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1 대한내과학회지 : 제 78 권제 4 호 2010 의학강좌 - 개원의를위한모범처방 (Current Clinical Practice) 전신성홍반성루푸스의진단과치료 CHA 의과학대학교분당차병원류마티스내과 최진정 Diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus Jin-Jung Choi, M.D. Department of Internal Medicine, CHA Bundang Medical Center, CHA University School of Medicine, Sungnam, Korea 서론전신성홍반성루푸스 (systemic lupus erythematosus, SLE) 는특정핵항원에대한자가항체생성을특징으로하는자가면역질환이다. 이런자가항체들은면역복합체를형성시키고조직에침착되어염증과조직손상을유발시키게된다. 임상양상은매우다양하며, 젊은가임기여성에서가장많지만성별과나이, 인종의구분없이발생할수있다. 원인은정확히알려져있지않으나감수성유전자와환경적요인들의상호작용에의해서비정상적인면역반응이유발됨으로써발생한다. 이러한면역반응에는 T 및 B 림프구의과도한반응성과부적절한조절로인해서비정상적인면역반응을보인다. 루푸스의치료는지난한세기동안생존률과삶의질에서비약적인발전을가져왔다. 이런발전은비약물적치료와약물치료가포함된다. 루푸스치료의전환점은 1950년대에코르티코스테로이드의발견과사용이며, 1960년대와 1970년대에신투석과싸이클로포스파마이드에있다. 비약적발전의핵심은루푸스가여러증상과징후가모인스펙트럼과같은질환 (a spectrum of disease) 이라는것이며, 따라서각기환자의개별적인소견에근거해서치료해야한다. 하나의치료방법이한사람에게는맞지만다른사람에게는맞지않을수있기때문에치료는개인화 (individualized) 되어야한다. 루푸스의성공적인치료는증상과내재적인염증의치료에기반하며주요장기침범및비가역적인진행을막거나낮추 는데목료로한다. 최근에바이오테크놀로지의빠른발전은루푸스의더욱새롭고특이적인치료에기여할것으로보인다. 진단루푸스의진단은특징적인임상소견에근거하며자가항체를포함하는검사실소견이도움이된다. 임상증상은매우경미하고간헐적인양상으로부터지속적이고전격적인양상까지다양하다. 대부분은임상적악화가반복되며그사이의안정기를갖게된다. 대개발열, 피로, 권태감, 식욕감퇴, 체중감소등의전신증상을동반한다. 현재사용되는진단기준은미국류마티스학회에서제안하는루푸스의분류기준에따른다 ( 표 1). 진단기준은 11개의기준항목중에서 4개이상의항목이확인되면, 환자가루푸스를가지고있을가능성이높다 ( 특이도와민감도는각각 90% 와 75%). 많은환자들에서시간이경과함에따라추가적으로진단기준에부합된다. 자가항체는발병초기부터발견될수있다. 항핵항체 (antinuclear antibody, ANA) 는선별검사로가장적합하다. 항핵항체는질병경과중에서 95% 이상의환자들에게서양성이므로, 반복적으로음성이나오면루푸스가아닐가능성을시사한다. 항핵항체는일부정상인에서도낮은역가로나타날수있으며나이가들수록그출현빈도는증가한다. 이중나선 (double stranded) DNA에대한고역가의 IgG 항체와 Sm 항원에대한항체는모두루푸스에특이적이다. 따라서합당한임상증상이있을

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 78, No. 4, Table 1. Diagnostic criteria for systemic lupus erythematosus Malar rash Fixed erythema, flat or raised, over the malar eminences Discoid rash Photosensitivity Oral ulcers Arthritis Renal disorder Neurolologic disorder Hematologic disorder Immunologic disorder Erythematous circular raised patches with adherent keratotic scaling and follicular plugging; atrophic scarring may occur Exposure to ultraviolet light causes rash Includes oral and nasopharyngeal ulcers, observed by physician Nonerosive arthritis of two or more peripheral joints, with tenderness, swelling, or effusion Proteinuria>0.5g/d or 3+, or cellular casts