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1 병원약사회지 (2017), 제 34 권제 1 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 34, No. 1, 12 ~ 25 (2017) 특집 전신성홍반성낭창 (Systemic Lupus Erythematosus) 이예지 a, 윤현옥 a, b 경상대학교약학대학약학과 a, 경상대학교약학연구소 b 전신성홍반성루푸스는전신성홍반성낭창이라고도하며간단히루푸스라고도한다. 이질환은만성염증성자가면역질환으로면역계의이상으로인해자신의인체를공격한다. 그결과피부, 관절, 신장, 심장, 혈관, 신경등전신에서염증반응이일어난다. 루푸스는만성적인경과를거치는동안증상의악화와완화가주기적으로반복된다. 임상증상도환자에따라경증부터생명을위협하는정도까지다양하게나타날수있다. 역학통계에의하면보고된루푸스의발병률은 10만명당 20~150명정도이다. 1) 한국의경우루푸스유병률에대한정확한통계치는없지만대략 10~15만명정도로추측할수있다. 하지만루푸스는증상이복합적이고다양하게나타나며증상이있어도심하게활성화되지않을경우진단을받지않는상황도있기때문에더많은루푸스환자가존재할것이다. 성별은루푸스의발병에큰영향을미친다. 루푸스는여성의질병이라고알려져있을만큼여성이남성에비해유병률이월등히높다. 이는성호르몬의영향이크다. 특히, 에스트로겐이루푸스의발병과밀접한연관이있다는보고가있다. 2) 루푸스환자의 65% 는 16~55세사이에루푸스가발병한다. 나머지 20% 는 16 세전에발병하고 15% 는 55 세후에발병한다. 3) 병인 루푸스의원인은명확하게알려져있지않다. 하지만다양한요인들이복합적으로영향을미쳐그결과루푸스가발생한다. 현재까지는환경적, 유전적요인과호르몬인자가루푸스의발병에관여하는것으로추측할수있다. 환경적인요인에는자외선에노출, 정신적및육체적스트레스, 약물복용등이있다. 루푸스의발병에관여한다고알려진유전적요인에는정확히밝혀진것은없지만다음과같은몇가지의관찰된내용이있다. 우선일란성쌍둥이의경우루푸스발병의일치율이매우높다. 4) 또한 195명의루푸스를앓고있는엄마의아이들중 27% 는항핵항체검사에서양성반응을보였다. 5) 호르몬요인은남성보다여성에서루푸스의유병률이높은이유를설명해준다. 성호르몬인에스트로겐이이질환과연관성이크기때문이다. Nurse s Health 연구는이른초경을한여성또는경구피임약또는폐경후호르몬대체요법과같은에스트로겐치료를받은여성들이루푸스발병에상당히증가된위험요인을가진다고발표했다 (hazard ratio ). 6) 이는에스트로겐와루푸스의연관성을지지한다. 에스트로겐과의관계이외에 X 염색체와관련된요인들은여성의루푸스발병률이높은사실을뒷받침하는데중요하다. 첫번째근거는적어도 3개의루푸스에관여하는유전자변형이 X 염색체 (IRAK1, MECP2, TLR7) 에위치한다. 7) 두번째는 XXY (Klinefelter s syndrome) 염색체를가진남성의루푸스발병률은정상남자와비교해 14배증가하고, 반면에 XO (Turner s syndrome) 염색체를가진여성은루푸스발병률이감소한다는것이다. 8)

2 이예지 : 전신성홍반성낭창 (Systemic Lupus Erythematosus) 임상증상루푸스는환자들사이에서여러장기에걸쳐매우다양한임상증상을나타낸다. 특징적인임상증상이아래에설명되어있다. 이증상들대부분은루푸스환자의 11가지진단기준에포함된다. 1 전신증상 피로피로는루푸스환자의 80~100% 에서나타나는가장흔한임상증상이며심지어루푸스의다른증상이없는경우에도나타날수있다. 이증상은질병활성의정도와는명확하게상관관계가없고우울증, 수면장애, 섬유근육통과빈번하게관련이있다. 9) 또한흡연, 건강에해로운식습관, 스트레스, 빈혈, 약물남용, 운동부족과같은문제에의해나타날수도있다. 체중변화루푸스환자는체중감소또는체중증가를경험할수있다. 체중감소는루푸스진단전에일어난다. 원인으로식욕감소, 약물부작용, 위장관질환 ( 위식도역류질환, 위궤양, 췌장염 ) 등이있다. 체중증가는보통신장질환에의한염과수분의저류, 스테로이드사용으로인한식욕증가때문이다. 열열은루푸스환자의 50% 이상에서나타난다. 그러나임상에서감염, 약물반응또는악성종양에의해발생하는열로부터루푸스활성으로인한열을구분하는것은어렵다. 이러한상황에서환자의과거병력은열의근본원인을결정하는데유용하게사용될수있다. 또한 nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) 나 acetaminophen 또는저농도의글루코코르티코이드를복용해도열증상이완화되지않는다면감염성질환이나약물관련질환을의심해볼수있다. 대부분의활성루푸스상태의열은이약물들의사용으로인해완화되기때문이다. 10) 2 관절염과관절통루푸스환자의 90% 이상에서나타나는증상이며종 종루푸스의초기증상중하나로나타난다. 11) 감염이있는관절염은 65~70% 환자에게보이며다수의관절에서대칭적으로나타나나며이동하는특성이있다. 관절염은적당한통증이있고보통은부식을유발하지는않는다. 드물게변형이되기도한다. 그러나때때로루푸스환자는또한변형된부식성관절염을가지기도하는데이는류마티스관절염의증상과유사하다. 