353 명에대해 DUPIXENT+TCS 투여군과위약 +TCS 투여군 으로무작위배정하여 52 주간계속된임상연구이다 임상연구결과, Trial 3에서 16주와 52주째모두반응을보인환자는 DUPIXENT+TCS 투여군 22% vs. 위약 +TCS 투여군 7%, 16주에만반을을보인환자는 DUPIXENT+TCS 투여군 20% vs. 위약 +TCS 투여군 7%, 52주째만반응을보인환자는 DUPIXENT+TCS 투여군 13% vs. 위약 +TCS 투여군 6%, 16주와 52주째모두반응을안보인환자는 DUPIXENT+TCS 투여군 44% vs. 위약 +TCS 투여군 80%, 통상 52주째에반을보인환자는 DUPIXENT+TCS 투여군 36% vs. 위약 +TCS 투여군 13% 이였다. 따라서, DUPIXENT+TCS 투여군은위약 +TCS 투여군보다 16주와 52주째약효가지속적으로반응을보이는것으로관찰된다.

9 9/11 안정성 (Safety) 16 주간 DUPIXENT 투여군 vs. 위약군, DUPIXENT+TCS 투여군 vs. 위약 +TCS 투여군비교하여 1% 이상의유해반응은주로주사주위의부작용, 결막염, 구강헤르페스등이관찰되었다.

10 10/11 결론 아토피피부염은가장흔한만성피부질환으로지속적으로유병율이세계적으로증가하고있다. 현재까지많은연구가진행되었지만아직정확한기전은알려지지않았다. 아토피피부염은일시적인치료로근치되는질병이아니라만성질환으로서조절되는질환이므로국소스테로이드제나국소칼시뉴린억제제등으로초기치료를시행하고증상이호전된후에도지속적으로유지요법을시행하여야한다. 하지만이들두약제로는아토피피부염치료를위해제한점이많다. 미 FDA 신약중유크리사 (Eucrisa R, 성분명 : crisaborole, 크리사보롤 ) 연고는국소PDE-4 억제제로 2세이상의경도에서중등도아토피피부염에 1일 2회도포 로승인되었고, 국내에는아직소개되지않았다. 이약제는 PDE-4를억제하여세포내 camp를증가시켜염증촉진성싸이토카인의방출을억제시키고항염증성싸이토카인의방출을증가시켜면역항상성을유지시키는작용을가지고있다. 따라서이약제는경증의아토피피부염의증상개선또는기존약제와의병용요법으로사용이가능할것으로예상한다. 하지만이약제의임상연구를참고하면투여기간, 평가방법및효과적부분에대한임상이전반적으로미진 하고기존약제들 ( 국소스테로이드제및국소칼시뉴린억제제등 ) 과의비교시험도아직이루어지지않은상황 이라좀더추가적인임상연구가필요할것으로보인다. 최초의아토피피부염의생물학적제제인듀피젠트 (Dupixent R, 성분명 : dupilumab, 두필루맙 ) 는 IL-4Rα 억제제로 국소치료제로적절히조절되지않거나이들치료제가권장 되지않는중등도에서중증아토피 피부염성인환자의치료. 이약은단독으로또는국소코르티코스테로이드와병용으로투여 에승인되었다. 하지만이약제는소아환자에서의사용이제한되는단점을가지고있다. 이약제는아토피피부염과관련된기저염증의유발물질로여겨지는제2형 (Th2 포함 ) 면역반응에필요한두가지주요싸이토카인 IL-4 및 IL-13의신호전달을억제하는기전을가지고있다. 두픽센트외에도네몰리주맙 (nemolizumab), 트랄로키누맙 (tralokinumab) 등생물학제제와표적치료제 JAK 억제제 baricitinib도소개될예정에있다. 앞으로새로운갸려움증치료제로각광을받을수있는약제로는 H4 히스타민수용체차단제, PAR 2 길항제, opioid 길항제, IL-31 억제제, TRPV1 조절제등이대표적이다. 한편국내에서도가려움증유발물질인 류코트리엔 (leukotriene) 을차단하는세계최초의가려움증차료제가임상중에 있고아토피피부염에서세계 최초의줄기세포를이용한신약도준비중에있다. 따라서, 아토피피부염과가려움증치료제의연구가성공 적으로진행되어다양한기전의신약들이개발되기를기대한다.

11 11/11 참고자료 국내식약처허가사항미 FDA 허가사항 2015년한국형아토피피부염치료가이드라인 Journal of Life Science 2017 Vol. 27. No ~610 Kor. J. Aesthet. Cosmetol., Vol. 13 No. 6, , December 2015 Kor. J. Aesthet. Cosmetol., Vol. 13 No. 6, , December 2015 AAD clinical guideline, J Am Acad Dermatol Jul;71(1): J Korean Med Assoc 2015 May; 58(5): Allergy Asthma Respir Dis 2(1):8-15, March 2014 J Korean Med Assoc 2014 March; 57(3): J Korean Med Assoc 2014 March; 57(3): Allergy Asthma Respir Dis 1(1):20-28, March 2013 대한피부과학회지 2013;51(4): Korean Journal of Investigative Dermatology 2007 ; Vol. 14, No. 3, pp 각종인터넷자료

아토피피부염 (Atopic Dermatitis) (2) 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 아토피피부염 (Atopic dermatitis) 은 가렵지않으면아토피가아니다 라는말이있을정도로가려움증 ( 소양증, itch, pruritus) 을특징으로피부발적, 태선화 (li

아토피피부염 (Atopic Dermatitis) (2) 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 아토피피부염 (Atopic dermatitis) 은 가렵지않으면아토피가아니다 라는말이있을정도로가려움증 ( 소양증, itch, pruritus) 을특징으로피부발적, 태선화 (li 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 아토피피부염 (Atopic dermatitis) 은 가렵지않으면아토피가아니다 라는말이있을정도로가려움증 ( 소양증, itch, pruritus) 을특징으로피부발적, 태선화 (lichenification) 및피부감염등을보이는만성난치성염증성피부질환이다. 그원인은선천적인요인 ( 유전적인요인 ) 과후천적인요인으로나눌수있다. 유전적인요인으로