Seizures or psychosis without other causes Hemolytic anemia or leukopenia (<4,000/ μl )or lymphopenia (<1,500/ μl ) or thrombocytopenia (100,000/ μl ) in the absence of offending drugs Anti-dsDNA, anti-sm, and/or anti-phospholipid An abnormal titer of ANA by immunofluorescence or an equivalent assay at any point in time in the absence Antinuclear antibodies of drugs known to induce ANAs If 4 of these criteria, well documented, are present at any time in a patient's history, the diagnosis is likely to be SLE. Specificity is ~95%; sensitivity is ~75%. Note: ANA, antinuclear antibodies; dsdna, double-strand DNA, ECG, electrocardiography. 경우, 진단에도움이된다. 루푸스에부합되는임상증상없이다양한자가항체만양성인경우루푸스로진단해서는안된다. 4개이상의진단항목을충족시키지못하지만루푸스가의심될경우 lupus-like syndrome이라고부르기도한다. 치료루푸스의성공적인치료는증상과내재적인염증의치료에기반한다. 비약물적치료와약물치료모두가필요하다. 비약물적치료는적절한썬크림을발라서햇빛노출을피할것, 면역억제제복용중생백신을피할것, 포화지방이적고어유 (fish oil) 가풍부한식사를할것, 스트레스를피할것, 금연등이포함된다. 약물치료는 4개종류의약물즉, 비스테로이드성소염제, 항말라리아제, 코르티코스테로이드및세포독성약제가포함된다. 1. 비약물적치료일반적인치료는루푸스악화 (flare) 의발생과진행을제한시킬수있다. 많은환자에서가장중요한치료는햇빛을피하는것이다. 특히피부침범을보이는경우라면더욱강조된다. 자외선에노출될경우 sun protection factor (SPF) 25 이상의자외선차단크림을사용하고햇빛보호용옷을착용하는것이권장된다. 많은자외선노출은광과민성발진 (photosensitive rash) 뿐만아니라증상의악화를일으킨다. 또한창문을통한 자외선과형광등은질환활성화를일으킬수있으므로, 창문에보호용필름과형광등에차단막을부착하여위험을줄이도록한다. 외국여행에대비한백신접종은금기는아니지만하루 10 mg 이상의프레드니솔론을복용하거나면역억제제를복용하는사람에게서생백신의사용은피해야한다. 백신에대한면역반응은질적및양적으로건강한사람과는다르다. 에스트로겐피임약을많이복용하는것은피하여야하고, 소량의에스트로겐이나프로게스테론만있는피임약혹는다른피임방법이요구된다. 호르몬대체요법은일부루푸스환자에서투약시작직후악화를일으킬수있으므로논란이되고있다. 그밖의일반적인방법은스트레스를피하고적절하게휴식을취하고포화지방이적은어유 (fish oil) 를많이먹는것이다. 루푸스환자에서항진된동맥경화증으로인한조기사망이자주발생된다. 따라서금연과같은심장을보호하는생활방식이필요하다. 2. 약물적치료약물적치료는크게네가지로분류되고자주병용투여된다. 비스테로이드성소염제 (Non-steroidal anti-inflammatory drugs) 항말라리아제 (antimalarials) 코르티코스테로이드 (corticosteroids) 세포독성약제 (cytotoxic drugs)

3 - Jin-Jung Choi. Diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus - Table 2. Drug therapy in SLE NSAIDs Antimalarials Corticosteroids Cytotoxic agents Malaise Fever Serositis Arthralgia Arthritis Myalgia Myositis Malar/discoid rash Pneumonitis Carditis Vasculitis CVS * Renal Hemolytic anemia Thrombocytopenia Raynauds Alopecia * widely prescribed though evidence regarding its efficacy is largely lacking. Usually beneficial;, not beneficial;, dubious/controversial; CNS, central nervous system. 약제들의적응증과잠재적인부작용은표 2와표 3에치료방침은그림 1에요약되어있다. 