2/15 RA(Rheumatoid Arthritis) 란무엇인가? RA(Rheumatoid Arthritis) 는손가락, 손목, 팔꿈치관절과같은말초관절의활막에염증및면역세포의침윤, 신생혈관의생성등활막염이발생하고, 관절연골의파괴및뼈손상이진행되어관절의기능손상과변형이나타나는만

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미경 차
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[ 문서제목 ] ㅍ 먹는류마티스관절염표적치료제, 젤잔즈 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 젤잔즈 (Xeljanz) 는세포내신호전달경로 (intracellular kinase pathway) 인야누스키나아제 (Janus Kinase, JAK) 경로를표적으로류마티스관절염

또한생물학적제제는체내에항체가생성되기때문에장기간지속하기힘들지만젤잔즈는면역원성이발생하지않는다. 더군다나, 생물학적제제는면역을억제해악성종양, 결핵등중대한감염이나면역반응을일으키기도한다.

1 [ 문서제목 ] ㅍ 먹는류마티스관절염표적치료제, 젤잔즈 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 젤잔즈 (Xeljanz) 는세포내신호전달경로 (intracellular kinase pathway) 인야누스키나아제 (Janus Kinase, JAK) 경로를표적으로류마티스관절염 (Rheumatoid Arthritis, RA) 의진행을억제하는세계최초의소분자 (small molecule) 경구용 JAK 억제제이다. 젤잔즈는주사제인기존의생물학적제제 (Biologic agent) 와는달리알약형태로간편히복용할수있으므로투약편리성이가장큰장점이다. 또한생물학적제제는체내에항체가생성되기때문에장기간지속하기힘들지만젤잔즈는면역원성이발생하지않는다. 더군다나, 생물학적제제는면역을억제해악성종양, 결핵등중대한감염이나면역반응을일으키기도한다. 젤잔즈는 2015 미국류마티스학회 (American College of Rheumatology, ACR) 의 RA 치료가이드라인에서 확정된중증도내지중증의류마티스관절염환자에서 DMARD 실패후젤잔즈를단독요법또는병용요법 으로생물학적제제와동등한치료옵션 으로포함되었다. 따라서젤잔즈는생물학적제제의불충분한반응, 면역원성에의한약효소실, 주사제형에따른심리적 부담감등으로대체될것으로예상한다. 그림 1. 젤잔즈 ( 토파시티닙시트로산염 ) 정

2 2/15 RA(Rheumatoid Arthritis) 란무엇인가? RA(Rheumatoid Arthritis) 는손가락, 손목, 팔꿈치관절과같은말초관절의활막에염증및면역세포의침윤, 신생혈관의생성등활막염이발생하고, 관절연골의파괴및뼈손상이진행되어관절의기능손상과변형이나타나는만성, 전신성, 염증성자가면역질환이다. 관절증상외에도폐침범, 골다공증, 혈관염, 신장침범, 심장침범등관절외증상을동반한다. 치료에충분히반응하지않은환자에서 10~20 년이내에심각한관절운동장애가오며, 방사선학적골파 괴가환자의 70% 이상에서발병 2 년이내에나타나며, 관절손상이첫 1 년에가장급격히진행되므로조기 진단및조기의적극적인치료가중요하다 따라서 RA 치료의궁극적인목표는염증을조절하여통증을감소시키고관절손상을예방하거나늦추며 관절기능을최대한유지함으로써삶의질을향상시키는데있다. RA 의치료개념은무엇인가? 과거에는휴식, 물리치료, 교육, 아스피린, 비스테로이드성항염제 (NSAID) 등으로일차적으로치료하고, 치료에반응하지않거나관절손상발생시, 부작용이적은 DMARD 부터시작하여강한면역억제제로단계적 으로올라가는피라미드식접근 (pyramidal approach) 을사용하였다. 하지만피라미드식접근법이관절의기능적, 임상적, 방사선학적손상을막을수없고이차약제의부작용이크게문제되지않아, 질병의진행이빠르고심할것으로예상되는환자들을선별하여조기에강력한표적치료접근 (treat-to-target approach) 을시도하되치료에따르는부작용이적은치료제를선택하는것이약물치료의핵심이라고할수있다. 또한 RA 의진행정도및예후는환자개개인에따라다양하므로치료는개별화되어야한다. 이는어떤 환자는초기에장기간의관해기에들어가는반면, 어떤환자는치료약제에반응하지않고수개월혹은수년 내에말기까지진행하여관절의불구를초래하기때문이다. RA 의진단및평가는어떻게하는가? RA 를치료하면서, 각약제들을가장적절히사용하고질환의상태를평가하기위해질환의활성도, 기능

