(72) 발명자 즈홍즈헨샤오 미국메릴랜드주 노쓰포토맥 #204 매러턴테라스 9619 오덴헤이머다니엘 미국메릴랜드주 록크빌크로스헤븐코트 퍼킨스멜리사디 미국메릴랜드주 저먼타운포터필드웨이 (30) 우선권주장 60/725,

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1 (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) (51) 국제특허분류 (Int. Cl.) G01N 33/53 ( ) G01N 33/68 ( ) A61K 39/395 ( ) A61K 38/19 ( ) (21) 출원번호 ( 분할 ) (22) 출원일자 ( 국제 ) 2006 년 10 월 05 일 심사청구일자 2014 년 05 월 30 일 (62) 원출원특허 원출원일자 ( 국제 ) 심사청구일자 2011 년 10 월 05 일 (85) 번역문제출일자 2014 년 04 월 30 일 (86) 국제출원번호 PCT/US2006/ (87) 국제공개번호 WO 2007/ 국제공개일자 (30) 우선권주장 2007 년 12 월 13 일 2006 년 10 월 05 일 60/725, 년 10 월 13 일미국 (US) ( 뒷면에계속 ) (11) 공개번호 (43) 공개일자 2014년06월24일 (71) 출원인 휴먼게놈사이언시즈, 인코포레이티드 미국델라웨어주 뉴캐슬윌밍턴스위트 400 센터빌로드 2711 (72) 발명자 체브리어마크 미국메릴랜드주 세버나파크싸우스웨이 113 프리에무쓰윌리암 미국메릴랜드주 가이더스버그에쎅스뷰드라이브 ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 장훈 전체청구항수 : 총 56 항 (54) 발명의명칭자가항체양성질환환자의치료에유용한방법및조성물 (57) 요약 본발명은자가항체양성질환이있는환자의치료에유용한방법및조성물에관한것이다. 구체적양태에서, 본발명은뉴트로킨 - 알파길항물질과같은면역조절제의치료학적유효량을투여함을포함하여, 혈장또는혈청중에항 -dsdna 항체 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인환자를치료하는방법에관한것이다. 또한, 본발명은환자에게투여되는코르티코스테로이드의빈도및 / 또는함량을감소시키는방법도제공한다. 바람직한양태에서, 환자는전신홍반루푸스환자이다. 또한, 루푸스환자가의약치료제에반응하는지를측정하는방법도제공한다. 대표도 - 1 -

2 (72) 발명자 즈홍즈헨샤오 미국메릴랜드주 노쓰포토맥 #204 매러턴테라스 9619 오덴헤이머다니엘 미국메릴랜드주 록크빌크로스헤븐코트 퍼킨스멜리사디 미국메릴랜드주 저먼타운포터필드웨이 (30) 우선권주장 60/725, 년10월13일미국 (US) 60/725, 년10월13일미국 (US) 60/725, 년10월13일미국 (US) 60/725, 년10월13일미국 (US) 60/735, 년11월14일미국 (US) 60/735, 년11월14일미국 (US) 60/735, 년11월14일미국 (US) 60/735, 년11월14일미국 (US) 60/735, 년11월14일미국 (US) 60/776, 년02월27일미국 (US) 60/776, 년02월27일미국 (US) 60/776, 년02월27일미국 (US) 60/776, 년02월27일미국 (US) 60/776, 년02월27일미국 (US) 60/781, 년03월13일미국 (US) 60/787, 년03월31일미국 (US) 60/797, 년05월04일미국 (US) 60/797, 년05월04일미국 (US) 60/814, 년06월20일미국 (US) 60/814, 년06월20일미국 (US) 60/815, 년06월22일미국 (US) 60/815, 년06월22일미국 (US) 60/815, 년06월23일미국 (US) 60/834, 년07월31일미국 (US) 60/834, 년07월31일미국 (US) - 2 -

3 특허청구의범위청구항 1 뉴트로킨-알파의길항물질에의한치료후보로서자가면역질환을가진환자를동정하는방법으로서, (a) 자가면역질환을가진환자로부터혈장또는혈청샘플을수득하는단계, (b) 상기샘플을시험하여, 상기샘플중의 ANA 역가및항-dsDNA 항체의수준을측정하는단계를포함하고, 이때상기샘플중의 ANA 역가가 1:80 이상이거나항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상인환자를뉴트로킨-알파의길항물질에의한치료후보로서동정하고, 상기뉴트로킨-알파의길항물질이 (i) 항-뉴트로킨-알파항체, (ii) TACI ( 서열번호 6) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질, (iii) BCMA ( 서열번호 8) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질, (iv) BAFF-R ( 서열번호 10) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질, (v) 서열번호 26의아미노산잔기 2 내지 70과적어도 95% 동일한아미노산서열을포함하는단백질및 (vi) 서열번호 23, 서열번호 24 및서열번호 25로이루어진그룹으로부터선택되는아미노산서열을포함하는뉴트로킨-알파-결합펩타이드또는폴리펩타이드로부터선택됨을특징으로하는방법. 청구항 2 제1항에있어서, (c) 혈장또는혈청중의 ANA 역가가 1:80 이상이거나항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상인것으로측정된환자에게뉴트로킨-알파의길항물질을투여하는단계를추가로포함함을특징으로하는방법. 청구항 3 제2항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질을항-CD20 항체와병용투여함을특징으로하는방법. 청구항 4 제1항에있어서, 환자의혈장또는혈청중의 ANA 역가가 1:80 이상이고항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상임을특징으로하는방법. 청구항 5 제1항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이항-뉴트로킨-알파항체임을특징으로하는방법. 청구항 6 제1항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이 TACI( 서열번호 6) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질임을특징으로하는방법. 청구항 7 제1항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이 BCMA( 서열번호 8) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질임을특징으로하는방법. 청구항 8 제1항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이 BAFF-R( 서열번호 10) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질또는서열번호 26의아미노산잔기 2 내지 70과적어도 95% 동일한아미노산서열을포함하는단백질임을특징으로하는방법

4 청구항 9 제1항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이서열번호 23, 서열번호 24 및서열번호 25로이루어진그룹으로부터선택되는아미노산서열을포함하는뉴트로킨-알파-결합펩타이드또는폴리펩타이드임을특징으로하는방법. 청구항 10 제2항에있어서, 자가면역질환이전신홍반루푸스 (SLE) 임을특징으로하는방법. 청구항 11 제10항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질을항-CD20 항체와병용투여함을특징으로하는방법. 청구항 12 제1항에있어서, 자가면역질환이류마티스성관절염, 쇼그렌증후군, 피부경화증, 다발성근염, 피부근염, 펠티 (Felty) 증후군, 혼합결합조직질환, 레이노 (Raynaud) 증후군또는소아만성관절염임을특징으로하는방법. 청구항 13 제5항에있어서, 항체가 (a) 서열번호 13의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (b) 서열번호 14의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (c) 서열번호 15의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (d) 서열번호 16의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (e) 서열번호 17의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (f) 서열번호 18의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (g) 서열번호 19의 VH 도메인및서열번호 20의 VL 도메인 ; 및 (h) 서열번호 21의 VH 도메인및서열번호 22의 VL 도메인으로이루어진그룹중에서선택되는 VH 및 VL 도메인세트의아미노산서열을포함함을특징으로하는방법. 청구항 14 뉴트로킨-알파의길항물질에의한치료후보로서전신홍반루프스를가진환자를동정하는방법으로서, (a) 전신홍반루프스를가진환자로부터혈장또는혈청샘플을수득하는단계, (b) 상기샘플을시험하여, 상기샘플중의 ANA 역가및항-dsDNA 항체의수준을측정하는단계를포함하고, 이때상기샘플중의 ANA 역가가 1:80 이상이거나항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상인경우에그환자를뉴트로킨-알파의길항물질에의한치료후보로서동정하고, 상기뉴트로킨-알파의길항물질이 (i) 항-뉴트로킨-알파항체, (ii) TACI ( 서열번호 6) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질, (iii) BCMA ( 서열번호 8) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질, (iv) BAFF-R ( 서열번호 10) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질, (v) 서열번호 26의아미노산잔기 2 내지 70과적어도 95% 동일한아미노산서열을포함하는단백질및 (vi) 서열번호 23, 서열번호 24 및서열번호 25로이루어진그룹으로부터선택되는아미노산서열을포함하는뉴트로킨-알파-결합펩타이드또는폴리펩타이드 - 4 -

5 로부터선택됨을특징으로하는방법. 청구항 15 제14항에있어서, (c) 혈장또는혈청중의 ANA 역가가 1:80 이상이거나항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상인것으로측정된환자에게뉴트로킨-알파의길항물질을투여하는단계를추가로포함함을특징으로하는방법. 청구항 16 제15항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질을항-CD20 항체와병용투여함을특징으로하는방법. 청구항 17 제14항에있어서, 환자가 (a) SELENA SLEDAI 스코어 6 이상 ; (b) 혈장또는혈청중의 C3 보체인자의저하된수준 ; (c) 혈장또는혈청중의 C4 보체인자의저하된수준 ; (d) 프레드니손 7.5mg/ 일이상을투여받고있는환자 ; 및 (e) 루푸스관련증후군의치료를위해면역억제제요법을받고있거나또는예전에받았던적이있는환자로이루어진그룹중에서선택되는적어도하나의특징을보유함을판정함을포함하는방법. 청구항 18 제17항에있어서, 환자의 SELENA SLEDAI 스코어가 6 이상임을판정함을포함하는방법. 청구항 19 제17항에있어서, 환자의혈장또는혈청중에 C3 보체인자가 90mg/ dl미만임을판정함을포함하는방법. 청구항 20 제17항에있어서, 환자의혈장또는혈청중에 C4 보체인자가 16mg/ dl미만임을판정함을포함하는방법. 청구항 21 제17항에있어서, 환자가 7.5mg/ 일이상의프레드니손을투여받고있음을판정함을포함하는방법. 청구항 22 제17항에있어서, 환자가루푸스관련증후군의치료를위해면역억제제요법을받고있거나예전에받았던적이있음을판정함을포함하는방법. 청구항 23 제17항에있어서, 판정이환자의의료기록을기초로수행됨을특징으로하는방법. 청구항 24 제17항에있어서, 판정이실험실검사를기초로수행됨을특징으로하는방법. 청구항 25 제14항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이항-뉴트로킨-알파항체임을특징으로하는방법. 청구항 26 제14항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이 TACI( 서열번호 6) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질임을특징으로하는방법