그렇지만치료를할때권장되는시작용량과치료의기간은매우다양하다. 3. 비스테로이드성소염제와항말라리아제일반적으로경한루푸스환자에서항말라리아제와비스테로이드성소염제가자주동시에사용된다. 특히열, 관절염, 근육통, 장막염 (serositis) 의치료에비스테로이드성소염제가일차적으로사용된다. 신기능장애나무균성뇌막염과같은부작용을고려해야한다. 신기능장애가있는환자의경우신독성이적은술린닥 (sulindac) 사용이권장된다. 비스테로이드성소염제는소화성궤양을일으킬수있다. 비스테로이드성소염제를정규적으로받는환자는 misoprostol 혹은 proton pump inhibitr (PPI) 와같은위장관보호제 (gastroprotective agents) 를장기적으로복용해야한다. 특히루푸스신염 (lupus nephritis) 환자에서비스테로이드성소염제로인한신독성에세심한주의를기울여야한다. 비스테로이드성소염제만으로증상이잘조절되지않는경우항말라리아약제를추가할수있다. 항말라리아제중에하이드록시클로로퀸 (hydroxychloroquine, HCQ) 이추천된다. 하루 400 mg으로시작하며증상의호전이있으면 200 mg/day로감량할수있다. 피로, 관절통, 관절염및발진이주요증상이고주요장기 (major organ) 를침범하지않는환자에서가장많이쓰인다. 일부연구에서는하이드록시클로로퀸을중단한사람들이피로, 관절통및발진등을동반한악화가많다고보고한다. 초기용량 400 mg에환자들이비교적잘견디며최소 6~8주간사용해야치료효과가나타난다. 드물게망막독성이있을수있지만통상적인용량에서문제가되지않는다고알려져있다. 1년마다안과검사를받도록권장되기도하지만이를뒷바침하는자료는충분하지않다. 또한하이드록시클로로퀸은혈중 TG, VLDL, apolipoprotein C3 수준을낮춰주는효과를보인다. 따라서루푸스환자의주요사망원인으로알려진동맥경화증에대해심장보호효과를갖는다. 4. 코르티코스테로이드항말라리아제와비스테로이드성소염제를사용해서관절염이나피부발진을치료하지못할때비교적저용량의스테로이드 (low dose corticosteroid) 가사용된다. 주요장기를침범

4 - 대한내과학회지 : 제 78 권제 4 호통권제 596 호 Table 3. Major side effects of drugs commonly used in SLE Drug Side effect Notes and possible protective strategies NSAIDs Gastrointestinal irritation/bleeding Avoid using NSAIDs in patients with history of gastrointestinal bleed Co-use gastroprotective agents, for example, proton pump inhibitors Follew recent NICE guidelines regarding COX-2 spaclfic drugs Hydroxychloroquine Retinopathy (rare) Baseline assessment Retinopathy, usually reversible on stopping drug (regular monitoring may be beneficial) Corticosteroids Osteoporosis Bone density scan quantification. Co-prescribe calcium/vitamin D supplements for most Patients on long term steroids. Some may need oral/iv bisphosphonates Hypertension Monitor regularly and treat with standard antihypertensive ahents Glucose intolerance Hirsutism Checking urine for glucose is usually sufficient for monitoring Azathioprine Cyclophosphamide Susceptibilith to infection Bone narrow toxicity Liver dysfunction Bone marrow toxicity Hemorrhagic cystitis Increased risk of malignancy Particularly if also on azathioprine or cyclophosphamide Low threshold for aggressive antimicrobial therapy Initially weekly and subsequently 4~6 weekly full blood count once stable dose Usually reversible