3 3/15 상태, 관절손상측정을위한타당하고유용한방법이개발되었다. 질환의활성도평가에는미국류마티스학회 (American College of Rheumatology, ACR) response criteria, 유럽류마티스학회 (European League Against Rheumatism, EULAR) response criteria 등이사용된다. 또한기 능상태평가는 HAQ(Health Assessment Questionnaire) for arthritis 가전통적으로많이사용된다. 관절손상의정도를평가하는방법은단순방사선사진을통한양적인측정이아직까지표준이다. 하지만 단순방사선사진보다초음파나 MRI 를통해보다초기에골미란을발견할수있다. RA 의호전율 ( 치료성공률 ) 은 ACR(%) 으로평가한다. 예를들어 ACR 20 은관절염증상에대한 20% 이 상의증상개선도를의미한다. 또한 RA의질병활성도는 EULAR 기준의관해율 (DAS 28, Disease Activity Score in 28 joints) 을사용하여평가한다. DAS 28은질병활성도를결정하는 3가지요소를적용한공식에의하여계산한다. 즉 28개관절중압통관절수 (Tender Joint Count, TJC) 와부종관절수 (Swollen Joint Count, SJC), 환자가평가한전반적질병활성도 (General Health, GH) 를이용한다. DAS 28 을측정하여 DAS 28>5.1 은높음 (high disease activity), 3.2<DAS 은중등도 (moderate disease activity), DAS 는낮음 (low disease activity), DAS 28<2.6 은관해 (remission) 상태로분류하며점수가높 을수록질병활성도가높은것이다. 하지만 DAS 는복잡한식을이용해야하므로최근에는 Aletaha 와 Smolen 이 clinical disease activity index(cdai), simplified disease activity index(sdai) 등을제안하고있다. RA 에어떤치료약제가사용되는가? RA 의약물치료에흔히사용되는약제는 비스테로이드성항염제 (Nonsteroidal anti-inflammatory Drug, NSAID), 글루코코르티코이드 (Glucocorticoid, GCC), 면역억제제 (Immunosuppressant), 질병완화항류 마티스제제 (Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD) 가있다. 1) 비스테로이드성항염제 (Nonsteroidal anti-inflammatory Drug, NSAID) 비스테로이드성항염제 (NSAID) 는염증과통증을신속히완화시킬수있지만관절손상을예방하지는못 하므로대부분의경우 DMARD 와함께사용한다. 또한 NSAID 의종류는다양하지만절대적인효과의차이 는없으므로개별환자에서의반응, 부작용및투여횟수, 가격등을고려하여선택한다.

