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정욱 학
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1 대한내과학회지 : 제 77 권제 3 호 2009 의학강좌 - 개원의를위한모범처방 (Current Clinical Practice) 스테로이드처방의허 ( 虛 ) 와실 ( 實 ) 가톨릭대학교의과대학서울성모병원류마티스내과 김지민 박성환 Risk and benefit of steroid therapy Ji Min Kim, M.D., and Sung Hwan Park, M.D. Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary s Hospital, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea 서론스테로이드 (glucocorticoid, GC, 글루코코르티코이드 ) 는강력한항염증효과와면역조절효과를가진약제로류마티스질환을포함한다양한질환에서사용되고있다. 스테로이드의장기간사용과고용량사용은부작용과약제에대한내성이나타나고, 스테로이드용량을줄이면서효과가사라지는경험을하면서, 스테로이드는증상완화를위해일시적으로사용해야하는것으로생각되어졌었다. 그러나질병치료에대한패러다임이변화하면서스테로이드의장기투여에도실보다득이많다는최근여러연구결과들이보고되고있다. 특히염증질환에서스테로이드의사용이심혈관계질환에미치는영향과뼈대사에미치는득과실에대해많은연구결과들이보고되고있다. 저자들은최근의연구결과를토대로스테로이드의작용기전과득과실을바탕으로한처방의실제에대해알아보고자한다. 스테로이드의구조및분류스테로이드는콜레스테롤호르몬과성호르몬 (sex hormone) 을포함하는다중고리구조의화합물을의미하는용어이다. 스테로이드호르몬은콜레스테롤로부터생성되고세개의헥산고리 (hexane ring) 와하나의펜탄고리 (pentane ring) 로구성된 sterol 구조를갖는다. 스테로이드는작용기전에 따라성호르몬 (sex hormone), 광물부신겉질호르몬 (mineralocorticoid), 글루코코르티코이드 (glucocorticoid) 로나누고, 광물부신겉질호르몬과글루코코르티코이드는부신겉질 (adrenal cortex) 에서생성된다. 자연부신겉질호르몬은알도스테론이고, 자연글루코코르티코이드코티졸이다. 일반적으로스테로이드는글루코코르티코이드를말하나광물부신겉질호르몬효과를어느정도포함할수있다. 여러합성글루코코르티코이드가개발되어있고이들은화학구조에차이가있어다양한효능과반감기를갖는다 ( 표 1). 스테로이드의작용기전 1. 면역세포에미치는영향스테로이드는치료에사용될때중요한항염증및면역조절작용을매개한다. 흔히사용되는스테로이드약제들은면역세포에각각특이적인영향을갖지만, 일반적인임상작용을요약하면다음과같다. 염증부위로백혈구가이동하는것을막는다. 백혈구, 섬유모세포, 내피세포의작용을방해한다. 염증과정에관여하는체액인자의생산과작용을억제한다. 실제로는일차적면역세포와이차적면역세포들이모두

2 - Ji Min Kim, et al. Risk and benefit of steroid therapy - Table 1. Commonly used glucocorticoids Glucocorticoid Equivalent dose (mg) Relative anti-inflammatory effect Relative mineralocorticoid activity Plasma half-life (hour) Short-acting Cortisone Cortisol ~2 Intermediate-acting Prednisone ~3.8 Prednisolone ~3.5 Methylprednisolone >3.5 Triamcinolone ~>5 Long-acting Dexamethasone ~30 0 3~4.5 Betamethasone ~30 0 3~5 영향을받는다. 