12) 3 피부질환과햇빛 나비형홍반 (butterfly rash) 루푸스환자에게특이적이며빈도가높은피부병변은급성피부홍반성루푸스 (acute cutaneous lupus erythema;acle) 라고알려진안면발진이다. 이는자외선에노출된후콧등을중심으로하여양쪽뺨에나비모양의홍반이나타나므로나비형홍반이라고불린다. 열감을느끼게하고약간의부종이나타나며 peaud orange 형태의외관을나타낸다. 이홍반은보통며칠동안지속되다가사라지지만곧다시재발하는특징이있다. 원판상홍반 (discoid rash) 얼굴, 목, 팔, 다리등에생기는발진으로불연속적이며원형모양의비늘로덮힌피부병변을나타낸다. 루프스환자의약 25% 에서나타나며루푸스의다른임상적증상의부재시에도단독으로나타날수있다. 13) 오직원판상홍반증상만을나타내는환자들은일반적으로항핵항체검사에서음성또는낮은역가를보인다. 그리고드물게항Ro항체를가지고있다. 14) 이병변은위축이나각화를동반하며천천히병소를확장하다가사라지며. 병소에모세관확장증, 과색소침착, 저색소침착을남긴다. 15) 레이노현상 (raynaud phenomenon) 레이노현상은루푸스환자의대략 15~30% 에서일어나는혈관경련의과정이다. 16) 낮은온도, 감정적스트레스, 흡연, 카페인에반응하여손가락과발가락의혈관이좁아지는데이때그부분의혈액의흐름은감소하여허혈상태가된다. 허혈상태가지속되면국소무산소증이진행되며국소적으로이산화탄소가축적된다. 고탄산혈증은반응성충혈과혈관확장을유도하고

3 JKSHP, VOL.34, NO.1 (2017) 통증과홍반이나타난다. 손가락혹은발가락색은청색, 보라색혹은적색으로변한다. 광과민증 (photosensitivity) 광과민성은자외선에노출후비정상적인피부반응질환을나타낸다. 루푸스환자의 60~100% 는자외선에민감하다. 17) 자외선이피부병변을유발하는메커니즘은정확하지않지만다음과같은내용이밝혀져있다. 피부의단백질또는 DNA의손상은항체의변형을유발. 그후에항원-항체반응이피부의염증반응을유발. 자외선은루푸스환자에서세포사멸을유도. 18) 루푸스환자들은사멸세포들을처리하는능력이감소되어있으므로이세포들은자외선노출부위에축적되고염증을유발. 세포막인지질대사의변화. 자외선노출후에피부세포에서사이토카인 ( 인터페론알파 ) 의생성및방출증가. 19) 활성산소종의축적. 20) 4 신장질환신장질환은루푸스환자들중임상적으로대략 50% 에서나타나며이환율과사망률의중요한원인이된다. 21) 그러므로루푸스신염의발병을확인하기위한주기적인스크리닝을소변검사, 사구체여과율측정과함께실시해야한다. 증상은무증상성요이상, 단백뇨, 신증후군, 급성신부전, 만성신부전등의질환으로나타난다. 병변에따라서치료및예후가달라지기때문에신장의조직검사가필요하다. 이질환은초기에뚜렷한증상이거의없다. 루푸스신장염의초기에무증상의단백뇨가관찰되다가점점심해지면서혈액에서소변으로다량의단백질이누출되고, 삼투압에의해조직에체액이축적되어결국부종과체중증가가일어난다. 그결과로사지가부어오르게된다. 신장기능이상을치료하지않으면영구적인신장손상이나타난다. 5 심장 혈관 혈액질환루푸스가심장과혈관의모든부위를침범하여다양한증상을나타낼수있는데예를들어루푸스는심막 ( 심낭 ), 심근, 판막, 관상동맥을침범하여심막염 ( 심낭 염 ), 심근염, 관상동맥질환이나타날수있다. 22) 그중에서심막염이가장흔한심장이상증상으로루푸스환자의 25% 에서볼수있다. 이는통증과열을동반하는데통증은심장발작시나타나는통증의정도와비슷하다. 루푸스가심내막염을일으키면심장판막이손상되고판막의표면이사마귀처럼커지는데이를리브만-삭스 (libman-sacks) 심내막염이라고한다. 이는보통임상적으로증상은없지만심장판막부전증을발병시킬수있고, 색전의원인이된다. 심근염은흔한증상은아니지만발병이되면매우심각하다. 루푸스환자는또한혈액학적증상즉, 빈혈, 혈소판감소증, 과립구감소증, 림프구감소증을나타낸다. 혈소판감소증은항혈소판항체에의해생기고피부에멍이들고, 잇몸출혈등이발생한다. 6 뇌 신경계질환루푸스환자에게나타나는뇌 신경계이상은자가항체가뇌및신경조직을공격하여발생한다는가설이있다. 뇌 신경계증상은중추신경계또는말초신경계에침범하여매우다양하게나타날수있다. 구체적인증상은생각하고집중하는것에대한어려움, 혼돈과기억력상실, 우울과불안, 두통, 경련, 말초신경병증 ( 사지저림, 운동장애 ) 등이있다. 7 기타위에서설명한증상이외에도루푸스는위장관, 폐, 간, 눈등다양한전신장기를침범하여많은증상이나타날수있다. 루푸스관련위장관이상은환자들의 40% 까지일어나며위장관을따라서거의모든장기에영향을미칠수있다. 식도염, 가상장폐색증, 단백상실성장질환, 루푸스간염, 급성췌장염, 장간막혈관염또는복막염등이포함된다. 위장관증상의대부분은해로운약물반응과바이러스또는세균성감염에의해서유발된다. 23) 폐이상증상은늑막염, 폐렴, 간질성폐질환, 폐고혈압, shrinking lung syndrome, 그리고폐포출혈등이있다. 이로인해호흡곤란, 흉통이발생할수있다. 진단및검사