when drug discontinued Avoid co-prescribing drugs which potentiate effect, for example, allopurinol, increased risk of leukopenia with captopril Monitor liver function tests as per full blood count Effect usually reversible when drug discontinued Nadir in white count occurs 10 days after infusion. This value can be used to deduce whether next dose can be safely given or needs to be reduced Good hydration (IV fluids if giving IV cyclohosphamide) Mesna is protective: oral or IV Infertility/amenorrhea Nausea COX, cyclo-oxygenase; IV, intravenous; NICE, National institute of clinical excellencd. Especially bladder carcinoma or lymphoma Seen less often with IV pulsed treatment presumably as cumulative dose tends to be less than oral therapy. Particularly in women over 30 years Powerful antiemetics such as granisetron often necessary 하여생명을위협할수있을경우에고용량의스테로이드를사용한다. 예를들면중증자가면역성용혈성빈혈, 루푸스신염, 폐간질염 (pneumonitis), 심한심외막염, 중추신경계를침범한신경정신루푸스등이해당된다. 투여경로및초기용량은침범장기와중증도에따라다르며또한치료자마다다르다. 일반적으로스테로이드의경구투여는장기침범의정도와양상에따라다르다. 예를들면 methylprednisolone 또는 hydrocortisone 근육주사는관절통과같은경한악화에효과적일수있다. 스테로이드충격요법 (pulsed methylprednisolone) 과같은정맥주사는경구치료에잘듣지않는심각한환자에서하루 750 mg~1 g씩 3일연속투여한다. 주입속도는 3~4 시간에걸쳐천천히주입시켜서빈맥, 두통, 안면홍조와같은부작용을최소화시켜준다. 많은루푸스환자들에서주요장기의기능을유지시키기위해다량의스테로이드를장기간사용하는것이필요하다. 따라서스테로이드로인한위해한부작용들이자주발생되기쉽다. 부작용으로감염, 고지혈증, 고혈압, 골다공증, 당뇨병, 불면증, 탈모등이포함된다. 이런부작용들은특히활성형루푸스 (active lupus) 에서중요한의미를갖는다. 즉, 감염은루푸스환자의주요사망원인이될수있고, 활성형루푸스환자에서동맥경화증의발생이증가한다. 또한루푸스신염에서철저한고혈압조절이필요하고, 세포독성약제사용으로인한조기난소부전 (premature ovarian failure) 과골다공증의위험이높아진다. 따라서고용량의스테로이드사용으로인한잠재적인위해성에대한지속적인평가가필요하다. 루푸스환자는같은연령대의건강인과비교할때낮은

5 - 최진정. 전신성홍반성루푸스의진단과치료 - SLE Minor rash Arthr algia Arthritis Pleuritis Prercarditis Hematological Central nervous system NSAIDs Antimalarials Topical steroids NSAIDs Antimalarials Low dose steroids If non-responsive Severe haemolytic anemia (haemoglobin<70 g/l) or thrombocytopenia (platelest<25x109/l) Controversial: Usually modest oral steroids (for example, prednisolone 30 mg/day) often preceded by pulsed methylprednisolone for more severe cases. Also relevant antipsychotic, antiepileptic drugs etc Prednisolone 20~30 mg/day If non-responsive Prednislolne 60~80 mg/day with preceding methylprednisolne for severe cases+either azathioptine or cyclophosphamide (IV or ordl), immunoglobulin (IV) tor severe thrombocytopenia If little response double Steroids and add azathioprine/cyclophospamide (IV pulses) Add azathioprine (occasionally cyclophosphamide) Figure 1. Management of systemic lupus erythematosus in adults. 