스테로이드는대식세포나 T세포등의다양한염증세포의활성, 증식, 분화, 생존을감소시키고염증성사이토카인의생성과분비를억제시킨다. 그리고내피세포의투과성과부착인자의발현을감소시켜호중구에영향을미친다. 2. 분자학적기전스테로이드가항염증및면역조절작용을매개하게되는여러분자학적기전중, 현재까지네가지의기전이밝혀져있다. 1) Cytosolic GC receptor (cgcr)-mediated genomic mechanism 스테로이드가항염증반응을보이는데가장중요한것이유전자에대한작용 (genomic action) 이다. 스테로이드는자유롭게세포막을통과하여세포질내의스테로이드수용체 (cytosolic glucocorticoid receptor) 에결합하여세포핵내로이동하여 NF-κB 및 activator protein 1 (AP-1) 을통한염증매개물질유전자의전사 (transcription) 를억제하여 IL-1, IL-6, TNF-α와같은염증전구성사이토카인의합성을저해함으로써항염증및면역조절작용을나타내게된다. 2) cgcr-mediated nongenomic mechanism 스테로이드는유전자에대한작용뿐만아니라비유전자에대한작용을통해서도효과를나타내는데세가지의기전이제시되고있다. 그중한가지가세포질내의스테로이 드수용체와결합하여 chaperones과 cochaperones과같은항염증단백이분비되어세포질내에서신호전달물질이나효소를억제하여효과를나타내는기전이다. 3) membrane-bound GCR (mgcr)-mediated nongenomic mechanism 비유전자에대한작용을통한기전중다른한가지는세포막의스테로이드수용체 (membrane glucocorticoid receptor) 에결합하여작용을나타내는것이다. 활성화된면역학적상태에서는면역세포에세포막스테로이드수용체를과발현하게되고여기에스테로이드가결합함으로써면역세포융해 (cell lysis) 가유도된다. 4) nonspecific nongenomic mechanism 고농도의스테로이드는혈장과미토콘드리아등의세포막에직접녹아들어가그들의특성을변화시킴으로써항염증및면역조절작용을나타낼수있다. 스테로이드처방의실제 1. 용량의정의유럽류마티스학회국제임상연구상임위원회에서제안한스테로이드용량의정의를따르면, 하루에사용하는프레드니솔론용량이 7.5 mg 이하인경우를저용량으로, 7.5 mg을초과하여 30 mg 이하인경우를중등도용량으로, 30 mg을초과하여 100 mg 이하인경우를고용량으로, 100 mg 이상을

3 - 대한내과학회지 : 제 77 권제 3 호통권제 589 호 초고용량으로, 250 mg 이상을충격요법으로정의하였다. 하지만스테로이드의치료용량은질병의종류및상태에따라차이가나고, 치료용량의결정에치료자의주관과경험이일부작용하는것이현실이다. 2. 약물투여시기혈중코티졸농도가 24시간주기리듬을갖는것과관련하여류마티스염증반응과증상도주간리듬 (diurnal rhythm) 을갖고있다. 휴식하는야간에염증관절주변부종이심해지고코티졸농도가낮기때문에이른아침에환자들은관절강직과증상이심해지게된다. 따라서효과나부작용측면에서스테로이드투여시기가중요할수있다. 어떤연구에서는프레드니솔론을아침 7시 30분보다새벽 2시에투여하는것이임상적측면에서효과적이라고발표하였다. 또다른연구에서는환자들에게저용량프레드니솔론 ( 평균 5.6 mg/day) 을아침 8시, 오후 1시, 밤 11시에투여하였을때투여시간에따라효과적측면에서차이가없었고, 소변에서코티졸대사산물을측정하여부신피질기능억제여부를살펴보았을때이정도의용량에서는부신피질기능이억제되지않음을보고하였다. 