4 이예지 : 전신성홍반성낭창 (Systemic Lupus Erythematosus) 1. 진단미국류마티스학회 (American College of Rheumatology: ACR) 는전신성홍반성루푸스를진단하는데도움을주기위해 11가지증상및검사소견을 1982 년에발표하였고, 1997년에개정했다. 개정된미국류마티스학회의기준에따르면아래의 11가지증상중 4 가지이상의증상이동시에또는연속적으로나타날때루푸스로진단하게된다 (Table 1). 24) 2012년 Systemic Lupus International Collabo- Table 1. Classification criteria for systemic lupus erythematosus; ACR 24) ACR criteria for the classification of systemic lupus erythematosus 26) (4 of 11 criteria)* Criterion Malar rash Photosensitivity Discoid rash Oral ulcers Arthritis Serositis Renal disorder Neurologic disorder Hematologic disorder Antinuclear antibody (ANA) Immunologic disorders Definition Fixed erythema, flat or raised, over the malar eminences, tending to spare the nasolabial folds Skin rash as a result of unusual reaction to sunlight, by patient history or clinician observation Erythematosus raised patches with adherent keratotic scaling and follicular plugging; atrophic scarring may occur in older lesions Oral or nasopharyngeal ulceration, usually painless, observed by a clinician Nonerosive arthritis involving two or more peripheral joints, characterized by tenderness, swelling, or effusion Pleuritis - Convincing history of pleuritic pain or rubbing heard by a clinician or evidence of pleural effusion OR Pericarditis - Documented by EKG, rub, or evidence of pericardial effusion Persistent proteinuria greater than 500 mg/24 hours or greater than 3+ if quantitation not performed OR Cellular casts - May be red cell, hemoglobin, granular, tubular, or mixed Seizures OR psychosis - In the absence of offending drugs or known metabolic derangements (uremia, ketoacidosis, or electrolyte imbalance) Hemolytic anemia - With reticulocytosis OR Leukopenia - Less than 400/mm 3 total on two or more occasions OR Lymphopenia-Less than 1500/mm 3 on two or more occasions OR Thrombocytopenia - Less than 100,000/mm 3 (in the absence of offending drugs) An abnormal titer of ANA by immunofluorescence or an equivalent assay at any point in time and in the absence of drugs known to be associated with drug-induced lupus syndrome Anti-DNA - Antibody to native DNA in abnormal titer OR Anti-Sm - Presence of antibody to Sm nuclear antigen OR Positive finding of antiphospholipid antibody based on an abnormal serum level of IgG or IgM anticardiolipin antibodies, on a positive test result for lupus anticoagulant using a standard method, or on a false-positive serologic test for syphilis known to be positive for at least six months and confirmed by Treponema pallidum immobilization or fluorescent treponemal antibody absorption test * For the ACR criteria, no distinction is made between clinical and immunologic criteria in determining whether the required number has been met. The classification is based upon 11 criteria. For the purpose of identifying patients in clinical studies, a person is said to have SLE if any 4 or more of the 11 criteria are present, serially or simultaneously, during any interval of observation