골밀도를보인다고알려져있다. 루푸스환자는골다공증의위험도가여러요인으로증가한다. 염증그자체와질병과관계된합병증그리고이에대한치료에의해서증가된다. 따라서골다공증의다른위험요인이존재하는지평가해야하고생활방식에대해서도주의를기울여야한다. 금연, 절제된음주, 적절한칼슘섭취, 비타민-D섭취, 적절한운동에대한평가가필요하다. 스테로이드와골다공증의관련성에관한다수의연구에따르면, 골절의위험은치료기간과축적된투여량과관련된다. 그러므로프레드니솔론 7.5 mg 이상을매일복용하는환자는칼슘과비타민-D를투여해주고골다공증의예방교육을실시하며최소 2년마다골밀도 (BMD) 를측정하는것이권장된다. 일부연구에서비스포스포네이트를사용할시에스테로이드로인한골감소와척추골절의위험도를낮추는데효과가있었다. 그래서 T-score -2.5 이하는다른금기가없다면비스포스포네이트를사용하는것이권장된다. 5. 세포독성약제주요장기를침범한루푸스환자는종종빠르게진행될수있어서즉시다량의세포독성약제사용이필요하다. 주요장기를침범한활성형루푸스의치료는불가역적인장기손상을막는것을궁극적인목표로광범위의면역억제제를사용한다. 가장자주사용되는약제는아자티오프린 (azathioprine) 이나싸이클로포스파마이드 (cyclophosphamide) 를스테로이드와병용투여하는것이다. 신장은활성형루푸스에서가장위협받는장기이다. 심각한신장침범환자에서싸이클로포스파마이드충격요법 (IV pulse) 즉, 매달 6개월간정주후연속해서 3개월간격으로 2년간주사하는치료가권장되고있으나 methyprednisolone 충격요법효과와비교하여종종논란이되어왔다. 일부연구자들은 methylprednisolone과싸이클로포스파마이드를같이사용하는것이싸이클로포스파마이드단독투여보다우월하다고보고한다. 그러나싸이클

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 78, No. 4, 로포스파마이드의사용은구역감, 탈모, 불임및골수억제와같은심각한부작용을고려해야한다. 유럽의많은연구그룹에서경증 (mild) 이나중등도에해당되는활동성루푸스신염의경우경구로프레드니솔론과아자티오프린의병용투여를권장함으로써추후심한루푸스신염의경우사용될수있는싸이클로포스파마이드사용에대비한다. 루푸스신염의신장조직소견을해석할때 WHO 분류뿐만아니라, 활성도 (activity) 와만성도 (chronicity) 를결정하는것이예후와치료방침을결정하는데유용한척도로사용된다. 다시말해신장조적검사는안전한치료의수준을정하는데도움이된다. 또한신장조직검사를하기전에혈압을적절하게유지하는것이필요하다. 혈압조절에어떤면역억제제를사용하든루푸스신염을효과적으로치료하는데중요한요소이다. 항고혈압약의병합사용은종종신기능의불가역적변화를막을수도있다. 아자티오프린은스테로이드를적정용량으로조절되지않는환자에서병행투여하면스테로이드의용량을줄일수있다. 예를들면, 프레드니솔론 10 mg 복용으로늑막통을조절하는환자에서프레드니솔론 5 mg과아자티오프린 100 mg 을복용시키면증상없는상태가가능하다. 아자티오프린최대용량은 2~3 mg/kg/day이지만더적은용량으로도충분한효과를얻을수있다. 아자티오프린은 50 mg을하루에사용하고일주일에 25 mg씩 2~3 mg/kg/day가될때까지증량할수있다. 메토트렉세이트 (Methotrexate) 는류마티스관절염의제일선의치료제이지만루푸스환자에서스테로이드를감량시켜주는데종종사용될수있다. 메토트렉세이트는피부염과관절증상을보이는환자에서하이드록시클로로퀸과저용량의스테로이드치료에불응할경우대체해볼수있다. 마이코페놀레이트모페틸 (mycophenolate mofetil, MMF) 은림프구에특이적인억제제이며중증의루푸스신염환자에서다른세포독성약제에듣지않을때사용될수있다. 루푸스신염치료에서싸이클로포스파마이드와프레드니솔론을경구로병합투여한군과 MMF와프레드니솔론을병합투여한군을비교하였을때양군모두유사한호전율을보였지만 MMF군에서부작용이훨씬적게나타났다. 따라서루푸스신염에서싸이클로포스파마이드를대신할수있는치료제로주목받고있다. 그외에싸이클로스포린 (cyclosporin) 은저용량 (2.5 mg/kg/day) 으로사용될경우질환활성도를낮추어주고스테로이드용량을줄이는효과를보일수있다고한다. 그러나신독성이있어서심한신기능감소를보이는환자에서는피하는것이좋다. 6. 특별한상황에서의루푸스치료 1) 임신대부분의루푸스환자들은가임기여성으로임신기간중치료는중요하다. 