따라서가능한부신- 뇌하수체억제를줄이기위해서는스테로이드를아침에투여하는것이합당하겠다. 3. 감량방법스테로이드는부작용을고려하여질병이조절되면가능한빨리용량을줄여야한다. 용량을줄일때는병의활성도가다시올라가지않도록, 그리고시상하부- 뇌하수체-부신기능억제에의한코티졸부족현상이나타나지않는지잘살피면서줄여나가야한다. 용량을줄이는방법중한가지는프레드니손 40 mg/day 이상의용량을사용하고있는경우 1~2주간격으로 5~10 mg/day 씩감량하고 20~40 mg/day 용량에서는 1~2주간격으로 5 mg/day씩감량, 20 mg/day 미만에서는 2~3주간격으로 1~2.5 mg/day 씩감량해나가는방법이다. 또다른방법은프레드니손 30 mg/day까지는 1~2주간격으로 5~10 mg씩감량하고 10~20 mg/day의용량에서는 2~4주간격으로 2.5~5 mg/day 씩감량하여 10 mg/day의용량에도달하게되면 1개월간격으로 2.5~5 mg/day씩감량하거나 7주이상의간격을두고 2.5 mg/day씩감량하는방법이있다. 4. 스트레스상황과수술전후의용량조절장기간저용량의스테로이드를복용하고있던환자들은 감염으로열이나거나병원에찾아올상황이되면기존의사용용량을두배로올리거나프레드니솔론 15 mg에해당하는용량까지올리는것이좋다. 환자가대수술을받게되는경우는 스트레스용량 에해당하는만큼보상해줄것을추천한다. 하이드로코티손 100 mg을수술들어가기직전에정맥내주사하고 3일간 6시간마다추가적으로 100 mg씩주사하는방법도있고, 수술후세균감염의위험을낮추기위해더적은양의스테로이드를사용하는방법으로하이드로코티손 100 mg을수술첫날지속적으로정맥주사하고이후 2~3일간 25~50 mg을 8시간마다주사하는방법이있다. 소수술의경우에는 1~3일간기존경구투여량을두배로올리거나프레드니솔론 15 mg에해당하는용량까지일시적으로올려사용하면된다. 5. 임신과수유임신시에태아는두가지기전에의해스테로이드로부터보호를받기때문에비교적안전하게사용될수있다. 운반단백에결합한스테로이드는태반을통과하지못하고, 태반에는스테로이드를불활성형태로만드는효소가있어모체의혈액속에있는스테로이드로부터태아는대체로안전하게된다. 프레드니솔론의경우이런기전에의하여모체와태아에서의혈중농도는 10:1 정도로유지된다. 하지만덱사메타손의경우는거의혈중운반단백과결합하지않은형태로존재하고태반에있는효소에의해잘대사되지않아모체대태아의혈중농도는거의 1:1이되므로사용에주의를하여야한다. 따라서임신한여성에서스테로이드를사용하고자할때는프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론을사용하는것이좋겠고, 태아의치료목적으로스테로이드를사용할경우는덱사메타손이나베타메타손을사용하는것이좋겠다. 하지만태아에게치료목적으로반복적으로혹은고용량스테로이드를사용하는경우, 출생후에성장의지연또는정신운동성발달에장애를가져올수있고, 특히임신초기 3개월에 1~2 mg/kg ( 프레드니손용량기준 ) 의고용량스테로이드를사용하게되면태아에서구개열이생길위험이높아지므로삼가는것이추천된다. 스테로이드를복용하는여성의모유수유는일반적으로안전하다고생각되어진다. 프레드니손과프레드니솔론은모유로소량만분비되고스테로이드의모유및혈중농도는시간이지남에따라급격히떨어지므로, 스테로이드복용후 4시간정도만지나서모유수유를한다면아기에게거의영향이없다