4 4/15 특히 65 세이상고령의환자, 소화성궤양또는출혈의과거력이있는환자, 항응고제나글루코코르티코이 드를사용하는환자의경우에는위장관부작용이적고선택적인항염작용을나타내는 COX-2 억제제등의 투여를고려할수있다. 2) 글루코코르티코이드 (Glucocorticoid, GCC) 글루코코르티코이드 (GCC) 는강한항염작용을가지고있어활동성의환자에게통증완화및관절기능개 선목적으로사용한다. 하지만심각한부작용으로인하여가급적장기적인사용을피하고다음과같은경우 에사용할것이권고되고있다. 첫째, DMARD 의효과가나타나기전까지질병활성을조절하는목적으로사용된다. 둘째, 질병치료중 에악화가진행되는경우짧은기간동안사용한다. 셋째, NSAID 와 DMARD 를적절하게사용하였음에도불 구하고 RA 조절이안될때사용한다. 대부분의경우저용량 (prednisone 7.5mg/day) 으로사용하는것이바람직하며, 고용량 (40 60mg/day) 은혈관염이나간질성폐렴과같은전신질환이있을때에국한하여사용한다. 관절강내주사는적은부작용으로한두관절의염증과통증을완화시키는데에효과적이다. 하지만과도한관절강내주사는오히려연골손상을유발할수있으므로최소한 3 4개월의간격을두고주사하는것이바람직하다. 3) 면역억제제 (Immunosuppressant) RA에사용되는면역억제제로는 cyclophosphamide( 제품명 : 알키록산등 ), azathioprine( 제품명 : 아자프린등 ) 등의세포독성제 (cytotoxic drug) 및 cyclosporin( 제품명 : 사이폴엔등 ), mizoribine( 재품명 : 브레디닌 ) 등이있다. 이들세포독성제들은 DMARD에비해부작용의빈도및심각도가높은데비하여우월한치료효과는입증되지않았다. 다만관절외증상, 특히간질성폐질환및혈관염등이동반되는경우등제한된경우에사용되는경향이있다. 또한 tacrolimus( 제품명 : 프로그랍등 ) 는 calcineurin 억제제로서최근 RA 치료에사용하고있다. 4) 질병완화항류마티스제제 (Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD) DMARD 는크게합성 DMARD(synthrtic DMARD, sdmard) 와생물학적 DMARD(biological DMARD, bdmard 로나눌수있다. 다시 sdmard 는전통적합성 DMARD(conventional synthetic DMARD, csdmard) 와표적합성 DMARD(target synthetic DMARD, tsdmard) 로나눈다, 또한 bdmard 도생물

5 5/15 학적오리지날 DMARD(biological original DMARD, bodmard) 와바이오시밀러 DMARD(biosimilar DMARD, bsdmard) 로나누기도한다. 1sDMARD sdmard는비생물학적 (non-biologic) DMARD라고도하며, 질병의경과를변화시켜관절손상을감소시키고예방하는목적으로사용되며, 현재비교적안전하고효과가좋은약제로 methotrexate(mtx, 제품명 : 메토렉스등 ) 를비롯하여 hydroxychloroquine( 제픔명 : 할록신등 ), sulfasalazine( 제품명 : 사라조피린등 ) 등이있다. sdmard 중대표적약제는 MTX 로, 단독요법, 다른 sdmard 와의병합요법, 생물학적제제와의병 합요법등으로사용된다. MTX 를사용할경우에는시작전에부작용에대한위험인자를평가해야한다. sdmard는단독투여보다는대개 2-3가지약제를병용투여한다. 일차약제에효과가없는경우에는 leflunomide( 제품명 : 아라바 ) 등이고려되는데, leflunomide는 pyrimidine 합성을억제하여효과를나타내며, 간기능장애및간질성폐렴의발생에주의하여야한다. 또한 iguratimod( 제품명 : 콜벳 ) 은 immunoglobulin과 inflammatory cytokine 생성억제효과도있다. sdmard 의독성이 NSAID 장기사용시위장관출혈등의부작용에비하여크지않다는점과 RA 발병 첫 2~3 년이내에골미란이발생한다는연구결과는조기치료의중요성을강조한다. 따라서 RA 의진단이확 실히내려지는순간부터 sdmard 를사용할것이권장되고있다. sdmard 는공통된특성이있는데, 대체적으로임상적효과가나타나는데 NSAID 에비해오랜시간이 요구되고약제의적절성여부를평가하는데도상당한기간이소요된다. 또한각각의 sdmard 는약제마다 특이한독성및부작용이있어세심한주의가요구된다. 이런약제들의특이성으로인해환자의전신상태에따라약제의선택이달라질수있다. 대개 RA가경한경우는안전성에기초하여부작용이적은 hydroxychloroquine, sulfasalazine 등을초기약물로많이선택하고, 류마티스인자 (Rheumatoid Factor, RF) 역가가높고, 골미란, 관절외증상등이동반되는심한 RA의경우에는다른금기사항이없는한 MTX가일차적인약제로서선호된다. 2bDMARD bdmard 는 RA 발병에관여하는물질이나세포의기능을유전자재조합기술을이용하여차단하는생