6 청구항 27 제14항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이 BCMA( 서열번호 8) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질임을특징으로하는방법. 청구항 28 제14항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이 BAFF-R ( 서열번호 10) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질또는서열번호 26의아미노산잔기 2 내지 70과적어도 95% 동일한아미노산을포함하는단백질임을특징으로하는방법. 청구항 29 제14항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이서열번호 23, 서열번호 24 및서열번호 25로이루어진그룹으로부터선택되는아미노산서열을포함하는뉴트로킨-알파-결합펩타이드또는폴리펩타이드임을특징으로하는방법. 청구항 30 전신홍반루프스를가진환자에게투여되는코르티코스테로이드의빈도또는용량을감소시키는방법으로서, (a) 전신홍반루프스를가진환자로서코르티코스테로이드가 1차빈도또는용량으로투여되고있는환자를제공하는단계 ; (b) 상기환자에게뉴트로킨-알파의길항물질의치료학적유효량을투여하는단계로서, 이때상기뉴트로킨-알파의길항물질이 (i) 항-뉴트로킨-알파항체, (ii) TACI ( 서열번호 6) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질, (iii) BCMA ( 서열번호 8) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질, (iv) BAFF-R ( 서열번호 10) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질, (v) 서열번호 26의아미노산잔기 2 내지 70과적어도 95% 동일한아미노산서열을포함하는단백질및 (vi) 서열번호 23, 서열번호 24 및서열번호 25로이루어진그룹으로부터선택되는아미노산서열을포함하는뉴트로킨-알파-결합펩타이드또는폴리펩타이드로부터선택되는단계 ; 및 (c) 상기환자에게코르티코스테로이드를상기 1차빈도또는용량보다낮은수준의 2차빈도또는용량으로투여하는단계를포함하는방법. 청구항 31 제30항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질을투여하기전에, 환자가 (a) ANA 역가 1:80 이상 ; (b) 혈장또는혈청중의항-dsDNA 항체 30IU/ml 이상 ; (c) SELENA SLEDAI 스코어 6 이상 ; (d) 혈장또는혈청중의 C3 보체인자의저하된수준 ; (e) 혈장또는혈청중의 C4 보체인자의저하된수준 ; (f) 프레드니손 7.5mg/ 일이상을투여받고있는환자 ; 및 (g) 루푸스관련증후군의치료를위해면역억제제요법을받고있거나또는예전에받았던적이있는환자로이루어진그룹중에서선택되는적어도하나의특징을보유함을판정함을포함하는방법

7 청구항 32 제31항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질을투여하기전에, 환자의 ANA 역가가 1:80 이상임을판정함을포함하는방법. 청구항 33 제31항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질을투여하기전에, 환자의혈장또는혈청중의항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상임을판정함을포함하는방법. 청구항 34 제31항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질을투여하기전에, 환자의혈장또는혈청중의 ANA 역가가 1:80 이상이고항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상임을판정함을포함하는방법. 청구항 35 제31항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질을투여하기전에, 환자의 SELENA SLEDAI 스코어가 6 이상임을판정함을포함하는방법. 청구항 36 제31항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질을투여하기전에, 환자의혈장또는혈청중의 C3 보체인자가 90mg/ dl미만임을판정함을포함하는방법. 청구항 37 제31항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질을투여하기전에, 환자의혈장또는혈청중의 C4 보체인자가 16mg/ dl미만임을판정함을포함하는방법. 청구항 38 제31항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질을투여하기전에, 환자가 7.5mg/ 일이상의프레드니손을투여받고있음을판정함을포함하는방법. 청구항 39 제31항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질을투여하기전에, 환자가루푸스관련증후군의치료를위해면역억제제요법을받고있거나예전에받았던적이있음을판정함을포함하는방법. 청구항 40 제31항에있어서, 판정이환자의의료기록을기초로수행됨을특징으로하는방법. 청구항 41 제31항에있어서, 판정이실험실검사를기초로수행됨을특징으로하는방법. 청구항 42 제30항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이항-뉴트로킨-알파항체임을특징으로하는방법. 청구항 43 제30항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이 TACI( 서열번호 6) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질임을특징으로하는방법. 청구항 44 제30항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이 BCMA( 서열번호 8) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질임을특징으로하는방법

8 청구항 45 제30항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이 BAFF-R ( 서열번호 10) 의뉴트로킨-알파결합도메인을포함하는단백질또는서열번호 26의아미노산잔기 2 내지 70과적어도 95% 동일한아미노산을포함하는단백질임을특징으로하는방법. 청구항 46 제30항에있어서, 뉴트로킨-알파의길항물질이서열번호 23, 서열번호 24 및서열번호 25로이루어진그룹으로부터선택되는아미노산서열을포함하는뉴트로킨-알파-결합펩타이드또는폴리펩타이드임을특징으로하는방법. 청구항 47 제30항에있어서, 코르티코스테로이드가프레드니손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론및덱사메타손으로이루어진그룹중에서선택됨을특징으로하는방법. 청구항 48 제30항에있어서, 코르티코스테로이드가프레드니손임을특징으로하는방법. 청구항 49 제48항에있어서, 환자에게투여된프레드니손의용량이 7.5mg/ 일이하로적어도 25% 감소됨을특징으로하는방법. 청구항 50 제14항에있어서, 환자의혈장또는혈청중의 ANA 역가가 1:80 이상이고항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상임을특징으로하는방법. 청구항 51 제25항에있어서, 항체가 (a) 서열번호 13의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (b) 서열번호 14의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (c) 서열번호 15의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (d) 서열번호 16의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (e) 서열번호 17의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (f) 서열번호 18의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (g) 서열번호 19의 VH 도메인및서열번호 20의 VL 도메인 ; 및 (h) 서열번호 21의 VH 도메인및서열번호 22의 VL 도메인으로이루어진그룹중에서선택되는 VH 및 VL 도메인세트의아미노산서열을포함함을특징으로하는방법. 청구항 52 제42항에있어서, 항체가 (a) 서열번호 13의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (b) 서열번호 14의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (c) 서열번호 15의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (d) 서열번호 16의 VH 도메인및 VL 도메인 ; - 8 -

9 (e) 서열번호 17의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (f) 서열번호 18의 VH 도메인및 VL 도메인 ; (g) 서열번호 19의 VH 도메인및서열번호 20의 VL 도메인 ; 및 (h) 서열번호 21의 VH 도메인및서열번호 22의 VL 도메인으로이루어진그룹중에서선택되는 VH 및 VL 도메인세트의아미노산서열을포함함을특징으로하는방법. 청구항 53 제17항에있어서, 환자가혈장또는혈청중에 C3 보체인자의저하된수준및 C4 보체인자의저하된수준을나타냄을판정함을포함하는방법. 청구항 54 제53항에있어서, 환자의혈장또는혈청중에 C3 보체인자가 90mg/ dl미만이고, 환자의혈장또는혈청중에 C4 보체인자가 16mg/ dl미만임을특징으로하는방법. 청구항 55 제33항에있어서, 환자가혈장또는혈청중에 C3 보체인자의저하된수준및 C4 보체인자의저하된수준을나타냄을판정함을포함하는방법. 청구항 56 제55항에있어서, 환자의혈장또는혈청중에 C3 보체인자가 90mg/ dl미만이고, 환자의혈장또는혈청중에 C4 보체인자가 16mg/ dl미만임을특징으로하는방법. 명세서 [0001] 기술분야 본출원은면역조절제를이용한치료시더욱유리할것같은자가면역질환환자의특별한소그룹을확인하기 위한것이다. [0002] [0003] 배경기술뉴트로킨-알파 (neutrokine-alpha) 단백질 ( 서열번호 2) 은 APRIL( 서열번호 4, 28.7%), TNFα(16.2%) 및림포톡신 -α(lt-α)(14.1%) 와아미노산서열동일성을공유하는 TNF과리간드의일원이다 (Moore et al., (1999) Science 285: ). 뉴트로킨-알파는과학잡지와특허문헌에 B 림프구자극인자 (BLyS), B 세포활성화인자 (BAFF), TNF- 및 ApoL 관련백혈구발현리간드-1(TALL-1) 을비롯한다양한이름으로공지되어있다 (Moore, et al., (1999) Science 285: ; Schneider et al., (1999) J. Exp. Med. 189: ; and Khare et al., (2000) Proc.Natl.Acad.Sci. 97: ). 뉴트로킨-알파의공식명칭은종양괴사인자 ( 리간드 ) 상위계열일원 13B(TNFSF13b) 이다. 전장 (full length) 의뉴트로킨-알파유전자는아미노산 47과 73 사이에막관통경유도메인과이어서타입 II 막결합단백질의특징인비소수성서열을갖는 285개아미노산폴리펩타이드를암호화한다. TNF과의다른일원들처럼, 뉴트로킨-알파는삼량체단백질로서작용한다. 세포표면에서뉴트로킨-알파의발현시, 세포외영역이 134번아미노산에서절단되어생물학적활성인삼량체를방출한다. 뉴트로킨-알파는종양괴사인자수용체상위계열 (Tumor Necrosis Factor Receptor Super Family) 유래의 3가지다른수용체에결합하는것으로알려져있다. 이러한수용체들은막관통액티베이터 (activator) 및 CAML 인터액터 (interactor) (TACI, GenBank 수탁번호 AAC51790, 서열번호 6), B 세포활성화인자수용체, B 세포성숙항원 (BCMA, GenBank 수탁번호 NP_001183, 서열번호 8) 및 (BAFF-R, GenBank 수탁번호 NP_443177, 서열번호 10) 이다 (Gross, et al., (2000) Nature 404: ; Thompson et al., (2001) Science 293: ; and Yan et al., (2000) Nature Immunol. 1: ). 이러한수용체들의발현은주로 B 림프구에제한되어있다 (Moore, et al., (1999) Science 285: ). 뉴트로킨-알파효과의대부분은 BAFF-R에의해매개되는것으로생각되 - 9 -