5 JKSHP, VOL.34, NO.1 (2017) rating Clinics (SLICC) 은개정된분류기준을제안했다. 개정된분류기준은 1997년미국류마티스학회 (American College of Rheumatology, ACR) 의분류기준이가지고있던취약점을보완하기위해개발되었다. 25) SLICC 기준에서는환자가 17개의기준증상중에서적어도 4개를만족해야한다. 다만 11 개의임상적 기준 (clinical criteria) 중에서적어도하나를포함해야하고 6개의면역학적기준중에서하나를포함해야한다. 또는환자는항핵항체 (ANA) 또는항이중나선 DNA (dsdna) 항체의존재하에생검으로증명된루푸스신염이있어야한다 (Table 2). Table 2. Classification criteria for systemic lupus erythematosus; SLICC 25) SLICC criteria for the classification of systemic lupus erythematosus 25) (4 of 7 criteria, including at least one clinical criterion and one immunologic criterion) OR biopsy-proven lupus nephritis) Criterion Definition Clinical criteria Acute cutaneous lupus Chronic cutaneous lupus Nonscarring alopecia Oral or nasal ulcers Joint disease Serositis Renal Neurologic Hemolytic anemia Lupus malar rash(do nor count if malar discoid); bullous lupus; toxic epidermal necrolysis variant of SLE; maculopapular lupus rash; photosensitive lupus rash (in the absence of dermatomyositis); OR subacute cutaneous lupus (nonindurated psoriaform and/or annular polycyclic lesions that resolve without scarring, although occasionally with postinflammatory dyspigmentation or telangiectasias Classic discoid rash; localized(above the neck); generalized(above and below the neck); hypertrophic(verrucous) lupus; lupus panniculitis(profundus); mucosal lupus; lupus erythematosus tumidus; chilblains lupus; OR discoid lupus/lichen planus overlap Diffuse thinning or hair fragility with visible broken hairs(in the absence of other causes, such as alopecia areata, drugs, iron deficiency, and androgenic alopecia) Palate, buccal, tongue, OR nasal ulcers(in the absence of other causes, such as vasculitis, Behget s disease, infection[herpes virus], inflammatroy bowel disease, reactive arthritis, and acidic foods) Synovitis involving two or more joints, characterized by swelling or effusion OR Tenderness in two or more joints and at least 30 minutes of morning stiffness Typical pleurisy for more than one day, pleural effusions, or pleural rub, OR Typical pericardial pain (pain with recumbency improved by sitting forward) for more than