6 6/15 물학적제제를말하며, 항체또는그유사물질들이이에해당한다. 이들약제들은전 ( 前 ) 염증성사이토카인 (proinflammatory cytokine) 들의기능을차단하거나항염사이토카인 (anti-inflammatory cytokine) 들의기능을 증가시켜침범된조직의염증과파괴를억제하는작용을한다. 처음표적치료 (targeted therapy) 의대상은사이토카인종양괴사인자 (Tumor Necrosis Factor, TNF)-alpha 이였다. TNF 는 1960 년대, 인체내에서암세포에대한독성작용이있는물질이자연적으로생성된다는사실 이알려져 종양괴사인자 라는명칭을얻게되었다 년대, TNF 의특정타입인 TNF-alpha 가염증성관절질환에서염증반응촉발한다는것을밝혀지면서 TNF-alpha 에대한단일클론항체 (monoclonal antibody, mab) 인 infliximab( 제품명 : 레미케이드 ) 이개발되었 다. 현재까지개발된 bdmard 는목표로하는물질과세포에따라 사이토카인의기능을억제하는약제 T 림프구의활성을차단하는약제 발병기전에관여하는특정세포군을제거하는약제로크게구분할수있 다. ⅰ) 사이토카인의기능을억제하는약제 ( 사이토카인억제제 ) 사이토카인억제제는 RA 의발병기전에관여하는사이토카인인 TNF, interleukin-1(il-1), interleukin- 6(IL-6) 등의생체내에서의기능을억제하는작용을한다. TNF 억제제는 monoclonal antibody로서 infliximab를비롯하여 adalimumab( 제품명 : 휴미라, certolizumab( 제품명 : 퍼스트맙 ), golimumab( 제품명 : 심포니 ) 등이있고, type II TNF receptor-fc fusion protein으로서 etanercept( 제품명 : 엔브렐 ) 등이있는데, 이들약제들은 soluble cytokine을 neutralization( 중화 ) 함으로서수용체부착을방해하는작용을한다. IL-6 억제제인 tocilizumab( 제품명 : 악템라 ) 은사이토카인이부착할수용체에미리반응하여사이토카인 이부착하여염증성반응을유발하지못하도록하는작용을한다. ⅱ) T 림프구의활성을차단하는약제 (T 림프구억제제 ) RA의활막내에있는활성화된 T림프구는단핵구, 대식세포, B림프구, 활막세포및파골세포의활성에관여하여관절염의진행에관여하는조정자의역할을한다. T림프구의활성은 CD28-CD80/CD86 작용에의해좌우되는데, 유전자재조합 CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4)-Ig fusion protein인 abatacept( 제품명 : 오렌시아 ) 는이들작용을차단하여 T림프구의활성을억제하고, 2차적으로다른염증현상을억제하는작

7 7/15 용을하며 TNF 억제제에반응하지않는 RA 에사용한다. ⅲ) 발병기전에관여하는특정세포군을제거하는약제 (B 림프구억제제 ) B 림프구는항체를생성하는기능뿐만아니라자체적으로다양한염증성사이토카인을분비할수있으며 HLA-Class II molecule 을통하여 T 림프구를활성화시키는항원제시세포 (Antigen Presenting Cell, APC) 의기 능도가지고있다. RA 의활막내에있는일정부분의 B 림프구는 RA 의진행에관여하고있으므로 B 림프구의여러표면항 원중에서 premature B cell 에서부터 activated mature B cell 에서발현되는 CD20 를표적으로억제하는 anti- CD20 chimeric monoclonal antibody 인 rituximb( 제품명 : 맙테라 ) 이있다. 표적치료 (Targeted therapy) 란무엇인가? 1990년후반부터 bdmard는 MTX와병합요법을권고하고있는데, MTX 단독투여에비해중증이거나만성경과를보이는환자, 중증활성도를보이는환자에서관절파괴의진행을억제하거나예방할수있다. bdmard에의한표적치료는질병을유발하거나악화시키는병적인물질을찾아표적으로삼고그활성을선택적으로억제하거나차단하는치료법이라할수있다. 표적치료는특정표적에만약물을전달하는일종의정밀타격기술로서정상세포사이에숨어있는표적세 포만선별하여그세포에달라붙어치료제를주입, 성장을막거나세포자체를파괴해소멸시키는방식이다. 표적치료는정상세포의손상을최소화하면서선택적으로병소부위만공격하기때문에효과를극대화시키 고부작용은최소화할수있다. 하지만특정표적인자가나타나지않는경우에는효과가나타나지않을수 있고지속적으로약제를투여하다보면내성이생길수있으며매우고가라는점도문제이다. tsdmard 란무엇인가? 지금까지개발되어온대부분의 bdmard는사이토카인을표적으로하는 monoclonal antibody 또는 soluble fusion protein 제제였다. 이들약제들은세포밖사이토카인 (extracellular cytokine) 과결합하여이를직접억제하거나사이토카인이그들의수용체에결합하는것을억제하는작용을한다. 그러나 tsdmard는 JAK 활성 JAK-STAT 경로를통한세포내신호전달 (intracellular signaling) 을조절하는작용이있는합