4 - 김지민외 1 인. 스테로이드처방의허 ( 虛 ) 와실 ( 實 ) - 류마티스질환에서스테로이드의효능 1. 류마티스관절염단기간또는중등기간스테로이드의사용은병의활성도를감소시키고기능적상태를호전시키는것으로입증되었다. 하지만장기간의스테로이드사용이질병활성도에미치는효과는명확하지않았다. 스테로이드의항염증효과는첫일년이지나면감소하는것처럼보이거나심지어는 5개월만지나도효과가줄어들어보이기도한다. 하지만최근연구들에의하면 5 mg 또는 7.5 mg의프레드니솔론을 2년간사용하였을때관절지수, 기능적상태가호전되고병이완화되었으며방사선학적으로평가한관절손상의진행속도가늦추어짐을보고하였다. 지금까지류마티스관절염의진행을늦추거나억제하는약제로메토트렉세이트와항TNF제제가잘알려져있으며, 스테로이드도이와같은작용을하는것으로최근에생각되고있다. 그리고최근연구들에서저용량스테로이드가류마티스관절염에서방사선학적관절손상을예방한다는발표들이나오고있다. 2. 전신결체조직질환과혈관염생명에지장을줄수있거나장기에손상을줄수있는심한염증성질환을치료할때, 중등도및고용량의스테로이드가매우중요한역할을한다. 류마티스관절염환자에서간질성폐질환이나폐쇄성세기관지- 기질화폐렴, 심막염, 공막염, 혈관염등의심각한관절외증상이동반되었을때, 전신성홍반성루푸스, 염증성근염, 전신적혈관염이발생하였을때프레드니솔론 1 mg/kg/day의용량으로사용하기시작한다. 생명이위험하거나심각한장기손상을줄수있는경우에는메틸프레드니솔론 250 mg/day에서 1,000 mg/day의용량으로일반적으로 3일간정맥내충격요법을시행한다. 이러한충격요법은고용량스테로이드의장기간사용을줄이고심한전신적염증을빠르게조절하기위해사용된다. 3. 류마티스성다발성근육통과대혈관혈관염스테로이드치료는류마티스성다발성근육통과거대세포동맥염, 타카야수동맥염에서근간이되는치료이다. 류마티스성다발성근육통과거대세포동맥염은주로노령인구에서많으므로스테로이드사용에더욱더주의를기울여야한다. 류마티스성다발성근육통에서는통상적으로프레드니손 15 mg/day에서 20 mg/day 용량으로시작하고, 거대세 포동맥염에서는 60 mg/day 용량으로시작하여 6개월이상의기간에걸쳐저용량으로줄여나간다. 거대세포동맥염환자에서 2년이상스테로이드치료가필요한경우는많지않다. 류마티스성다발성근육통은흔히저용량스테로이드에부분적으로반응하며수년간병이악화및완화되는경과를취한다. 스테로이드의부작용스테로이드는작용기전과작용장소가다양하기때문에부작용또한다양하다. 대부분의부작용은스테로이드사용용량과사용기간에비례하는경향이있다. 하지만부작용이생기는데에는개인마다감수성이다를수있다. 1. 근골격계부작용 1) 골다공증스테로이드로인한골다공증은이차성골다공증의원인중가장흔한것으로알려져있다. 골다공증의발생빈도는스테로이드사용용량과사용기간에비례한다. 일부연구들에의하면프레드니손 7.5 mg/day 이하의용량에서는비교적안전하다고주장하고있으나, 또다른연구들에의하면프레드니솔론 7.5 mg/day 용량을 20주이상사용했더니척추해면골 (trabecular bone) 의골밀도가평균 9.5% 정도감소했음을발표하였다. 이를종합해보면골다공증이생기지않을안전한용량은없다는것이현재까지의정설이다. 따라서스테로이드의사용으로인한골다공증을예방하기위해서는칼슘과비타민 D를사용하고골다공증의위험인자가있는경우에는비스포스포네이트제제를함께사용하여야한다. 하지만최근들어류마티스관절염환자의경우는스테로이드의사용이오히려골밀도에도움이된다는주장이제시되고있다. 류마티스관절염환자에서는스테로이드를복용함으로써질병활성도를낮추어중력을가하는활동을더많이하게되고염증전구성사이토카인들이줄어듦으로써뼈에해를덜가하게한다는주장이그것이다. 2) 골괴사저용량의스테로이드를사용하는경우는매우드문것으로알려져있고, 주로어린이나전신성홍반성루푸스환자에서프레드니손 30 mg/day 이상에해당하는용량을사용할때발생할수있다. 허혈상태가원인이되겠고엉덩관절과