one day, pericardial effusion, pericardial rub, or pericarditis by electrocardiography in the absence of other causes, such as infection, uremia, and Dressler s syndrome Urine protein-to-creatinine ratio (or 24-hour urine protein) representing 500 mg protein/24 hours OR Red blood cell casts Seizures; psychosis; mononeuritis multiplex(in the absence of other known causes, such as primary vasculitis); myelitis; peripheral or cranial neuropathy (in the absence of other known causes, such as primary vasculitis, infection, and diabetes mellitus); OR acute confusional state (in the absence of other causes, including toxic/metabolic, uremia, drugs) Hemolytic anemia

6 이예지 : 전신성홍반성낭창 (Systemic Lupus Erythematosus) Clinical criteria Leukopenia or lymphopenia Leukopenia( 4,000/mm 3 at least once) (in the absence of other known causes, such as Felty s syndrome, drugs, and portal hypertension), OR Lymphopenia( 1,000/mm 3 at least once) (in the absence of other known causes, such as glucocorticoids, drugs, and infection) Thrombocytopenia Thrombocytopenia( 100,000/mm3 at least once) (in the absence of other known causes, such as drugs, portal hypertension, and thrombotic thrombocytopenia purpura) Immunologic criteria ANA Anti-dsDNA Anti-Sm ANA level above laboratory reference range Anti-dsDNA antibody level above laboratory reference range(or tested by ELISA) Presence of antibody to Sm nuclear antigen twofold the reference range if Antiphospholipid Low complement Direct Coombs test Antiphospholipid antibody positivity as determined by any of the following: Positive test result for lupus anticoagulant; false-positive test result for rapid plasma reagin; medium- or high-titer anticardiolipin antibody level(iga, IgG or IgM); or positive teat result for anti-beta 2-glycoprotein Ⅰ(IgA, IgG, IgM) Low C3; low C4; OR low CH50 Direct Coombs test in the absence of hemolytic anemia ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay For the SLICC criteria, criteria are cumulative and need not be presently concurrently. A patient is classified as having SLE if he or she satisfies four of the clinical and immunologic criteria used in the SLICC classification criteria, including at least one clinical criterion and one immunologic criterion. Δ Alternatively, according to the SLICC criteria, a patient is classified as having SLE if he or she has biopsy-proven nephritis compatible with SLE in the presence of ANAs or anti-dsdna antibodies. 2. 