8 8/15 성소분자물질 (synthetic small molecule) 이다. - JAK(Janus Kinase) 활성 Janus( 야누스 ) 는로마신화에서문 (gates) 과대문 (doors), 문간 (doorways), 처음과끝 (beginnings and endings) 이자, 시작과변화 (starts and changes) 를상징하는신이다. JAK 활성즉, 세포내신호전달과정은세포밖의사이토카인이수용체와결합하면서일련의 kinase가 cascade로활성화되고전사인자 (transcription factor) 가활성화되면서표적유전자 (target gene) 가암호화하고있는펩타이드의합성 (peptide synthesis) 을증가시키거나감소시키는방향으로영향을나타낸다. 이러한과정은가역적인단백질의인산화 (reversible protein phosphorylation) 반응에의해이루어진다. 즉 protein kinase와 phosphatase가특정단백질을인산화 (phosphorylation) 하거나탈인산화 (dephosphorylation) 함으로써 target protein의기능변화를가져오고결국효소활성도 (enzyme activity) 나세포내위치 (cellular location) 를변화시킴으로써작용을나타내게된다. 전체인간단백질 (human protein) 의 30% 정도는 kinase activity 에따라작용이조절되며, 그중 518 개의 human protein kinases 가존재하는데, tyrosine-specific protein kinase 는 90 여종이다. Tyrosine-specific protein kinase는 receptor tyrosine kinase(rtk) 인 PDGFR(Platelet-Derived Growth Factor Receptor), EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor), VEGFR(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) 과 non-receptor tyrosine kinase인 JAK, SYK(Spleen Tyrosine Kinase), TYK(Tyrosine Kinase), BTK(Bruton's Tyrosine Kinase) 로나눌수있다. - JAK-STAT(Signal Transducer and Activator of Transcription) 경로 JAK 는염증성사이토카인의세포내수용체에있으며염증성사이토카인이수용체와결합하면서인산화 된후 STAT 와결합해서염증성사이토카인의신호를세포내로전달하는역할을한다. 즉 JAK-STAT 경로를사용하는사이토카인이수용체와결합하면, 교차결합 (cross linking) 에의해수용체와중합 (polymerization) 이이루어지고, 수용체와결합해있던 JAK가자가-인산화 (auto-phosphorylation) 된다. 이후 STAT 는활성화된 JAK에의해인산화되고인산화된 STAT 이수용체에서떨어져나오면서 dimer를이루어핵내로이동 (translocation) 되면서 target gene의전사 (transcription) 를조절하게된다. JAK-STAT 경로를이용하는사이토카인은 40 여종이며, class I/II cytokine 과 growth factor 들이주로이시 스템을이용한다. JAK family 에는 4 종의 tyrosine kinase(jak1, JAK2, JAK3, TYK2) 가있고이들은적어도 2 개

9/15 이상씩짝을이루어작용한다. RA 의병태생리에서중요한작용을하는것으로알려진많은사이토카인들이신호전달과정에서 JAK 을 이용하기때문에 JAK-STAT 경로는 RA 치료제개발에있어서매우중요한표적이된다. 그림 2. Regulation of JAK-STAT signaling in the immune system ( 출처 : www.nature.