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, No. 3, 무릎관절이비교적흔하며발목이나어깨는드물다. 초기증상으로지속적이나활동할때악화되는광범위한통증이있을수있다. 자기공명영상이진단에가장민감한방법이고초기단계에서치료방법은침범관절을움직이지않고무게를싣지않는것이나필요하다면수술적치료를시행하여야한다. 예방은불가능하고조기진단이최선이다. 3) 근육병증골괴사와마찬가지로저용량의스테로이드를사용할때발생하는경우는드물다. 프레드니손 30 mg/day 이상에해당하는용량을사용할때발생할수있고스테로이드를시작하거나증량하고수주에서수개월내에특히하지근위부근력약화가발생하면의심해보아야한다. 실제로스테로이드성근육병증을의심하는경우는흔하나실제로스테로이드성근육병증인경우는흔하지않다. 스테로이드로인한근육병증의특징은조직검사에서염증세포의침윤이없고제 2형근육세포가위축되어있으며스테로이드를감량하거나중지하면신속한임상증상의호전을보인다. 2. 위장관계부작용 1) 소화성궤양스테로이드는단독사용시에는소화성궤양의위험인자가있는환자가아니라면위장관보호제를함께처방하지않아도된다고생각된다. 하지만비스테로이드성항염증제와스테로이드를병용사용하는경우에는소화성궤양의위험이증가하기때문에위장관합병증예방에대한대책을세워야한다. 2) 다른위장관계부작용스테로이드를사용하면서노령, 당뇨, 다른면역억제제를함께사용하는환자에서캔디다균의장내집락형성이더증가하는경향이있다. 또한스테로이드는장천공이나복막염과같은복강내합병증이발생하여도그증상을차폐하여진단을어렵게만들기도한다. 3. 감염부작용중등도용량이상의스테로이드사용은심각한감염위험도를증가시킬수있는것으로알려져있으나장기간저용량의사용이감염에미치는영향은거의없다고여러연구에서밝혀져있다. 최근에는 TNF 억제제와같은생물학적제제와병용할경우감염위험도가증가하는가가주된관심 사가되었다. 4. 심혈관계부작용 1) 광물부신겉질호르몬작용몇몇스테로이드약제들은광물부신겉질호르몬작용을함께갖고있어몸에서염화나트륨배설을억제하고칼륨, 칼슘, 인등의배설은증가시킬수있다. 염화나트륨배설감소로몸의부종, 혈압상승, 심부전증이생길수있으나프레드니솔론 10 mg/day 이하에해당하는용량에서는혈압에거의영향을미치지않는다. 또한칼륨배설증가로심부정맥, 칼슘배설증가로근육강직성경련등이생길수있으나신장에직접적으로미치는영향은없다. 2) 동맥경화증전신성홍반성루푸스와류마티스관절염같은염증성질환에서동맥경화증이가속화될수있다는사실은이미보고되었다. 과거에는스테로이드의사용이직접, 간접적으로혈청지질단백이나혈압, 혈관에변화를주어동맥경화증의발생에관여할수있다고생각하였다. 하지만최근에는동맥경화증이염증성질환이라생각되고있어, 동맥경화증의발생이앞서언급한질환들에서스테로이드사용의결과인지질환자체의염증성반응의결과인지는확실하지않다. 특히최근에는적절한스테로이드의사용으로염증을줄임으로써이로인한심혈관계위험을감소시킬수있다고보고하고있다. 5. 내분비및대사성부작용 1) 내당능장애와당뇨스테로이드는간에서당생성을증가시키고인슐린저항성을높임과동시에췌장의베타세포에도직접적으로작용하여중등도내지고용량을사용하는경우사용시작수주내에당을올릴수있다. 하지만약을중지하면다시혈당이정상화되는특징이있으며, 위험인자가없는경우당뇨가발생하는경우는드물다. 2) 체지방재분배및체중장기간고용량스테로이드를사용하게되면팔다리를제외한어깨와복부에지방이축적되며식욕을증가시켜체중이증가하게된다. 3) 이상지질혈증장기간고용량스테로이드의사용으로혈장내총콜레스

6 - Ji Min Kim, et al. Risk and benefit of steroid therapy - 테롤, 저밀도지질단백, 초저밀도지질단백, 중성지방등이상승할수있다. 특히저밀도지질단백이상승하는것은동맥경화증의발생에중요한위험인자가된다. 하지만류마티스관절염환자를대상으로한연구에서스테로이드로관절염치료후이상지질혈증이호전되었다고보고하고있다. 4) 시상하부 -뇌하수체-부신축 (Hypothalamic-Pituitary- Adrenal axis, HPA axis) 의억제장기간고용량의스테로이드를사용하면 HPA axis 가억제된다는사실은이미잘알려져있다. 반면에저용량의스테로이드사용도 HPA axis 에영향을줄수있는있으나그임상적의미는아직분명하지않다. 