검사 1) 일반혈액검사 1 혈액검사 (complete blood count, CBC) 혈액검사는적혈구, 백혈구, 혈소판의수치를확인하는검사이다. 이검사를통해루푸스의 11가지진단기준중혈액계질환의유무에대해판단할수있다. 2 급성반응단백질검사적혈구침강속도 (erythrocyte sedimentation rate, ESR) 검사와 C-반응단백 (c-reactive protein, CRP) 검사는루푸스를진단하는데사용하는급성반응단백질검사이다. ESR과 CRP는염증의표지자로알려져있다. ESR 검사는병특이도가낮지만염증에대한종합적인정보를알수있는검사항목이다. CRP란체내에염증반응이나조직의손상이있을때간에서빠르게생성되어혈액으로분비되는급성반응성물질이다. 생체내이상이생긴후 6~24시간이내빠르게증가하고병변이회복된후에는 24시간이내빠르게감소한다. 그러므로 ESR 보다예민하게나타난다. ESR은 CRP 보다훨씬늦게올라가며증상호전시정상으로돌아가는속도역시낮기때문이다. 이검사는조직의손상유무와질환의중증도판정, 질환의경과관찰및예후판정에매우유용하다. 고열이발생하는루푸스의경우수치가높으면고열과함께세균성감염이나타났을가능성이높아진다. 2) 특수혈액검사 1 항핵항체 (antinuclear antibody, ANA) 검사항핵항체검사는루푸스의진단에서가장중요한검

7 JKSHP, VOL.34, NO.1 (2017) 사이자루푸스의징후가발견되면가장먼저실시하는검사이다. 루푸스증상이보이기시작한후 95% 이상에서양성반응을나타낼만큼높은민감도를보이기때문이다. 항핵항체는세포내에있는핵에대해자가면역반응을일으키는항체를말한다. 검사결과음성으로판정되면루푸스가아닐확률이높다. 하지만항핵항체는루푸스증상이시작된후 1년이내에생기기때문에음성일경우반복검사를시행해야한다. 타질환에서도양성반응이나타날가능성이있기때문에감별진단에주의를기울여야한다. 그러므로항핵항체검사결과양성인경우아래에설명하는추가적인감별검사를실시하여다른질환과루푸스를구분할수있어야한다. 3 항인지질항체검사항인지질항체는인지질-단백질복합체에결합하여자가면역반응을나타내는자가항체이다. 루푸스환자의약 1/4정도가항핵항체이외에별도로항인지질항체를가지고있다. 항인지질항체에는루푸스항응고인자, 항카디오리핀 (cardiolipin) 항체가포함된다. 이들항체가체내에존재할경우혈전증, 혈소판감소증등의증상이나타난다. 심각한경우뇌졸중또는폐색전증과같은생명을위협하는증상이나타날수도있다. 하지만항인지질항체검사결과가양성이라고해서무조건예방적조치를취할필요는없다. 환자의과거병력을확인하여혈전증병력이있으면예방적약물요법을시행할수있다. 2 추가적인자가항체검사항핵항체검사결과양성으로나온경우다른질환과구별하여루푸스로진단하기위해서는추가적인감별검사를시행해야한다. 항이중나선DNA 항체 (anti-dsdna antibody) 검사항이중나선 DNA 항체는루푸스환자에서만발견되는특이도가높은항체이므로항이중나선 DNA 항체검사는루푸스를확진하는데중요한검사이다. 이항체는또한루푸스의증상이악화될때증가하는양상을보이기때문에역가를통해루푸스의활성도판단에사용할수있다. 특히, 루푸스신염, 혈관염, 루푸스자체의질병활성도와연관성이높다. 항이중나선 DNA 항체가높으면루푸스가악화되고, 특히혈관염이나신경증상의악화를예상할수있고, 루푸스에의한신장염증이발생할가능성이높아진다. 항추출성핵항원항체 (anti-extractable nuclear antigen antibody : anti-ena Ab) 검사항핵항체가양성인환자들에게서 Ro, La, Sm, RNP 등의항원에대한세부적인자가항체를판별하는정밀검사로, 이들항원은생리식염수에용해되거나추출되기때문에이러한항원을추출성핵항원이라고부른다. 항 Sm 항체는루푸스환자에서검출될가능성이높지않지만루푸스일경우에만검출되는루푸스에특이적인항체이기때문에검사결과양성일경우루푸스로확진이가능하다. 4 보체검사보체는혈액에존재하는단백질로면역반응에관여한다. 비활성상태로존재하고있던보체는면역반응이일어나면활성화되어항체와결합된세포를파괴한다. 루푸스환자는자가항체들이많이존재하기때문에정상인보다보체를활성화시켜보체의소실이증가되고결국보체의수치는감소하게된다. 3) 소변검사루푸스의진단기준 11가지중신장질환유무를판단하기위해소변검사를필수적으로실시해야한다. 보통일반소변검사에서는임의뇨를사용한다. 일반적인소변검사는크게 3종류의검사로구성된다. 물리적성상검사를통해소변의육안적색조와혼탁도및냄새를검사한다. 화학적검사는요시험지봉을사용하여요단백, 요잠혈등을검출한다. 마지막으로요침사검사는현미경을이용하여소변속에있는적혈구, 백혈구세균등각종결정등을관찰한다. 치료 1. 치료의목표루푸스치료의궁극적인목표는완치이지만완치에도달하는방법이아직밝혀지지않았기때문에급성악