10 고있는데, 그이유는 B 세포구획의결함이 TACI 또는 BCMA 결손마우스에서는분명하지않지만뉴트로킨-알파발현또는 BAFF-R 발현에결함이있는마우스에서는뚜렷하기때문이다 (Schieman, et al., (2001) Science 292: ; Gross et al., (2001) Immunity 15: ; and Yan et al., (2000) Nature Immunol. 1 : ). [0004] [0005] 뉴트로킨-알파단백질이시험관내및생체내에서분석되었을때, 뉴트로킨-알파는 B 세포증식, 분화및생존을촉진하는것으로밝혀졌다. 또한, 뉴트로킨-알파는또한 T 세포에약간의영향을미치는것으로밝혀졌다 (MacKay et al., (1999) J. Exp. Med. 190: ; Huard et al, (2001) J. Immunol. 167: ; Huard et al., (2004) Int. Immunol. 16: ; Ng et al., (2004) J. Immunol. 173: ). 뉴트로킨-알파를유전자전이에의해과발현하도록유전자조작된마우스는말초 B 세포의수를증가시켰고, 혈청면역글로불린농도를증가시켰다. 또한, 뉴트로킨-알파유전자전이된 (transgenic) 마우스는자가항체의발생을수반하는사람전신홍반루푸스및사구체신염에서관찰되는것과유사한자가면역표현형을제공했다 (Moore, et ah, (1999) Science 285: ; MacKay, et al., (1999) J. Exp. Med. 192: ). 이후의연구들도전신홍반루푸스, 류마티스성관절염및쇼그렌증후군과같은자가면역질환환자에서혈청및 / 또는혈액중의뉴트로킨- 알파농도가상향조절되었음을보여주었다 (Cheema et al., (2001) Arthritis Rheum. 44: ; Groom et al, (2002) J. Clin. Invest. 109:59-68; Mariette et al, (2003) Ann. Rheum. Dis 62: ). 따라서, 뉴트로킨-알파의길항물질이자가면역질환의치료에치료잠재성이있음은과학계의일반적인믿음이다. 전신홍반루푸스 (SLE 또는 " 루푸스 ") 는이의증상들이극히이질적인자가면역질환이다. 현재, SLE 환자를진단하는기준은다음과같은 11가지기준을포함한다 ; (1) 뺨나비발진, (2) 원반모양발진, (3) 광민감도, (4) 경구궤양, (5) 관절염, (6) 장막염, (7) 신장장애, (8) 신경질환, (9) 혈액학적장애, (10) 면역학적장애및 (11) 항핵항체의존재. 이러한기준들은본원에전문이참고인용되는문헌 [Tan et al, (1982) Arthritis Rheum. 25: ; and Hochberg et al, Arthritis Rheum. (1997) 40:1725] 에더상세하게설명되어있다. 이러한 11가지기준중에서임의의 4가지기준을보유하는사람은 SLE로진단될수있다. 따라서, 임상적으로 SLE 진단을받은개체는중복되지않는증상이있을수있다. 더욱이, 루푸스의많은증상들은다른질환의증상과중복된다. 예를들어, 류마티스성관절염, 다발성근염-피부근염, 전신경화증 ( 또는전신피부경화증 ), 쇼그렌증후군및다양한형태의혈관염은, 항핵항체및항-dsDNA 항체를비롯한자가항체의존재, 관절통증및부종, 피부발진, 및기관침범등중에서하나이상의특징을포함하는루푸스와증후군을공유한다. 따라서, 실제로루푸스환자와다른유사질환환자의정확한진단에는종종어려움이있다. 루푸스질환의진단에어려움을초래하는또다른요인에는이질환이빠르게발달하지않고, 차라리시간을두고증상을환자에게축적시킨다는사실이포함된다. 또한, SLE는환자마다다양한활성을가진질환이다. 때로, 이질환은정지성이고, 다른경우에는증상의수및 / 또는중증도가증가하여 " 발적 " 반응을나타내는환자도있다. 마지막으로, 루푸스를확정적으로진단하는실험실검사는전혀없다. 따라서, 당해기술분야에서는특정증상을보유한루푸스환자의소그룹을확정할수있고, 이러한소그룹의환자와이소그룹의환자에게더욱유리할것같은치료법사이에상호관계를만들어주는것이과제로남아있다. 발명의내용 [0006] [0007] [0008] 해결하려는과제발명의개요임상제2상시험에서, 뉴트로킨-알파단백질을중화시키는항체를 0일, 14일, 28일째및그다음 52주째까지 4 주에한번씩 IV 주입물로제공한루푸스환자의치료법이, 혈장또는혈청중에항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인환자의소그룹에서루푸스와관련된증상을유의적으로경감시킨다는것을발견했다 ( 실시예 1 참조 ). 놀랍게도, 질환활성을계측하는임상종말점의통계적으로유의적인개선 ( 예컨대, 이하에더상세히설명되는 SELENA SLEDAI 스코어의감소 ) 은임상시험에등록한모든환자집단이아닌, 소그룹의환자에서만수득되었다. 즉, 본발명은뉴트로킨-알파의길항물질과같은면역조절제를이용한치료에더잘반응할것같은환자의소그룹을동정하는것에관한것이다. 따라서, 일양태에서, 본발명은면역조절제의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인환자의치료방법을제공한다. 상기면역조절제는이하에더상세하게설명될것이다. 구체적인양태에따르면, 면역조절제는뉴트로킨-알파의길항물질로서, 예컨대항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질또는이의단편

11 이나변이체, 뉴트로킨-알파수용체에결합하는항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합펩타이드또는폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체 ( 예, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의우성음성형태 ) 가있으나, 이에국한되는것은아니다. 뉴트로킨-알파의또다른길항물질에는뉴트로킨-알파의소분자길항물질, 뉴트로킨-알파펩타이드모방체, 뉴트로킨-알파를표적으로하는안티센스 RNA 및짧은간섭 RNA(siRNA), APRIL을표적으로하는안티센스 RNA 및짧은간섭 RNA(siRNA), 뉴트로킨-알파의수용체및 / 또는 APRIL의수용체를표적으로하는안티센스 RNA 및짧은간섭 RNA(siRNA) 가있다. 뉴트로킨-알파수용체에는, 예컨대막관통액티베이터및 CAML 인터액터 (TACI, GenBank 수탁번호 AAC51790, 서열번호 6), B 세포활성화인자수용체, B 세포성숙항원 (BCMA, GenBank 수탁번호 NP_001183, 서열번호 8) 및 (BAFF-R, GenBank 수탁번호 NP_443177, 서열번호 10) 이있다. [0009] [0010] [0011] [0012] [0013] [0014] 다른양태에서, 본발명은면역조절제의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항- dsdna 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인자가면역질환환자의치료방법을제공한다. 혈장또는혈청중에항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인환자를동정할수있는자가면역질환의예에는전신홍반루푸스 (SLE), 류마티스성관절염, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군, 피부경화증, 다발성근염-피부근염, 펠티 (Felty) 증후군, 혼합결합조직질환, 레이노 (Raynaud) 증후군, 소아만성관절염, 사구체신염, 특발혈소판감소자색반병및 IgA 신병증이있으나, 이에국한되는것은아니다. 구체적양태에서, 본발명은면역조절제의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항 -dsdna 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인쇼그렌증후군환자의치료방법을제공한다. 다른구체적양태에서, 본발명은뉴트로킨-알파의길항물질을치료학적유효량으로투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인쇼그렌증후군환자의치료방법을제공한다. 구체적양태에서, 본발명은면역조절제의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항 -dsdna 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인류마티스성관절염환자의치료방법을제공한다. 다른구체적양태에서, 본발명은뉴트로킨-알파의길항물질을치료학적유효량으로투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인류마티스성관절염환자의치료방법을제공한다. 구체적양태에서, 본발명은면역조절제의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항 -dsdna 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인전신홍반루푸스 (SLE) 환자의치료방법을제공한다. 다른구체적양태에서, 본발명은뉴트로킨-알파의길항물질을치료학적유효량으로투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인전신홍반루푸스 (SLE) 환자의치료방법을제공한다. 구체적양태에서, 루푸스환자는미국류마티스학회 (ACR) 기준에따라 SLE 의임상진단을받은환자이다 ( 예를들면, Tan et al., Arthritis Rheum. 25: , (1982); 및 Hochberg et al., Arthritis Rheum. 40: 1725(1997), 전문이참고인용됨 ). 또한, 본발명은면역조절제를투여하기전에, 환자가혈장또는혈청중의항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인지를측정하는단계를포함하는환자의치료방법을제공한다. 또한, 본발명은뉴트로킨-알파의길항물질을투여하기전에, 환자가혈장또는혈청중의항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인지를측정하는단계를포함하는환자의치료방법을제공한다. 다른양태에서, 본발명은면역조절제를투여하기전에, 환자가다음과같은특징중하나이상의특징을보유하는지를측정하는단계를포함하는, 루푸스환자의치료방법을제공한다 : 미국류마티스학회 (ACR) 기준에따른 SLE 임상기준을보유한자 ( 예컨대, Tan et al., Arthritis Rheum. 25: , (1982); 및 Hochberg et al., Arthritis Rheum. 40: 1725(1997)); SELENA SLEDAI 스코어 6; 자신의혈장또는혈청중의저하된 C4 보체수준 ; 자신의혈장또는혈청중의저하된 C3 보체수준 ; 1:80 이상의 ANA 역가 ; 자신의혈장또는혈청중에항-dsDNA 항체 30IU/ml 이상 ; 루푸스관련증후군을치료하기위해프레드니손또는다른코르티코스테로이드를매일 7.5mg 이상투여받는자 ; 및 / 또는루푸스관련증후군의치료를위해면역억제제요법을받고있거나이전에받았던자. 구체적양태에서, 측정은환자의의료기록의평가를바탕으로해서의료종사자가실시한다. 다른구체적양태에서, 측정은실험실의검사결과를바탕으로해서의료종사자가실시한다. 구체적양태에서, 측정은루푸스에대한환자의과거의약치료 ( 면역조절제를이용한의약치료포함 ) 가있다면, 이치료로부터수득된실험실검사결과를바탕으로하여, 본명세서에기술된면역조절제 ( 예컨대, 뉴트로킨-알파의길항물질 ) 의치료학적유효량을투여하는것을포함하는의약치료를개시하기전에의료종사자에의해