6. 안과적부작용스테로이드의사용으로백내장과녹내장이발생, 악화될수있다. 특히백내장의경우프레드니손 10 mg/day 이하에해당하는용량을사용할경우백내장발생률은 10% 정도이며 15 mg/day 이상용량을 1년이상사용하는경우는백내장이좀더빈번히발생할수있다. 7. 피부과적부작용쉽게멍이들거나반상출혈, 피부위축, 상처치유의지연, 여드름, 색소침착, 안면홍조, 입주위피부염, 머리카락을제외한털이많이생길수있다. 이와같은부작용들은임상적으로그다지심각한문제는아니지만환자들에게는큰고민거리가될수있다. 8. 신경정신과적부작용스테로이드정신병 (psychosis) 은고용량의스테로이드나스테로이드충격요법을사용하는경우드물게생길수있다. 60% 가스테로이드시작 2주내에증상이발생하고 90% 가 6 주내에발생한다. 또한스테로이드를중지하면수주내에증상이회복된다. 또한기분장애, 과민성, 감정적불안정성, 불안, 불면, 기억력장애, 인지장애등이정도의차이는있으나종종나타날수있다. 따라서스테로이드치료를시작할때환자에게 정동장애가발생할가능성에대해미리알려주어야한다. 결 이처럼부작용을모니터하기위해선스테로이드치료시작전혈압, 말초부종, 심부전유무등을조사하고골다공증의위험인자, 특히비스테로이드성항염증제등과같은병용약물, 소화성궤양의병력, 녹내장가족력, 혈청지질, 요당등을조사하고치료중에도꼭한번씩체크해보아야한다. 하지만스테로이드는여러염증성질환에서성공적인치료를위하여필수적인약제임이분명하므로, 염증은조절하되부작용은최소화할수있는적절한선에서스테로이드사용으로인한득과실사이에균형을잘맞추어사용하여야한다. 론 REFERENCES 1) Firestein GS, Kelley WN. Kelley s textbook of rheumatology. 8th ed. p , Philadelphia, PA, Saunders/Elsevier, ) Boers M. Glucocorticoids in rheumatoid arthritis: a senescent research agenda on the brink of rejuvenation? Best Pract Res Clin Rheumatol 18:21-29, ) Boers M. Studying the benefit/risk ratio of glucocorticoids in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 34: , ) Buttgereit F, Burmester GR, Lipworth BJ. Inflammation, glucocorticoids and risk of cardiovascular disease. Nat Clin Pract Rheumatol 5:18-19, ) Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs. N Engl J Med 353: , 2005 게재목록 2009 년 6 월 : 지방간의진단과치료 2009 년 7 월 : 삼일열말라리아의진단과치료 2009 년 8 월 : 위식도역류질환의진단과치료 게재예정목록 2009 년 10 월 : 나트륨대사이상의진단과치료 2009 년 11 월 : 심부전의임상증상과치료 2009 년 12 월 : 여성과갑상선질환

Jkafm093.hwp

Jkafm093.hwp 가정의학회지 2004;25:721-739 비만은 심혈관 질환, 고혈압 및 당뇨병에 각각 위험요인이고 다양한 내과적, 심리적 장애와 연관이 있는 질병이다. 체중감소는 비만한 사람들에 있어 이런 위험을 감소시키고 이들 병발 질환을 호전시킨다고 알려져 있고 일반적으로 많은 사람들에게 건강을 호전시킬 것이라는 믿음이 있어 왔다. 그러나 이런 믿음을 지지하는 연구들은