8 이예지 : 전신성홍반성낭창 (Systemic Lupus Erythematosus) 화를치료하고질병의활성도를적절히억제하여장기손상을예방하는것이다. 이로인해환자의장기간생존을보장하고, 삶의질을개선할수있다. 루푸스는증상의호전과악화를반복하며만성적인경과를밟기때문에장기적인치료계획을수립하는것이필요하며이과정에반드시환자가참여해야한다. 2. 비약물요법 스환자들에게는안전하다. 그러나알코올은루푸스치료에사용되는약물과상호작용을할수있다. 운동 (exercise) 아픈상태가지속되면비활동적인상태가되고결국근육과뼈그리고에너지가빠르게소실된다. 이는등척운동 (isometric exercise) 과 graded exercise으로관리될수있다. 28) 자외선차단 (sun protection) 루푸스환자들은햇빛으로부터자외선의노출을피해야하고다른자외선을방출하는광원으로부터 ( 형광등, 할로겐빛 ) UV-A and UV-B 모두를차단해야한다, 그리고 sun protection factor (SPF) 55인자외선차단제를사용하는것이좋다. 자외선차단제는외출 30분 ~60분전에사용하고 4~6시간마다재사용하는것이좋다. 또한루푸스환자들은광과민성을유발하는약물들의복용을피해야한다. 식이요법과영양 (diet and nutrition) 대부분의루푸스환자들에게특별한식이요법을요구하지는않는다. 그러나대신에균형잡힌식사를해야한다. 균형잡힌식사란저지방식이 ( 과일, 야채, 통곡물 ) 를말한다. 그리고적당한양의고기와생선을함유해야한다. 그러나때로는루푸스의증상에따라식이요법을변경할필요가있다. 예를들어활동성루푸스와열증상이있는환자들은더높은칼로리를함유한식단이필요하다. 루푸스치료에사용되는 glucocorticoids (prednisone) 은식욕을증가시켜체중증가를유발할수있다. 그러므로이약을복용하는환자는식욕을조절하고운동을하도록노력해야한다. 만약팔과다리에부종이생기면소금과나트륨섭취를줄어야한다. 균형잡힌식사를하고있다면추가적으로비타민을복용할필요는없다. 만약에균형잡힌식사를할수없거나체중을감소하기위해식단조절을하고있다면매일종합비타민을섭취하는것을권장한다. 한방치료는효과가증명되지않았고, 오히려해로울수있기때문에주의해야한다. 27) 적당한양의알코올을섭취하는것 ( 여성은한잔이하, 남성은 2잔이하 ) 은보통루푸 금연 (smoking cessation) 면역조치 / 예방주사 (immunizations) 환자들은면역억제제치료의시작전에적당한면역학적조치를받아야한다. 루푸스환자들에게폐렴과독감 ( 인플루엔자 ) 을막기위한백신이추천된다. 반면에특히현재 prednisone을복용중이라면생백신 (measles, mumps, rubella, polio, varicella, and smallpox) 은추천되지않는다. 인플루엔자백신과폐렴균백신은안전하지만그결과로인해생긴항체의역가는대조군에비해서루푸스환자에서다소낮다. 29) 4가의인유두종바이러스 (human papilloma virus, HPV) 백신은또한안정된루푸스환자에서활성도의증가없이안전하고상당히효과적인것으로밝혀졌다. 30) 3. 약물요법비록루푸스는완치할수있는치료법은없지만다양한약제의개발로증상을완화시킬수있고, 생명유지에필요한장기의손상을제한할수있으며재발의위험성을감소시킬수있다. 이를통해최소한질병의진행을억제할수는있으며완치의목표를향하여현재많은연구와약제개발이이루어지고있다. 환자의증상, 장기손상의정도, 과거치료법에대한반응그리고질병활성도에따라환자개개인마다적절한치료제를선택해야한다. 증상의강도 (mild, moderate, severe) 에따라치료법에조금씩차이가있다. 주요장기침범이없고, 경미한루푸스증상 ( 피부, 관절, 점막증상 ) 을가진환자들은 hydroxychloroquine 혹은 chloroquine와같은항

9 JKSHP, VOL.34, NO.1 (2017) 말라리아제로증상억제에초점을맞춰치료한다. 이때 NSAIDs와함께사용하거나항말라리아제단독으로사용할수있다. 이들약제로증상이조절되지않으면저용량의 glucocorticoids (prednisone 7.5 mg 이하, 매일 ) 를단기간사용할수있다. 중등도 (moderate) 의증상을가진환자들은주요한그러나생명을위협하는장기손상은없는증상 ( 전신증상, 피부, 근골격계, 혈액학적증상 ) 을가진환자들을말한다. 이환자들은보통 hydroxychloroquine 또는 chloroquine+ 단기간의 prednisone 5~15 mg 치료법에효과를나타낸다. 이때효과가나타나면 prednisone 용량을서서히줄인다. Steroid-sparing 면역억제제 (azathioprine, methotrexate) 도종종증상완화를위해사용된다. 주요장기 ( 신장, 중추신경계 ) 손상으로인해이차적으로심각한또는생명을위협하는증상을가진환자들은질병을조절하고, 조직손상을중지시키기위해초기에강력한면역억제제가필요하다 ( 유도요법 ). 보통환자들은단기간동안고용량의전신적 glucocorticoids (methylprednisolone 0.5~1 g/day 3일 ( 급성 ) 혹은 1~2 mg/kg/day( 안정상태 )) 으로치료한다. 이때단독으로사용하거나다른면역억제제와복합하여사용하기도한다. Glucocorticoid 치료법의주요이점중하나는빠르게감염반응을감소시킨다는것이고그러므로증상완화를돕는다. 그러나장기간사용시부작용을고려하여 glucocorticoid 사용을최소화해야한다. 치료에사용되는다른면역억제제예는 mycophenolate, cyclophospamide가있다. 유도요법후에증상완화를견고하게하고활성도증가를예방하기위해덜강력한장기간의그리고독성이덜한유지치료요법이이어진다. 1) 비스테로이드성소염진통제 (non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) 관절염은루푸스환자의 90% 이상에서나타나는증상이다. 