12 실시된다. [0015] [0016] [0017] [0018] [0019] [0020] [0021] 다른양태에서, 본발명은면역조절제의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항- dsdna 항체 30IU/ml 이상및 / 또는 ANA 역가 1:80 이상인환자에게투여되는코르티코스테로이드의빈도및 / 또는용량을감소시키는방법을제공한다. 구체적양태로서, 본발명은면역조절제의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항 -dsdna 항체 30IU/ml 이상및 / 또는 ANA 역가 1:80 이상인쇼그렌증후군환자에게투여되는코르티코스테로이드의빈도및 / 또는용량을감소시키는방법을제공한다. 다른구체적양태에서, 본발명은뉴트로킨-알파길항물질의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항-dsDNA 항체 30IU/ml 이상및 / 또는 ANA 역가 1:80 이상인쇼그렌증후군환자에게투여되는코르티코스테로이드의빈도및 / 또는용량을감소시키는방법을제공한다. 구체적양태에서, 본발명은면역조절제의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항 -dsdna 항체 30IU/ml 이상및 / 또는 ANA 역가 1:80 이상인류마티스성관절염환자에게투여되는코르티코스테로이드의빈도및 / 또는용량을감소시키는방법을제공한다. 다른구체적양태에서, 본발명은뉴트로킨-알파길항물질의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항-dsDNA 항체 30IU/ml 이상및 / 또는 ANA 역가 1:80 이상인류마티스성관절염환자에게투여되는코르티코스테로이드의빈도및 / 또는용량을감소시키는방법을제공한다. 구체적양태에서, 본발명은면역조절제의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항 -dsdna 항체 30IU/ml 이상및 / 또는 ANA 역가 1:80 이상인전신홍반루푸스 (SLE) 환자에게투여되는코르티코스테로이드의빈도및 / 또는용량을감소시키는방법을제공한다. 또다른구체적양태에서, 본발명은뉴트로킨-알파길항물질의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 혈장또는혈청중에항-dsDNA 항체 30IU/ml 이상및 / 또는 ANA 역가 1:80 이상인전신홍반루푸스 (SLE) 환자에게투여되는코르티코스테로이드의빈도및 / 또는용량을감소시키는방법을제공한다. 구체적양태에서, 루푸스환자는미국류마티스학회 (ACR) 기준에따라 SLE의임상진단을받은환자이다 ( 예를들면, Tan et al., Arthritis Rheum. 25: , (1982); 및 Hochberg et al., Arthritis Rheum. 40: 1725(1997), 전문이참고인용됨 ). 또다른양태로서, 본발명은혈장또는혈청중에항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인환자에게투여되는코르티코스테로이드의용량을 7.5mg/ 일이하로 25% 이상감소시키는방법을제공한다. 구체적양태에서, 코르티코스테로이드는프레드니손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론및덱사메타손으로이루어진그룹중에서선택된다. 또다른구체적양태로서, 코르티코스테로이드는프레드니손이다. 다른양태로서, 본발명은항-뉴트로킨-알파항체의치료학적유효량을투여하는것을포함하여자가면역질환환자에게투여되는코르티코스테로이드의빈도및 / 또는용량을감소시키는방법을제공한다. 류마티스성관절염환자에게뉴트로킨-알파단백질을중화시키는항체를 0일, 14일, 28일과그다음 24주째까지 4주마다 IV 주입으로서투여하여치료하는다른임상제2상시험 ( 실시예 3) 에서, 치료는 DAS28 스코어가 5.1보다큰환자, 이전에항-TNF 항체를투여받은적이없는환자, 및 / 또는뉴트로킨-알파단백질을중화시키는항체를이용한치료를개시하기전에혈장및 / 또는혈청중에류마티스성인자를보유한환자의류마티스성관절염과관련있는증후군을경감시킬가능성이더욱크다. 뉴트로킨-알파단백질을중화시키는항체를이용한치료에반응할가능성이더큰것으로보이는류마티스성관절염환자또는추가아군으로는, 남성환자, 혈장및 / 또는혈청에항-CCP(cyclic citrullinated peptide) 항체를보유한환자, 뉴트로킨-알파단백질을중화시키는항체와동반하여메토트렉세이트를투여받은환자, 과거메토트렉세이트치료의실패를경험한환자, 및 / 또는과거메토트렉세이트치료및적어도하나의다른 DMARD 치료의실패를경험한환자가포함된다. 다른양태로서, 본발명은의약치료제의투여전에환자의 SELENA SLEDAI, BILAG 및 PGA 스코어를측정하고 ; 의약치료제를투여하고 ; 의약치료제의투여후에환자의 SELENA SLEDAI, BILAG 및 PGA 스코어를측정하는것을포함하여, 루푸스환자가의약치료제에반응하는지를측정하는방법을제공한다. 이방법에서, 환자는의약치료제의투여후에측정된환자의 SELENA SLEDAI 스코어가의약치료제의투여전에 SELENA SLEDAI 스코어보다 4 포인트이상적은경우 ; 의약치료제를투여한후에측정된환자의 BILAG 지수스코어가의약치료제를투여하기전에측정된 BILAG 스코어와비교했을때새로운 BILAG A 기관영역스코어또는 2개의새로운 BILAG B 기관영역스코어를포함하지않는경우 ; 의약치료제를투여한후에측정된 PGA 스코어가의약치료제를투여하기전에측정된 PGA 스코어보다 <0.3 포인트더높은경우에, 의약치료제에반응한것으로서간주할수있다

13 [0022] [0023] [0024] 따라서, 일양태에서, 본발명은면역조절제를투여하기전에, 류마티스성관절염환자가다음과같은특징중하나이상의특징을보유하고있는지를측정하는단계를포함하는, 류마티스성관절염환자의치료방법을제공한다 : 과거항-TNF 요법, 예컨대인플릭시마브 (Infliximab, Remicade Centocor, Inc. 로도알려져있음 ), 아다리무마브 (Humira, Abbott Laboratories 제품 ) 또는에타너셉트 (Enbrel ) 을투여받은적이없는환자 ; 혈장및 / 또는혈청에류마티스성인자를보유하는환자 ; 혈장및 / 또는혈청에측정가능한항-CCP(cyclic citrullinated peptide) 항체를보유한환자 ; 혈장및 / 또는혈청에상승한 CRP(C reactive protein) 수준을보유한환자 ; 과거 1 이상의질환조절항류마티스약물치료에실패한경험이있는환자 ; 높은조절된질환활성스코어 (DAS28) 를보유한환자 ; 종창성및압통관절을보유한환자 ; 조조경직을앓고있는환자 ; 적혈구침강속도 (ESR) 가증가된환자및 / 또는남성환자. 다른양태로서, 본발명은치료학적유효량의항체, 약 5mM 내지약 50mM 함량의완충액, 약 150mM 내지약 500mM 함량의 NaCl, 약 0.003% 내지약 0.05% 함량의계면활성제를포유하고 ph 약 5.5 내지약 6.5 사이인수성약제학적제형을제공한다. 구체적양태에서, 상기제형중의항체는 IgG1/ 람다동종형 (isotype) 을보유하는항체이다. 또다른양태에서, 상기제형중의항체는 IgG1/ 람다동종형을보유하는사람항체이다. 상기제형중의완충액은 10mM 히스티딘또는구연산나트륨이며, 상기제형중의계면활성제는 0.01% w/v 함량의폴리소르베이트 80이며, 상기제형중의 NaCl은약 150mM의농도로존재하고, 제형의 ph 6.0인것이다. 다른구체적양태에서, 상기조성물은약 2 내지 8 의온도에서적어도 1년동안안정한것이다. 다른양태에서, 상기조성물중의항체는 100mg/ml의함량으로존재한다. 구체적양태에서, 본발명은 IgG1/λ 항체 100mg/ml, L-히스티딘 0.74mg/ml, L-히스티딘모노하이드로클로라이드 1.1mg/ml, NaCl 8.8mg/ml 및폴리소르베이트 mg/ml을함유하고 ph가 6.0인수성약제학적조성물을제공한다. [0025] [0026] [0027] 과제의해결수단정의일관점에서, 본발명은일반적으로면역조절제의치료학적유효량을투여하여자가항체양성질환환자를치료하는방법에관한것이다. 자가항체양성질환환자는혈장또는혈청또는활액과같은하나이상의생물학적유체샘플에서검출할수있는자가항체역가를가진환자이다. 본명세서에사용된 " 면역조절제 " 란언급은면역계를자극또는억제할수있는약제학적화합물의일반적인부류를의미한다. 본명세서의실제실시예에서는루푸스환자의아군의치료에성공적으로사용된길항작용성항 -뉴트로킨-알파항체를예시한다. 즉, " 면역조절제 " 란용어는구체적으로뉴트로킨-알파의길항물질로서작용할수있는약제학적화합물또는분자를포함시키고자한것이다. 뉴트로킨-알파의길항물질에는항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질또는이의단편또는변이체, 뉴트로킨-알파수용체에결합하는항체또는이의항원결합단편, 및뉴트로킨-알파결합펩타이드또는폴리펩타이드가포함되나, 이에국한되는것은아니다. 뉴트로킨-알파수용체에는, 예컨대막관통액티베이터및 CAML 인터액터 (TACI, GenBank 수탁번호 AAC51790), BAFF-R(GenBank 수탁번호 NP_443177), 및 B 세포성숙항원 (BCMA, GenBank 수탁번호 NP_001183) 이있다. 특히유용한뉴트로킨-알파수용체형태에는세포외영역의가용성형태가포함된다. 뉴트로킨-알파수용체또는이의단편이나변이체및뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드는융합단백질로서, 예컨대 Fc 또는사람혈청알부민 (HSA) 융합단백질로서사용될수있다. 또다른뉴트로킨-알파길항물질에는뉴트로킨-알파소분자길항물질, 뉴트로킨-알파펩타이드모방체, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체 ( 예, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의우성음성형태 ) 가포함된다. 이러한뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체는뉴트로킨-알파기능과길항작용할수있는것으로서, 예컨대뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 동종또는이종다량체화를방해하는작용을할수있다. 대안적으로, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체는이들을함유하는폴리펩타이드가 TACI, BCMA 및 BAFF-R과같은뉴트로킨-알파수용체에결합하고 / 하거나그수용체를통한시그널링을방해할것이다. 뉴트로킨-알파의또다른길항물질에는뉴트로킨-알파의소분자길항물질, 뉴트로킨-알파펩타이드모방체, 뉴트로킨-알파를표적으로하는안티센스 RNA 및짧은간섭 RNA(siRNA), APRIL을표적으로하는안티센스 RNA 및짧은간섭 RNA(siRNA), 뉴트로킨-알파의수용체및 / 또는 APRIL의수용체를표적으로하는안티센스 RNA 및짧은간섭 RNA(siRNA) 가있다. 뉴트로킨- 알파의길항물질에대해서는이하에더욱상세히설명될것이다