9 9/15 이상씩짝을이루어작용한다. RA 의병태생리에서중요한작용을하는것으로알려진많은사이토카인들이신호전달과정에서 JAK 을 이용하기때문에 JAK-STAT 경로는 RA 치료제개발에있어서매우중요한표적이된다. 그림 2. Regulation of JAK-STAT signaling in the immune system ( 출처 : bdmard 와 tsdmard 와의차이는무엇인가? bdmard 는사이토카인을표적으로하는 monoclonal antibody 또는 soluble fusion protein 제제로서세 포밖사이토카인과결합하여이를직접억제하거나사이토카인의그들수용체와의결합을억제한다. tsdmard 는 JAK 밑 JAK-STAT 경로를통한세포내신호전달을조절하는 900 달톤미만의낮은분자 량을가진유기화합물로서흔히효소의기질 (substrate) 이나생물학적과정의조절제로사용되는 10 9m 크 기의물질이해당된다. 소분자물질은세포내확산이용이하고경구투여가가능한기본요건이된다. 표적치료제의문제점은무엇인가? 1) 중증감염

10 10/15 중증감염발생률은 100 patient-years 당 3.09이다. 이러한중증감염은고령, 당뇨병이동반된경우, 스테로이드사용량이높은경우, tofacitinib 고용량사용군에서좀더발생위험이높으므로주의를요한다. 중증감염에대한메타분석결과를보면, 100 patient-years 당발생률이 TNF 차단제는평균 4.9인데반해 tofacitinib 5mg군은 3.2, tofacitinib 5mg long term extension군은 2.6 정도이다. 2) 결핵 결핵발생률은 tofacitinib 이 infliximab, adalimumab 에비해서는낮고 etanercept 보다는좀더높은것으 로보이지만통계학적으로큰의미는없고발생률이그리높지않은것으로보고되어있다. 3) Herpes Zoster Herpes zoster 에대해 tofacitinib 의경우 100 patient-years 당발생률이 4.3 인데, 위약군은 1.49, adalimumab 군은 2.81 로다른생물학적제제보다 Herpes zoster 의감염률이높은것으로보고되어있다. 4) 암 Tofacitinib 투여기간에따라암발생률은 100 patient-years 당 0.8~1.0 사이로특별히더증가하거나감소 하지않는다. RA 환자에서암발생률을본메타분석연구에서는 tofacitinib 의암발생률이다른 sdmard 와 비슷하거나오히려더낮은것으로나타났다. 젤잔즈는언제어떻게승인되었나? 화이자의젤잔즈 ( 성분명 : 토파시티닙, tofacitinib) 는 2012년미 FDA에서 RA 치료제로승인받았고국내는 2014년 2월 메토트렉세이트에적절히반응하지않거나내약성이없는성인의중등증내지중증의활동성류마티스관절염의치료에단독투여또는메토트렉세이트나다른비생물학적항류마티스제제 (DMARDs) 와병용투여 에승인받았으며, 다만 생물학적항류마티스제제또는아자티오프린및사이클로스포린과같은강력한면역억제제와함께사용해서는안됨 으로승인받았다. 젤잔즈의권장용량은 1일 2회 1회 5 mg이며, 1일 1회 1회 5 mg으로감량해야하는경우는중등증또는중증의신부전환자, 중등증의간장애환자, 강력한 CYP3A4 억제제 ( 예. 케토코나졸 ) 를투여중인환자및중등도의 CYP3A4 억제및강력한 CYP2C19 억제를모두야기하는약물 ( 예. 플루코나졸 ) 을투여중인환자이다. 아울러림프구수가 500 cells/mm 3 미만, 절대호중구수 (Absolute Neutrophil Count, ANC) 1000 cells/mm 3 미만또는헤모글로빈수치 9 g/dl 미만인환자에게는약의치료를시작하지않아야하며, 약의투여전, 투