약 25% 에서정상적인만기 (full term) 임신을갖지못한다. 특히항인지질항체증후군을동반한환자들은반복적인유산을일으킬수있다. Ro와 La에대한항체가양성인산모는낮은확률이지만신생아루푸스 (neonatal lupus) 를가질수있다. 류마티스관절염환자와대조적으로, 루푸스환자는임신기간중에비교적낮은질환활성도로유지되는경우가많아서, 기존에알려진임신중의악화에대해논란이많다. 따라서세심한모니터링이요구되며자간전증 (pre-eclampsia) 증상이있을경우루푸스악화와감별되어야한다. 루푸스환자의임신시치료에대해서산부인과의사와함께치료하는것이권장된다. 비스테로이드성소염제, 항말라리아제, 고요량의스테로이드및세포독성약제등은임신중에사용되서는안된다. 루푸스의활성도를억제하는데코르티코스테로이드가사용된다. 태반효소 11-β-dehydrogenase2 는덱사메사손과베타메사손보다는프레드니손과프레드니솔론을더효과적으로비활성화시켜서태아에영향을미치지않게한다. 따라서임산부루푸스환자는최소용량의프레드니손이나프레드니솔론으로최단기간조절해야한다. 2) 항인지질항체증후군루푸스환자의약 25~35% 는항인지질항체양성이지만, 약 10% 에서항인지질항체증후군을갖는다. 정맥이나동맥에혈전증이있거나반복적으로태아를유산하고적어도 2 회이상항인지질항체양성인환자는항인지질항체증후군이라할수있으며장기간항응고치료를해야한다. INR은 3.0 을유지하도록권장된다. 3) 약제유발성루푸스루푸스와유사한질환을유발시킬수있는약제들이알려져있다. 이들중에고위험군인 procainamide, hydralazine, phenytoin 등이있고상대적으로저위험군인 atenolol, enalapril, statin 등이있다. 약제에의한루푸스는항핵항체가양성이고, 대부분항히스톤항체 (antihistone antibody) 가양성이다. 그렇지만혈중항ds DNA 항체와보체감소증은대부분보이지않는것이특징이다. 가장핵심이되는치료는의심되는유발약제를중지하는것이다. 중지후몇일또는몇주내에증상의호전을대부분가져온다. 혈액학적이상은몇달뒤에

7 - Jin-Jung Choi. Diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus - 좋아질수있다. 만일주요장기침범이있다면스테로이드투여가필요할수있다. 지속적인스테로이드혹은세포독성약제가필요한경우는거의없다. 중심단어 : 전신성홍반성루푸스 ; 임신 ; 항인지질항체증후군, 약제유발성루푸스 REFERENCES 1) Rahman A, Isenberg DA. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 358: , ) D'Cruz DP, Khamashta MA, Hughes GR. Systemic lupus erythematosus. Lancet 369: , ) Fine DM. Pharmacological therapy of lupus nephritis. JAMA 293: , ) Houssiau FA. Management of lupus nephritis: An update. J Am Soc Nephrol 15: , ) Ioannou Y, Isenberg DA. Current concepts for the mangement of systemic lupus erythematosus in adults: a therapeutic challenge. Postgrad Med J. 78: , ) Hahn BH. Systemic lupus erythematosus. In: Fauci AS, Harrison s Internal Medicine, 17th ed, MacGraw-Hill, , ) Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF, Schaller JG, Talal N, Winchester RJ. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 25: , ) Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 40:1725,

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Microsoft PowerPoint - Labs and Lupus Bev2 24 Beverly Johnson MD Rheumatologist Urban Health Plan 1 In the US, it is estimated as many as 1.5 million people have lupus. 1.8 to 7.6 people per 100,000 are diagnosed with lupus each year. Most cases are