14 [0028] [0029] 항-뉴트로킨-알파항체는면역글로불린분비와같은 B 세포활성및 / 또는 B 세포수를저하시켜작용하는것으로생각된다. 따라서, " 면역조절제 " 란용어는구체적으로 B 세포조절제, 특히 B 세포활성 ( 예, B 세포증식, 분화, 생존또는면역글로불린분비 ) 및 / 또는 B 세포수를직접또는간접적으로억제하거나감소시키는약제학적분자및화합물을포함시키고자한것이다. 구체적양태에서, 본발명의방법에관련하여사용할수있는 B 세포조절제는총 B 세포, 활성화된 B 세포, 비감작 (naive) B 세포, 기억 B 세포, 혈장 B 세포및형질세포양 (plasmacytoid) B 세포, CD19+ B 세포및 / 또는 CD20+ B 세포의활성또는수를감소시키는제제이다. 면역계는상호작용성세포와사이토킨의복잡한망상구조이다. 예를들어, 항원제공세포 (APC, 예컨대대식세포및수지상세포 ) 및 T 세포, 구체적으로 CD4+ T 헬퍼 (Th) 세포는증식및항체 ( 특정질환환경에서의자가항체포함 ) 분비를위한 B 세포활성화역할을한다. 즉, APC 또는 Th 세포수또는활성을감소시키거나또는억제하여 B 세포활성을억제하는것이가능하다. 이와마찬가지로, Th1 및 Th2 반응과같은여러종류의면역반응이존재하는것으로알려져있다. 본발명의방법에사용될수있는면역조절제는다른종류보다한종류의면역반응을촉진할수있고, 이로써자가항체양성질환환자의치료에유리한영향을미친다. 따라서, 가장광범위한의미에서, " 면역조절제 " 란용어는선천적및 / 또는후천적면역계의일부인세포, 세포표면분자 ( 예, 세포표면시그널링분자 ) 및사이토킨을비롯하여면역계의하나이상의세포, 세포표면분자 ( 예, 세포표면시그널링분자 ) 및 / 또는사이토킨의활성또는함량을자극또는억제하는약제학적분자또는화합물을포함시키고자한것이다. 이러한면역계의세포에는 B 세포, T 세포, 수지상세포, 단핵구, 대식세포, 호중구, 호산구, 호염기구, 비만세포및천연킬러 (NK) 세포등이있으나, 이에국한되는것은아니다. 면역조절제에의해자극또는억제될수있는면역계세포표면상의세포표면분자에는 CD20과같은 CD 항원이있으나, 이에국한되는것은아니다. 면역계에중요한사이토킨에는뉴트로킨-알파, APRIL 및 CD40L 등을비롯한 TNF 리간드상위계열의일원이포함되나, 이에국한되는것은아니다. [0030] [0031] [0032] [0033] [0034] 발명의상세한설명전신홍반루푸스환자의임상제2상시험에서, 본발명자들은뉴트로킨-알파단백질을중화시키는항체를 0일, 14일, 28일및그다음 52주까지 4주마다 IV 주입물로서투여한치료가, 혈장이나혈청중에항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인환자에서루푸스와관련된증상을유의적으로경감시켰음을발견했다 ( 실시예 1 참조 ). 따라서, 본발명의특정양태는혈장이나혈청중에항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인전신홍반루푸스환자를뉴트로킨-알파의항체길항물질로치료하는방법을제공한다. 하지만, 당업자라면, 항체분자가뉴트로킨-알파의길항물질로서작용할수있는다양한분자중의하나일뿐이라는것을잘알고있을것이다. 따라서, 본발명의다른구체적양태는혈장이나혈청중에항-dsDNA 항체가 30IU/ml 이상이고 / 이거나 ANA 역가가 1:80 이상인전신홍반루푸스환자를뉴트로킨-알파길항물질로치료하는방법을제공한다. 뉴트로킨-알파길항물질에는항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질또는이의단편이나변이체, 뉴트로킨-알파수용체에결합하는항체또는이의항원결합단편, 또는뉴트로킨-알파결합펩타이드또는폴리펩타이드를함유하는조성물이포함되나, 이에국한되는것은아니다. 뉴트로킨-알파수용체에는예컨대막관통액티베이터및 CAML 인터액터 (TACI, GenBank 수탁번호 AAC51790), BAFF- R(GenBank 수탁번호 NP_443177), 및 B 세포성숙항원 (BCMA, GenBank 수탁번호 NP_001183) 이있다. 특히유용한뉴트로킨-알파수용체형태에는뉴트로킨-알파에결합할수있는세포외영역의가용성형태가포함된다. 뉴트로킨-알파수용체또는이의단편이나변이체및뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드는융합단백질로서, 예컨대 Fc 또는사람혈청알부민 (HSA) 융합단백질로서사용될수있다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 TACI-Fc 단백질이다. TACI-Fc 단백질의일예는 IgG1 면역글로불린분자의 Fc 영역에융합된서열번호 10의아미노산 1 내지 70이다. 경우에따라, BAFF-R의아미노산 20( 발린 ) 은아스파라긴으로치환되고, BAFF-R의아미노산 27( 류신 ) 은프롤린으로치환된다. 서열번호 26은이러한 2가지아미노산변화를보유하는 BAFF-R의아미노산 1-70을나타낸다. 또다른뉴트로킨-알파길항물질에는뉴트로킨-알파소분자길항물질, 뉴트로킨-알파펩타이드모방체, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체 ( 예, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의우성음성형태 ) 가포함된다. 이러한뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체는뉴트로킨-알파기능과길항작용할수있는것으로서, 예컨대뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 동종또는이종다량체화를방해하는작용을할수있다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은우성음성으로서작용하는뉴트로킨-알파단백질단편또는변이체이다. 대안

15 적으로, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체는이들을함유하는폴리펩타이드가 TACI, BCMA 및 BAFF-R과같은뉴트로킨-알파수용체에결합하고 / 하거나그수용체를통한시그널링을방해할것이다. 뉴트로킨 -알파의또다른길항물질에는뉴트로킨-알파의소분자길항물질, 뉴트로킨-알파펩타이드모방체, 뉴트로킨-알파를표적으로하는안티센스 RNA 및짧은간섭 RNA(siRNA), APRIL을표적으로하는안티센스 RNA 및짧은간섭 RNA(siRNA), 뉴트로킨-알파의수용체및 / 또는 APRIL의수용체를표적으로하는안티센스 RNA 및짧은간섭 RNA(siRNA) 가있다. 뉴트로킨-알파의길항물질에대해서는이하에더욱상세히설명될것이다. [0035] [0036] [0037] [0038] [0039] 이와마찬가지로, 당업자는다른면역조절제, 예컨대특히 B 세포활성또는수를조절할수있는분자가본발명에유용하게사용될수있음을잘알고있을것이다. 구체적양태로서, 본발명의방법에관련하여사용할수있는 B 세포조절제는 B 세포활성 ( 예, B 세포증식, 분화, 생존또는면역글로불린분비 ) 및 / 또는 B 세포수를직접또는간접적으로억제하거나감소시키는제제이다. 구체적양태에서, 본발명의방법에관련하여사용할수있는 B 세포조절제는총 B 세포, 활성화된 B 세포, 비감작 B 세포, 기억 B 세포, 혈장 B 세포및형질세포양 B 세포, CD19+ B 세포및 / 또는 CD20+ B 세포의활성또는수를감소시키는제제이다. 본발명에사용될수있는면역조절분자및 B 세포조절분자는당업자에게공지되어있고, 이하에더상세하게설명된다. 다른양태로서, 본발명은뉴트로킨-알파의항체길항물질의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, " 활성 " 전신홍반루푸스 (SLE 또는 " 루푸스 ") 를보유한전신홍반루푸스환자의아군에속하는환자의치료방법을제공한다. 구체적양태로서, 본발명은뉴트로킨-알파의항체길항물질의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 루푸스진단을받은적이있고활성루푸스를보유하는환자의치료방법을제공한다. 본발명은뉴트로킨-알파의항체길항물질의치료학적유효량을투여하기전에환자가 " 활성루푸스 " 를보유하고있는지를측정하는단계를포함하여, 활성전신홍반루푸스 (SLE 또는 " 루푸스 ") 질환을보유하는전신홍반루푸스환자의아군에속하는환자의치료방법을제공한다. 구체적양태로서, 본발명은뉴트로킨-알파의항체길항물질의치료학적유효량을투여하기전에활성루푸스를보유하고환자가과거에루푸스진단을받은적이있는지를측정하는단계를포함하여, 과거에루푸스진단을받은적이있고활성루푸스를보유하는환자의치료방법을제공한다. 다른양태로서, 본발명은뉴트로킨-알파의길항물질또는당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된다른면역조절제의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, " 활성 " 전신홍반루푸스 (SLE 또는 " 루푸스 ") 질환을보유한전신홍반루푸스환자의아군에속하는환자의치료방법을제공한다. 구체적양태로서, 본발명은뉴트로킨-알파의길항물질또는당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된다른면역조절제의치료학적유효량을투여하는것을포함하여, 루푸스진단을받은적이있고활성루푸스를보유하는환자의치료방법을제공한다. 본발명은뉴트로킨-알파의길항물질또는당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된다른면역조절제의치료학적유효량을투여하기전에환자가 " 활성루푸스 " 를보유하고있는지를측정하는단계를포함하여, 활성전신홍반루푸스 (SLE 또는 " 루푸스 ") 질환을보유하는전신홍반루푸스환자의아군에속하는환자의치료방법을제공한다. 구체적양태로서, 본발명은뉴트로킨-알파의길항물질또는당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된다른면역조절제의치료학적유효량을투여하기전에활성루푸스를보유하고환자가과거에루푸스진단을받은적이있는지를측정하는단계를포함하여, 과거에루푸스진단을받은적이있고활성루푸스를보유하는환자의치료방법을제공한다. 구체적양태에서, 활성루푸스를보유하는환자는미국류마티스학회 (ACR) 기준에따라 SLE의임상진단을받은환자로서정의된다 ( 예를들면, Tan et al., Arthritis Rheum. 25: , (1982); 및 Hochberg et al., Arthritis Rheum. 40: 1725(1997), 전문이참고인용됨 ). 구체적양태에서, 활성루푸스를보유하는환자는 SELENA SLEDAI 스코어가 4 이상인환자로서정의된다. SELENA SLEDAI는홍반루푸스국립평가시험에에스트로겐안전성을포함하는것으로서, 전신홍반루푸스질환활성지수 (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, as modified by the Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment trial) 를나타낸다. SELENA SLEDAI 스코어는당업계에공지된기술과방법을이용하여임상시험자 / 의사가통상적으로측정하는값이다 [ 예컨대, Bombardier, et al., Arthritis Rheum. Jun;35(6):630-40, 1992; and Strand, et al., J Rheumatol. Feb;26(2):490-7, 1999 참조, 둘다전문이본발명에참고인용됨 ]. 간략히설명하면, SELENA SLEDAI 스코어는 9가지기관계를따라나타나는 24가지카테고리의 SLE 질환활성을고찰하여측정한다. 일부기관계스코어의질환은다른기관계의질환보다훨씬더심하게가중된다. 구체적으로서, 중추신경계와혈관의 SLE 질환활성측정값은, 존재한다면, 8포인트로지정되고, 신장및근골격계 SLE 질환활성측정값은, 존재한다면, 4포인트로지정되며, 장막, 피부및면역학적 SLE 질환활성측정값은, 존재한다면, 2포인트로지정되며, 구성적혈액학적 SLE 질환활성측정값은, 존재한다면, 1포인트로