11 11/15 여중및투여후결핵을포함한감염에대해면밀히모니터링해야하며, 중대한감염이발생한환자는감염 이조절될때까지투여를중단해야한다. 젤잔즈의작용기전은무엇인가? 젤잔즈는염증성사이토카인이사용하는세포내신호전달경로인 JAK 경로 (JAK1, JAK2, JAK3와소량의 TyK2) 를억제하여염증성사이토카인의증가를억제시키는경구용 small molecule multi-kinase 억제제이다. 특히젤잔즈는 JAK1과 JAK3를차단한다. JAK1은 IL-6와 interferon-γ의신호전달에관여하며, JAK3는 γ 사슬을공통적으로갖는염증성사이토카인 (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) 의신호전달을차단한다. 정상적인 JAK-STAT 신호전달경로는사이토카인이수용체와결합하면서수용체와결합해있던 JAK 들이 활성화되면서 STAT 가인산화된다. 인산화된 STAT 이수용체에서떨어져나오면서 dimer 를이루어핵내로 이동되고유전자전사가활성화된다. 젤잔즈는 JAK 의 ATP 결합부위에가역적과경쟁적으로결합하면서 STAT 의인산화를차단하여핵안으 로 STAT 의이동과유전자전사활성을차단하는작용으로 RA 를치료한다. 그림 3. Tofacitinib: Inhibiting JAK-Dependent STAT Pathways ( 출처 :

12 12/15 젤잔즈의임상 3 상연구는어떤가? ORAL-Start study: MTX치료경험이없는 (MTX-naive) 중등도에서중증의활동성 RA 환자를대상으로 tofacitinib 5mg 또는 10mg과 MTX를투여한무작위, 이중맹검, 위약대조로 24개월동안진행된제 3 상임상연구이다. 1차종료점은 6개월시점에관절손상정도를나타내는 mtss(modified Total Sharp Score) 와호전율 70% 를의미하는 ACR 70 등을평가한연구결과에서, tofacitinib군은 MTX군보다유의하게 RA의구조적손상진행을억제하고, 징후와증상을완화시키는것으로나타났으며안전성프로파일도기존임상연구에서나타난것과유사하였다. ORAL-Solo study: DMARD에충분한반응을보이지않은 (DMARD-IR) 환자를대상으로 tofacitinib의무작위단독투여, 이중맹검, 위약대조로진행된제 3상임상연구이다. 연구결과 tofacitinib의농도가높을수록 ACR 20 반응률이더높았으며, 3개월후위약군에 tofacitinib 을투여했을때처음부터 tofacitinib을사용한군과비슷한정도로효과가상승하는것으로나타났다. 또한대조군에서 ACR 20 달성율이 27% 에그친데반해서 tofacitinib군에서는 60 66% 의치료효과를보였다. HAQ-DI에있어서도, 대조군보다유의하게 tofacitinib군에서호전되었다. ORAL-Sync study; tofacitinib 과 non-biologic DMARD 와병용시치료효과를비교한연구에서 DMARD 만투여된대조군에병용투여군이유의한치료효과를보였다. HAQ-DI 역시대조군에서유의하게치료 군에서개선되었다. ORAL-SCAN study: MTX 에충분한반응을보이지않은 (MTX-IR) 환자를대상으로일차평가지표에서 방사선학적진행정도를살펴본연구이다. Tofacitinib+MTX 군과 MTX 군을비교했을때 6 개월째, 12 개 월째 mtss 의변화가대조군비교하여유의하게적었다. ORAL-Standard study: 항TNF제제중 adalimumab과 tofacitinib 간의효용성을비교한연구에서 tofacitinib과 adalimumab 모두대조군에비해서유의한치료효과를보였으며, 특히 ACR 20 달성률이 tofacitinib에서 52 54%, adalimumab에서 47% 로 tofacitinib은 adalimumab과유사하거나그이상의치료효과를보였다. ORAL-Step study: 18 세이상 1 종이상의 TNF 억제제에충분한반응을보이지않는 (TNF-IR) 중등도 및중증의 RA 환자를대상으로 tofacitinib 5mg+MTX 병용투여군과위약군을비교한연구이다. 연구