16 지정된다. 이론적최대 SELENA SLEDAI 스코어는 105 이지만, 실제 45 보다큰스코어를가진환자는거의없다. [0040] [0041] [0042] [0043] [0044] 표준 SELENA SLEDAI 스코어링시스템에서, 4포인트는검체의단백뇨가 0.5g/24시간보다많이최근또는신규증가된경우에지정된다. 환언하면, 어떤 24시간소변샘플에서수득된단백뇨값이그환자의 24시간직전의소변샘플에서측정된값보다 0.5g 넘게큰경우, 이 SELENA SLEDAI 스케일측면에서단백뇨에 4 포인트가지정될것이다. 이것은일반적으로 ">0.5 g/24시간 " 인단백뇨의증가또는신규개시로서설명되고있다. 따라서, 표준 SELENA SLEDAI 스코어링시스템하에, 단백뇨의기준값이 4포인트로지정된검체는금일 24시간소변샘플의단백뇨값이환자의 24시간직전의소변샘플에서측정된단백뇨값보다 0.5g 이하라면향후방문에서향상된 SELENA SLEDAI를보유할것이다. 환언하면, 환자는안정한단백뇨또는단백뇨증가가 0.5g/24시간인상황에서도단백뇨의총스코어로부터추론되어 4 포인트로지정될수있다. SELENA SLEDAI 단백뇨스코어링규칙의변형은실시예 2에설명된다. 실시예 2에서, 단백뇨스코어링은현재 24시간소변샘플에서측정된단백뇨가 24 시간직전에환자의소변샘플에서측정된단백뇨값보다 0.5g이넘게낮지않다면계속해서 4포인트로지정되도록변형되었다. 또한, >0.5g/24시간인단백뇨의증가또는단백뇨의새로운개시가있다면 4포인트로지정된다. 본명세서에서, SELENA SLEDAI 스케일을말할때에는표준 SELENA SLEDAI 스케일에따라서단백뇨스코어링이수행될수있다. 환자의 SELENA SLEDAI 스코어측정시단백뇨의스코어링은실시예 2에기술된단백뇨스코어링시스템에따라수행되는것이바람직하다. 다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는 SELENA SLEDAI 스코어가 5인환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는 SELENA SLEDAI 스코어가 6인환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는 SELENA SLEDAI 스코어가 7인환자로서정의된다. 다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는 SELENA SLEDAI 스코어가 8인환자로서정의된다. 다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는 SELENA SLEDAI 스코어가 9인환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는 SELENA SLEDAI 스코어가 10인환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는 SELENA SLEDAI 스코어가 11인환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는 SELENA SLEDAI 스코어가 11인환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는 SELENA SLEDAI 스코어가 12인환자로서정의된다. 다른양태에서, 활성루푸스환자는자신의혈장또는혈청에항-dsDNA 항체를보유하는환자로서정의된다. 항 -dsdna 항체역가, 농도또는수준은임상시험가 / 의사가당업계에공지된기술과방법을통해통상적으로측정할수있다. 항-dsDNA 항체역가, 농도또는수준을측정하는분석법의일예는고정된 dsdna에대한항-dsdna 항체의특이적결합을기초로하는효소-결합된면역흡착분석법 (ELISA) 이다 ( 예컨대, Halbert, et al., J Lab Clin Med. 97: (1981) 참조 ). 항-dsDNA 항체역가, 농도또는수준을측정하는분석법의다른일예는크리티디아루실리에 (Crithidia luciliae) 세포의 dsdna에대한항-dsdna 항체의특이적결합을기초로하는간접면역형광분석법이다 ( 예컨대, Whiteside, et al., Am J Clin Pathol. 72: (1979) 참조 ). 항-dsDNA 항체역가, 농도또는수준을측정하는분석법의또다른예는방사능표지된 dsdna에대한항-dsdna 항체의특이적결합, 및그다음항-dsDNA 항체-방사능표지된 dsdna 복합체의침전을기초로하는파르 (Farr) 분석법이다 ( 예컨대, Davis, et al., Am J Clin Pathol., 67: 374-8, (1977) 참조 ). 구체적양태에서, 활성루푸스환자는자신의혈장또는혈청에항-dsDNA 항체가 30국제단위 (International Unit; IU)/ml 이상인환자로서정의되며, 여기서국제단위 (IU) 는세계보건기구의항-dsDNA 항체참조물질제조를기준으로한다 ( 예컨대, Feltkamp, et al., Ann.Rheum.Dis., 47: (1988) 참조 ). 본단락에인용된모든참조문헌은그전문이본발명에참고인용된다. 다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는자신의혈장또는혈청에항-dsDNA 항체를 40IU/ml 이상보유하는환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는자신의혈장또는혈청에항-dsDNA 항체를 50IU/ml 이상보유하는환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는자신의혈장또는혈청에항-dsDNA 항체를 60IU/ml 이상보유하는환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는자신의혈장또는혈청에항-dsDNA 항체를 75IU/ml 이상보유하는환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는자신의혈장또는혈청에항-dsDNA 항체를 100IU/ml 이상보유하는환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는자신의혈장또는혈청에항-dsDNA 항체를 125IU/ml 이상보유하는환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는자신의혈장또는혈청에항-dsDNA 항체를 150IU/ml 이상보유하는환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는자신의혈장또는혈청에항-dsDNA 항체를 200IU/ml 이상보유하는환자로서정의된다. 또다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는자신의혈장또는혈청에항-dsDNA 항체를 300IU/ml 이상보유하는환자로서정의된다. 다른구체적양태에서, 활성루푸스환자는자신의혈장또는혈청에항핵항체 (ANA+) 를보유한환자로서정의

17 된다. 항핵항체역가는임상시험가 / 의사에의하여당업계에공지된기술과방법을통해통상적으로측정될수있다. 항핵항체역가를측정하는분석법의일예는 HEp-2 사람상피세포에대한항핵항체의특이적결합을기초로하는간접면역형광분석법이다 ( 예컨대, Osborn, et al., Arthritis Rheum., 27: (1984) 참조 ). 다른분석법의예로서, 항핵항체농도또는수준은고정된 ANA 항원, 예컨대 dsdna, Ro/SS-A, La/SS-B, Sm, RNP에대한 ANA의특이적결합을기초로하는 ELISA를이용하여측정할수있다 ( 예컨대, Fenger, et al., Clin Chem., 50: , (2004) 참조 ). ANA 시험은문헌 [Kavanaugh et al., Archives of Pathology & Laboratory Medicine (2000) 124:71-81 and Greidinger, EL and Hoffman, RW, Laboratory Medicine (2003) 34: ] 에더상세하게설명되어있다. 본단락에인용된모든참조문헌은그전문이본발명에참고인용된다. [0045] [0046] [0047] [0048] [0049] 바람직한구체적양태에서, 활성루푸스환자는 ANA 역가가 1:80 이상인환자로서정의된다 ( 즉, 환자의혈장또는혈청의희석률이 80 이상일때양성 ANA 시험이수득되는환자 ). 예를들어, 1:160, 1:320 및 1: 640의역가가 1:80의역가보다큰값이다. 다른바람직한양태에서, 활성루푸스환자는 ANA 역가가 1:160 이상인환자로서정의된다. 또다른바람직한양태에서, 활성루푸스환자는 ANA 역가가 1:320 이상인환자로서정의된다. 또다른바람직한양태에서, 활성루푸스환자는 ANA 역가가 1:640 이상인환자로서정의된다. 구체적양태에서, ANA 역가는 HEp-2 세포상의간접면역형광법을이용하여측정한다. 다른구체적양태에서, ANA 역가는항- dsdna ELISA 분석법을이용하여측정한다. 다른양태에서, 활성루푸스환자는검출가능한자가항체, 예컨대항-Ro/SS-A 항체, 항-La/SS-B 항체, 항-RNA 항체, 항-카디오리핀 ( 항-인지질 ), 항-dsDNA 항체, 항-Sm 항체를비롯하여이에국한되지않는항체를보유한환자로서정의된다. 자가항체역가, 농도또는수준은임상시험가 / 의사에의하여당업계에공지된기술및방법에따라통상적으로측정될수있다. 다른양태에서, 활성루푸스환자는자신의혈장또는혈청에 C3 및 / 또는 C4 보체의수준이저하된환자로서정의된다. 당업자라면 C3 및 / 또는 C4의정상수준은 C3 및 / 또는 C4를측정하는데사용되는분석법에따라달라질수있다는것을잘알고있을것이다. 따라서, 혈장또는혈청 C3 보체의정상수준은약 90mg/dl( 밀리그램 / 데시리터 ) 내지약 180mg/dl 사이일수있다. 다른구체적양태에서, 혈장또는혈청 C3 보체의정상수준은약 88mg/dl( 밀리그램 / 데시리터 ) 내지약 206mg/dl 범위또는약 88mg/dl 내지약 252mg/dl 범위일수있다. 혈장또는혈청 C4 보체의정상수준은약 16mg/dl( 밀리그램 / 데시리터 ) 내지약 47mg/dl 사이일수있다. 다른구체적양태에서, 혈장또는혈청 C4 보체의정상수준은약 12mg/dl( 밀리그램 / 데시리터 ) 내지약 72mg/dl 범위또는약 13mg/dl 내지약 75mg/dl 범위일수있다. 구체적양태에서, 혈장또는혈청 C3 보체의저하된수준은 90mg/dl 미만으로서정의된다. 구체적양태에서, 혈장또는혈청 C3 보체의저하된수준은 88mg/dl 미만으로서정의된다. 구체적양태에서, 혈장또는혈청 C3 보체의저하된수준은 85mg/dl 미만으로서정의된다. 구체적양태에서, 혈장또는혈청 C3 보체의저하된수준은 80mg/dl 미만으로서정의된다. 구체적양태에서, 혈장또는혈청 C3 보체의저하된수준은 75mg/dl 미만으로서정의된다. 구체적양태에서, 혈장또는혈청 C4 보체의저하된수준은 16mg/dl 미만으로서정의된다. 구체적양태에서, 혈장또는혈청 C4 보체의저하된수준은 15mg/dl 미만으로서정의된다. 구체적양태에서, 혈장또는혈청 C4 보체의저하된수준은 14mg/dl 미만으로서정의된다. 구체적양태에서, 혈장또는혈청 C4 보체의저하된수준은 13mg/dl 미만으로서정의된다. 구체적양태에서, 혈장또는혈청 C4 보체의저하된수준은 12mg/dl 미만으로서정의된다. 구체적양태에서, 혈장또는혈청 C4 보체의저하된수준은 11mg/dl 미만으로서정의된다. 구체적양태에서, 혈장또는혈청 C4 보체의저하된수준은 10mg/dl 미만으로서정의된다. 구체적양태에서, 혈장또는혈청 C4 보체의저하된수준은 9mg/dl 미만으로서정의된다. 보체수준은당업계에공지된기술및방법, 예컨대방사상면역확산분석법을이용하여임상시험가 / 의사에의해통상적으로측정될수있다. 다른양태에서, 활성루푸스환자는다음과같은특징중하나이상의특징을보유하는환자로서정의된다 : 미국류마티스학회 (ACR) 기준에따른 SLE 임상진단 ( 예컨대, Tan et al., Arthritis Rheum. 25: (1982); 및 Hochberg et al., Arthritis Rheum. 40: 1725(1997)); SELENA SLEDAI 스코어 6; 자신의혈장또는혈청중의저하된 C4 보체수준 ; 자신의혈장또는혈청중의저하된 C3 보체수준 ; ANA 역가 1:80 이상 ; 자신의혈장또는혈청중의항-dsDNA 항체 30IU/ml 이상 ; 루푸스관련증후군을치료하기위해프레드니손또는다른코르티코스테로이드 7.5mg/ 일이상을투여받은자 ; 및 / 또는루푸스관련증후군의치료를위해면역억제제요법을받고있거나과거에받은적이있는자. 다른양태에서, 활성루푸스환자는다음과같은특징중하나이상의특징을보유하는환자로서정의된다 : 미국류마티스학회 (ACR) 기준에따른 SLE 임상진단 ; SELENA SLEDAI 스코어 8; 자신의혈장또는혈청중의저하된 C4 보체수준 ; 자신의혈장또는혈청중의저하된 C3 보체수준 ; ANA 역가 1:80 이상 ; 자신의혈장또는

18 혈청중의항 -dsdna 항체 30IU/ml 이상 ; 루푸스관련증후군을치료하기위해프레드니손또는다른코르티코스 테로이드 40mg/ 일이상을투여받은자 ; 및 / 또는루푸스관련증후군의치료를위해면역억제제요법을받고있 거나과거에받은적이있는자. [0050] [0051] [0052] [0053] [0054] 다발성질환활성지수는당업계의임상시험가 / 의사에게잘알려져있고류마티스질환활성, 예컨대 SLE 질환활성등의정도를측정하는데사용될수있다 ( 예컨대, Strand, et al., J Rheumatol., 26: 490-7(1999)). 일양태에서는 SELENA SLEDAI가질환활성지수 (DAI) 로서사용된다 ( 예컨대, Bombardier, et al., Arthritis Rheum. 35: , (1992)). 다른양태에서는 SLE 발적지수가 DAI로서사용된다 ( 예컨대, Petri, et al., Lupus, 8: , (1999) 참조 ). 또다른양태에서는 SLICC/ACR(Systemic Lupus International Collaborating Clinincs/American College of Rheumatology Damage Index) 가 DAI로서사용된다 ( 예컨대, Gladman, et al., Arthritis Rheum., 39:363-9, (1996)). 또다른양태에서는 PGA(Physician's Global assessment) 가 DAI로서사용된다. PGA는 0 내지 3의범위로측정되는시각상사척도로서, 0은질환활성이없음, 1은약한질환활성, 2는중간질환활성, 3은심한질환활성이며, DAI로서사용된다. 또다른양태에서는 SF- 36(Medical Outcomes Survey Short Form 36) 이 DAI로서사용된다. SF-36은관찰그룹조사는물론무작위시험에서 HRQOL(health-related quality of life) 의모든영역에미치는 SLE의영향을반영하는것으로밝혀져있는일반적인 HRQOL 기구이다 (Cook, et al., J. Rheumatol, 27: , (2000); Thumboo, et al., J Rheumatol., 26:97-102, (1999); Thumboo, et al., J Rheumatol, 27: , (2000); Ware JE, et al, Med Care, 30: , (1992); Smolen JS, et al, J Rheumatol, 26: , (1999); Gladman, et al, Lupus, 5: , (1996); Alonso J, et al, Qual Life Res., 13: , 2004; and Gladman et al, J Rheumatol, 27:377-9, (1995), 각문헌모두전문이참고인용된다 ). 다른양태에서는 EQ-5D(EuroQol 기구로도알려져있음 ) 가 DAI로서사용된다. EQ-5D는일반적인건강관련삶의질의척도이다. 이기구는서술적인건강상태분류시스템을함유할뿐만아니라주어진건강상태에관련하여바람직한값을반영하는복합스코어또는지수를수득할수있는, 간단한자기기입설문지로사용하고자한것이다. EQ-5D 서술시스템은 5가지차원, 즉이동도, 자가치료, 일상활동, 통증 / 불쾌및불안 / 우울로이루어진다. 각차원은다음과같은 3가지레벨로이루어진다 : " 건강문제없음 ", " 중간건강문제 " 및 " 최대건강문제 "( 예컨대, Health Policy, 1990 Dec; 16(3): , 참고인용됨 ). 다른양태에서는 FACIT(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) 측정시스템의 FACIT- F(Functional Assessment for Chronic Illness Therapy-Fatigue) 하위척도 (subscale) 가 DAI로서사용된다. FACIT-F 하위척도는 4가지기본 QOL 영역 : 신체적안녕, 사회적 / 가족적안녕, 감정적안녕, 및기능적안녕으로분류되는일반적질문들의 27개항목편집물이다. 이측정도구는에너지수준, 무관심및활동의시작또는마침능력에대한환자의반응을수집한다 ( 예컨대, Yellen, S.B., et al., Journal of Pain and Symptom Management, 13:63-74, (1997); Cella, D., et al., 94(2): , (2002); and Cella, D., et al., Journal of Pain & Symptom Management, 24 (6): (2002) 참조, 각각전문이본발명에참고인용됨 ). 또다른양태에서는질환활성스코어 (DAS28) 가 DAI로서사용된다. DAS28은류마티스질환활성을평가하기위해류마티스학자들에의해사용되는표준도구이다. 이측정도구는접촉에예민한관절의수 (TEN), 종창관절수 (SW), 적혈구침강속도 (ESR) 및질환활성의환자평가 (VAS; mm) 에대한평가를바탕으로한지수스코어를계산한다 ( 예컨대, Van der Heijde D.M.F.M., et al., J. Rheumatol, 20:579-8, (1993); Prevoo M.L.L., et al., Arthritis Rheum, 38:44-8, (1995) 참조, 각각전문이참고인용됨 ). 또다른양태에서는 BILAG(British Isles Lupus Assessment Group) 가 DAI로서사용된다 ( 예컨대, Isenberg, et al., Rheumatology, 44:902-6, (2005); Gordon, et al., Rheumatology, 42(11): , (2003); Isenberg, et al., Lupus, 9(9):651-4, (2000); Hay et al., Q J Med., 86:447-58, (1993); 및 BLIPS 버전3.0 소프트웨어프로그램사용자가이드, 발매, ADS-Limathon Ltd. 참조, 각각전문이참고인용됨 ). BILAG 지수는루푸스를앓고있는것으로알려진 8개의신체기관 / 계통을포함하며, 임상적특징이과거측정과비교했을때, 새로운것인지, 악화되었는지, 동일한지또는호전되었는지의여부에따라서스코어가매겨진다. 8개의신체기관 / 계통각각에서 SLE 질환증상의중증도는 A, B, C, D 또는 E 스코어로매기는데, A가가장심한중증도가다 ( 예컨대, 상기 Hay 문헌참조 ). BILAG 지수는질환중증도및치료효과를평가하는복합스코어를제공한다. 이복합스코어는루푸스에걸린 8개신체기관 / 계통각각의기여도를합산한것이다. BILAG 또는당업계에공지된다른척도를사용하면, 치료는기관 / 계통의특정아군에질환증상을보유하는루푸스환자를표적으로할수있다

19 [0055] [0056] [0057] [0058] [0059] 따라서, 구체적양태에서당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 SELENA SLEDAI 스코어가감소했다면, 치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 SELENA SLEDAI 스코어가, 면역조절제를이용한환자의치료를시작하기직전에측정한 SELENA SLEDAI 스코어인, 동일환자의기준 SELENA SLEDAI 스코어와비교했을때감소했다면, 치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 SELENA SLEDAI 스코어가 4포인트이상감소했다면, 치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 SELENA SLEDAI 스코어가, 면역조절제를이용한환자의치료를시작하기직전에측정한 SELENA SLEDAI 스코어인, 동일환자의기준 SELENA SLEDAI 스코어와비교했을때 4포인트이상감소했다면, 치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 또다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는 PGA(Physician's Global Assessment) 로측정된질환활성의악화를경험한적이없다면, 치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, PGA 스코어가감소하거나, 안정하게유지되거나또는 0.3포인트미만으로증가했다면이환자는질환활성의악화를경험한적이없는것이다. 구체적양태에서, PGA 스코어가면역조절제를이용한환자의치료를시작하기직전에측정한 SELENA SLEDAI 스코어인, 동일환자의기준 PGA 스코어로부터감소하거나, 안정하게유지되거나또는 0.3포인트미만으로증가했다면이환자는질환활성의악화를경험한적이없는것이다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는 BILAG(British Isles Lupus Assessment Group) 질환활성지수로측정된, 질환활성의악화를경험한적이없다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 환자가새로운 BILAG A 기관영역스코어또는 2개의새로운 BILAG B 기관영역스코어를수득하지않았다면, 그환자는질환활성의악화를경험하지않은것이다. 구체적양태에서, 환자가면역조절제를이용한치료를개시하기직전에측정한 BILAG 평가인환자의기준 BILAG 평가이후새로운 BILAG A 기관영역스코어또는 2개의새로운 BILAG B 기관영역스코어를수득하지않았다면그환자는질환활성의악화를경험하지않은것이다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적은있는루푸스환자는이환자의기준 SELENA SLEDAI 스코어, PGA 스코어및 BILAG 평가와각각비교했을때, SELENA SLEDAI 스코어가감소하고, PGA 스코어의실질적인악화를경험하지않고, BILAG 질환활성지수로측정된질환활성의악화를경험하지않았다면, 치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의기준 SELENA SLEDAI 스코어, PGA 스코어및 BILAG 평가와각각비교했을때, SELENA SLEDAI 스코어가 4포인트이상감소하고, PGA 스코어가 0.30 포인트이하로증가하고, 새로운 BILAG A 기관영역스코어또는 2개의새로운 BILAG B 기관영역스코어를수득하지못했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이, 면역조절제로치료를개시하기직전에처방된프레드니손용량인, 이환자의기준프레드니손용량에비해감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이 25% 이상감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이 25% 이상내지 7.5mg/ 일이하로감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이이환자의기준프레드니손용량으로부터 25% 이상내지 7.5mg/ 일이하로감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이 50% 이상감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 다른구체적양태에서, 당업계에공지