13 13/15 결과, 6 개월째 tofacitinib 군의 ACR 20 반응률이위약군에비해유의하게더높았다. 3 개월째의 HAQ-DI 에서도 tofacitinib 군이유의하게높았다. 젤잔즈의안전성은어떤가? 젤잔즈의안전성은 2상및 3상임상시험을바탕으로평가하였는데, 가장흔하게보고된감염은상기도감염, 코인두염, 및요로감염이었다. 중대한감염은약을투여하는환자들이입원또는사망으로이어질수있는경우로써, 이러한감염이나타난대부분의환자들은메토트렉세이트혹은코르티코스테로이드같은면역억제제를병용투여하고있었다. 중대한감염이나타난경우, 감염이조절될때까지이약의투여를중단해야한다. 가장흔한악성종양의 종류는폐암및유방암이었으며, 그다음으로는위암, 직장암, 신세포암, 전립선암, 림프종및악성흑색종이 었다. 또한젤잔즈를투여하기전에환자에대한잠복또는활성감염여부를검사하고평가해야하며, 잠복결 핵이있는환자는이약투여전표준항산균치료법으로치료해야한다 미국류마티스학회 (ACR) RA 치료가이드라인은어떻게개정되었나? 6 개월이상증상이있는 RA 로서 DMAR 치료경험이없는환자 (DMARD-naive established RA) 에서, DMARD 단독요법에실패한경우 DMARD 병용요법 또는 'TNFi+/-MTX' 또는 'non-tnf biologic+/- MTX' 또는 'tofacitinib+/-mtx' 를강력하게추천 (strong recommendation) 하고있다. TNFi 와 non-tnf biologic 으로두번실패한경우 다른 non-tnfi biologic+/-mtx' 또는 'tofacitinib+/-mtx 를조건부로추천 (conditional recommendation) 하고있다. 여러번 (multiple) TNFi 에실패한경우 non-tnf biologic+/-mtx' 또는 'tofacitinib+/-mtx 를조건부 로추천 (conditional recommendation) 하고있다. 여러번 non-tnf biologic 에실패한경우 사용경험이없는 TNFi+/-MTX' 또는 'tofacitinib+/-mtx 를조건부로추천 (conditional recommendation) 하고있다.

14 14/15 그림 American College of Rheumatology Guideline for Treatment of Rheumatoid Arthritis 결론 젤잔즈는최초의경구용 JAK inhibitor 로써 RA 의염증경로를표적으로차단하여중등증 -중증 RA 환자에서증상을호전시키고, 구조적손상의진행을막으며, 삶의질을개선시키는약제이다. 젤잔즈는단독및병합요법으로 MTX-naive 환자, DMARD 에충분한반응이없는 (DMARD inadequate response, DMARD-IR) 환자, 항 TNF 약제에충분한반응이없는 (TNF-inadequate response, TNF-IR) 환자, 등다양한환자에서사용이가능하다.

15 15/15 젤잔즈는경구제특성상복용편의성을높였다는점에가장큰의미가있다. 이는 2015 년 6 월, 유럽류마티스학회에발표된 RA 환자의약제선택에대한선호요인에대한연구 에서경구제복용을가장선호하였다는보고는 환자로서는 bdmard 주사제에대한불편감이가장크다는점 을암시하고있다. 젤잔즈의여러임상결과및 2015 년 ACR 가이드라인등을참조할때기존 bdmaerd 와유사한효과를가지고더뛰어넘는연구결과는없다. 또한안전성측면에서는 10 년이상안전성을확보한 bdmard 에비교하여악성종양, 중증감염등부작용에대한장기간임상연구가더필요할것으로판단된다. 앞으로 JAK 외에도다른신경전달경로억제제들이개발되면서약효가더욱향상되고부작용이최소화된약제들이나오길기대한다. 참고자료 식약처허가사항 Korean Med Assoc 2009; 52(7): 대한내과학회지 : 제 79 권부록 2 호 2010 Journal of Rheumatic Diseases Vol. 19, No. 3, June, 2012 류마티스관절염임상진료지침미국 ACR 2015 가이드라인기타인터넷자료

전공의 연수강좌

전공의 연수강좌 내과전공의연수강좌 원광대학병원류마티스내과 이명수 증례 1 68 세여자가약 1 년전부터발생한관절통을주소로내원하였다. 조조강직은 2 시간정도지속되었으며양쪽손목관절, 양쪽 2,3 번중수지관절, 오른쪽팔꿈치관절에압통및부종이관찰되어내원하였다. WBC 7,800/mL, Hb 10.2 g/dl, PLT 550,000/mL, ESR 45 mm/hr, CRP 3.5 mg/dl,