20 되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이 50% 이상내지 7.5mg/ 일이하로감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이이환자의기준프레드니손용량으로부터 50% 이상내지 7.5mg/ 일이하로감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. [0060] [0061] [0062] [0063] [0064] 루푸스환자의치료에대한반응의질적측정을위해다른척도를사용할수도있다. 구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 SF-36 건강조사스코어가향상되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 SF-36 건강조사스코어가기준 SF-36 건강조사스코어에비해향상되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 EQ-5D 스코어가향상되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 EQ-5D 스코어가기준 EQ-5D 스코어에비해향상되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 FACIT-F 스코어로확인되는바와같이환자가피로감소를나타낸다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의기준 FACIT-F 스코어와비교되는환자의 FACIT-F 스코어로확인되는바와같이환자가피로감소를나타낸다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 DAS28 스코어가향상되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 DAS28 스코어가기준 DAS28 스코어에비해향상되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의발적빈도및 / 또는지속기간이감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의발적빈도및 / 또는지속기간이, 면역조절제로치료하기전의발적빈도및 / 또는지속기간에비해감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 또다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의발적중증도가감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의발적중증도가, 면역조절제로치료하기전의발적중증도에비해감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. SLE 발적지수는루푸스증상 ( 발적 ) 의악화빈도및중증도를측정하는것이다. 발적은 " 약한또는중간 " 또는 " 심한 " 으로분류된다. 약한또는중간발적은다음중하나이상의특징을수반한다 : SELENA SLEDAI 스코어의 3포인트이상의변화 ; 새로운 / 악화된원반형, 광민감성, 심재성피부혈관염또는수포루푸스 ; 비인두궤양 ; 흉막염 ; 심장막염 ; 관절염 ; 열병 (SLE); 프레드니손의증가 (0.5mg/kg/ 일을넘지는않는다 ); 질환활성을위한 NSAID 또는플라케닐의첨가 ; 및 PGA 스코어의 1.0이넘는증가 (2.5를넘지는않는다 ). 심한발적은다음중하나이상의특징을수반한다 : 12가넘는 SELENA SLEDAI 스코어의변화 ; 새로운 / 악화된 CNS-SLE; 혈관염 ; 신염 ; 근육염 ; Plt<60,000; 헴빈혈 (<7% 또는 Hb >3% 의감소 ); 프레드니손용량의이배화 ; 프레드니손 0.5mg/kg/ 일초과증가 ; 사이톡산처방 ; 아자티오프린처방 ; 메토트렉세이트처방 ; 입원 (SLE) 및 PGA 스코어의 2.5 초과증가. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는 SLE 발적지수로측정된환자의발적빈도및 / 또는중증도가감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는 SLE 발적지수로측정되는발적빈도및 / 또는중증도가이환자의과거발적빈도및 / 또는중증도에비해감소했다면치료

21 에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 또다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는 SLE 발적지수의변형버전으로측정되는환자의발적빈도및 / 또는중증도가감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 당업계에공지되고 / 되거나본명세서에기술된면역조절제로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는 SLE 발적지수의변형버전으로측정되는발적빈도및 / 또는중증도가이환자의과거발적빈도및 / 또는중증도에비해감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. SLE 발적지수의변형버전은 SELENA SLEDAI 스코어변화에의해서만촉발된심한발적은배제된다. [0065] [0066] [0067] 따라서, 구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파의길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이의 SELENA SLEDAI 스코어가감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파의길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 SELENA SLEDAI 스코어가, 뉴트로킨-알파길항물질로치료를개시하기직전에측정한 SELENA SLEDAI 스코어인자신의기준 SELENA SLEDAI 스코어에비해감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파의길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 SELENA SLEDAI 스코어가 4포인트이상감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파의길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 SELENA SLEDAI 스코어가, 뉴트로킨-알파길항물질로치료를개시하기직전에측정한 SELENA SLEDAI 스코어인자신의기준 SELENA SLEDAI 스코어에비해 4포인트이상감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파항체이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 TACI-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 BAFF-R-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파펩티바디 (peptibody) 이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은우성음성으로서기능하는뉴트로킨-알파단백질단편또는변이체이다. 다른구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받고있는루푸스환자는 PGA(Physician's Global Assessment) 로측정된질환활성의악화를경험한적이없다면, 치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, PGA 스코어가감소하거나, 안정하게유지되거나또는 0.3포인트미만으로증가했다면이환자는질환활성의악화를경험한적이없는것이다. 구체적양태에서, PGA 스코어가면역조절제를이용한환자의치료를시작하기직전에측정한 SELENA SLEDAI 스코어인, 동일환자의기준 PGA 스코어로부터감소하거나, 안정하게유지되거나또는 0.3포인트미만으로증가했다면이환자는질환활성의악화를경험한적이없는것이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파항체이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 TACI-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 BAFF-R-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파펩티바디이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은우성음성으로서기능하는뉴트로킨-알파단백질단편또는변이체이다. 다른구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받고있는루푸스환자는 BILAG(British Isles Lupus Assessment Group) 질환활성지수로측정된, 질환활성의악화를경험한적이없다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 환자가새로운 BILAG A 기관영역스코어또는 2개의새로운 BILAG B 기관영역스코어를수득하지않았다면, 그환자는질환활성의악화를경험하지않은것이다. 구체적양태에서, 환자가뉴트로킨-알파길항물질로의치료를개시하기직전에측정한 BILAG 스코어인환자의기준 BILAG 평가이후새로운 BILAG A 기관영역스코어또는 2개의

22 새로운 BILAG B 기관영역스코어를수득하지않았다면그환자는질환활성의악화를경험하지않은것이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파항체이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 TACI-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 BAFF-R-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파펩티바디이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은우성음성으로서기능하는뉴트로킨-알파단백질단편또는변이체이다. [0068] [0069] [0070] 다른구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받고있는루푸스환자는이환자의기준 SELENA SLEDAI 스코어, PGA 스코어및 BILAG 스코어와각각비교했을때, 자신의 SELENA SLEDAI 스코어가감소하고, 자신의 PGA 스코어의실질적인악화를경험하지않고, BILAG 질환활성지수로측정된질환활성의악화를경험하지않았다면, 치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의기준 SELENA SLEDAI 스코어, PGA 스코어및 BILAG 스코어와각각비교했을때, 자신의 SELENA SLEDAI 스코어가 4포인트이상감소하고, 자신의 PGA 스코어가 0.30 포인트이하로증가하고, 새로운 BILAG A 기관영역스코어또는 2개의새로운 BILAG B 기관영역스코어를수득하지못했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파항체이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 TACI-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 BAFF-R-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파펩티바디이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은우성음성으로서기능하는뉴트로킨-알파단백질단편또는변이체이다. 다른구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받고있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이, 뉴트로킨-알파길항물질로치료를개시하기직전에처방된프레드니손용량인, 이환자의기준프레드니손용량에비해감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이 25% 이상감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이 25% 이상내지 7.5mg/ 일이하로감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이이환자의기준프레드니손용량으로부터 25% 이상내지 7.5mg/ 일이하로감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이 50% 이상감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 다른구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이 50% 이상내지 7.5mg/ 일이하로감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의프레드니손용량이이환자의기준프레드니손용량으로부터 50% 이상내지 7.5mg/ 일이하로감소되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파항체이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 TACI-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 BAFF-R-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파펩티바디이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은우성음성으로서기능하는뉴트로킨-알파단백질단편또는변이체이다. 루푸스환자의치료에대한반응의질적측정을위해다른척도를사용할수도있다. 구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편,

23 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받고있는루푸스환자는이환자의 SF-36 건강조사스코어가향상되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받고있는루푸스환자는이환자의 SF-36 건강조사스코어가자신의기준 SF-36 건강조사스코어에비해향상되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파항체이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 TACI-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 BAFF-R-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파펩티바디이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은우성음성으로서기능하는뉴트로킨-알파단백질단편또는변이체이다. [0071] [0072] 구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받고있는루푸스환자는이환자의 EQ-5D 스코어가향상되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 EQ-5D 스코어가자신의기준 EQ-5D 스코어에비해향상되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파항체이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 TACI-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 BAFF-R-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파펩티바디이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은우성음성으로서기능하는뉴트로킨-알파단백질단편또는변이체이다. 구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 FACIT-F 스코어로확인되는바와같이환자가피로감소를나타낸다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의기준 FACIT-F 스코어와비교되는환자의 FACIT-F 스코어로확인되는바와같이환자가피로감소를나타낸다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파항체이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 TACI-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 BAFF-R-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파펩티바디이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은우성음성으로서기능하는뉴트로킨-알파단백질단편또는변이체이다

24 [0073] [0074] 구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 DAS28 스코어가향상되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의 DAS28 스코어가자신의기준 DAS28 스코어에비해향상되었다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파항체이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 TACI-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 BAFF-R-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파펩티바디이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은우성음성으로서기능하는뉴트로킨-알파단백질단편또는변이체이다. 또다른구체적양태에서, 항-뉴트로킨-알파항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파수용체단백질 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 또는이의단편또는변이체, 항-뉴트로킨-알파수용체 ( 예, TACI, BCMA 또는 BAFF-R) 항체또는이의항원결합단편, 뉴트로킨-알파결합폴리펩타이드, 뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL 폴리펩타이드변이체, 및뉴트로킨-알파, APRIL, TACI, BCMA, BAFF-R 또는뉴트로킨-알파및 / 또는 APRIL의다른수용체를표적으로하는안티센스또는 sirna를비롯하여, 이에국한되지않는뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의발적빈도및 / 또는지속기간이감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의발적빈도및 / 또는지속기간이, 면역조절제로치료하기전의발적빈도및 / 또는지속기간에비해감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 또다른구체적양태에서, 뉴트로킨- 알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의발적중증도가감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는이환자의발적중증도가, 면역조절제로치료하기전의발적중증도에비해감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. SLE 발적지수는루푸스증상 ( 발적 ) 의악화빈도및중증도를측정하는것이다. 발적은 " 약한또는중간 " 또는 " 심한 " 으로분류된다. 약한또는중간발적은다음중하나이상의특징을수반한다 : SELENA SLEDAI 스코어의 3포인트이상의변화 ; 새로운 / 악화된원반형, 광민감성, 심재성피부혈관염또는수포루푸스 ; 비인두궤양 ; 흉막염 ; 심장막염 ; 관절염 ; 열병 (SLE); 프레드니손의증가 (0.5mg/kg/ 일을넘지는않는다 ); 질환활성을위한 NSAID 또는플라케닐 (plaquenil) 의첨가 ; 및 PGA 스코어의 1.0이넘는증가 (2.5를넘지는않는다 ). 심한발적은다음중하나이상의특징을수반한다 : 12가넘는 SELENA SLEDAI 스코어의변화 ; 새로운 / 악화된 CNS-SLE; 혈관염 ; 신염 ; 근육염 ; Plt<60,000; 헴빈혈 (<7% 또는 Hb >3% 의감소 ); 프레드니손용량의이배화 ; 프레드니손 0.5mg/kg/ 일초과증가 ; 사이톡산처방 ; 아자티오프린처방 ; 메토트렉세이트처방 ; 입원 (SLE) 및 PGA 스코어의 2.5 초과증가. 다른구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는 SLE 발적지수로측정된환자의발적빈도및 / 또는중증도가감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는 SLE 발적지수로측정되는발적빈도및 / 또는중증도가이환자의과거발적빈도및 / 또는중증도에비해감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 또다른구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는 SLE 발적지수의변형버전으로측정되는환자의발적빈도및 / 또는중증도가감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. 다른구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질로치료중이거나치료받은적이있는루푸스환자는 SLE 발적지수의변형버전으로측정되는발적빈도및 / 또는중증도가이환자의과거발적빈도및 / 또는중증도에비해감소했다면치료에반응성인 / 반응성이었던것으로간주한다. SLE 발적지수의변형버전은 SELENA SLEDAI 스코어변화에의해서만촉발된심한발적은배제된다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트로킨-알파항체이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 TACI-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은 BAFF-R-Fc 단백질이다. 구체적양태에서, 뉴트로킨-알파길항물질은항-뉴트