특히관절염과관절통에대해효과적인소염진통제인 ibuprofen과같은 NSAIDs는루푸스환자들에게치료의중심이된다. NSAIDs는또한열, 두통과 경미한장막염의증상을완화시킨다. NSAIDs은신경정신학적징후및증상, 뇌수막염 ( 특히 ibuprofen사용시 ) 그리고 salicylate 기인성감염이유발할수있다는것을주의해야한다. 31) NSAIDs 사용과관련된가장흔한부작용은위염, 위궤양그리고위장관출혈이다. 32) ACR에따르면이런부작용에높은위험성을가진환자들은 H2 blocker, PPI와같은위장보호작용제로치료해야한다. 31) 2) 항말라리아제 (antimalarials) : hydroxychloroquine, chloroquine, quinacrine 일반적으로모든루푸스환자들은금기사항이없다면 hydroxychloroquine이나 chloroquine과같은항말라리아제로치료할수있다. 33) 이약물들은루푸스의전신증상 ( 열, 피로 ), 근골격계증상그리고피부점막증상을완화시킬수있다. 33) 특히 NSAIDs에대해완벽하게반응하지않은피부염과관절염을가진환자들에게유용하다. Hydroxychloroquine (plaquenil/ sanofi) 은루푸스를치료하기위해가장널리사용되는항말라리아제로써단독으로또는다른약과복합하여사용된다. 비록 hydroxychloroquine의사용과관련있는망막독성의보고가있었지만, 그위험성은낮다. 항말라리아제의그밖의부작용은위장장애 ( 통증, 소화불량 ), 발진혹은피부색어두워짐과같은피부장애그리고근육허약등이있다. 3) 부신피질호르몬제 (corticosteroids) 국소적부신피질호르몬제 Corticosteroids는매우강력한항염증효과를가지는호르몬제이다. 많은환자들은루푸스의증상을완화하기위해서 corticosteroids를단독또는 NSAIDs와복합요법으로사용한다. 32) Betamethasone dipropionate와같은국소적 corticosteroids는국소적인피부증상 ( 안면발진등 ) 을나타내는환자들에게추천된다. 31) 병변내주사 (intralesional injections, IL) 는원판상발진에사용될수있는반면근육내주사 (intramuscular injections,im) 는일반적인증상완화에사용된다. 플루오르화된국소제제는표피위축, 탈색소증, 여

10 이예지 : 전신성홍반성낭창 (Systemic Lupus Erythematosus) 드름의부작용때문에 2주이상사용해서는안된다. 34) 전신적부신피질호르몬제생명을위협하는증상에대한루푸스는 prednisone, hydrocortisone, methylprednisolone, dexamethasone과같은전신적 corticosteroids를사용하여치료할수있다. 35) 전신적 corticosteroids는 NSAID, 항말라리아제그리고 methotrexate 사용으로인해효과를볼수없는환자들의심각한질병활성도를조절하기위해사용된다. 32) 현재고농도의 IV corticosteroids가루푸스의반응하지않는증상을치료하기위해사용된다. 하지만이약물은지속적으로고용량사용시심각한부작용을유발할수있기때문에단기간사용이요구된다. 35) 활동성루푸스신염에대한전향적연구는고용량의 corticosteroids (methylprednisolone 1,000 mg IV 매일, 3일간 ) 의투여는 cyclophosphamide의경구투여와비교했을때증상이개선되는시간을단축시킨다고발표했다. 35) 일단질병활성도가감소하면용량은서서히감량해야한다. 35) Corticosteroids 치료와관련된감염에대한위험성, 고혈당, 고혈압, 골다공증과같은많은부작용이있다. 장기간 corticosteroid 치료를받는환자들은대사적부작용을확인하기위해전해질, 포도당, 지질수준을모니터링해야한다. 환자들은또한골다공증을확인하고치료에대한반응을모니터하기위해골다공증검사를받아야한다. 36) Corticosteroids를복용하는모든환자들은골다공증의위험성을최소화하기위해매일 1,000 mg의칼슘보충제 ( 폐경기여성은 1,500 mg) 와 400~800 mg의비타민d를복용해야한다. 36) 일시적인부작용은부종, 증가된식욕, 체중증가, 소화불량등이있다. 일단약물을중단하면이러한부작용들은사라진다. 4) 면역억제제 (immunosuppressive drugs) 면역억제제는흔히심각하고생명을위협하는루푸스의치료를위해사용되는약물이다. 31) 이약물들은루푸스신염의증상을나타내는루푸스환자들을대상으로광범위하게연구되었다. 35) 루푸스와루푸스신염의 치료는유도요법과유지요법으로나눌수있다. 면역억제제치료의유도요법의주요목표는루푸스의염증증상의면역학적관해를유도하여결과적으로신장, 신장외, 혈청학적징후를조절하는것이다. 일단관해상태에도달하면신장질환의재발과비면역학적증상의진행을막는것을돕기위해유지요법이장기간동안진행된다. 35) 1 Cyclophosphamide Cyclophosphamide은심각한, 생명을위협하는루푸스신염의치료를위해사용되는표준약물이다. Cyclophosphamide의사용은몇몇연구에서 corticosteroid와병용요법으로치료했을때성공적이라는보고가있었다. 35) Cyclophosphamide의반응은 3~16 주이내에시작된다. 반면에 corticosteroid의반응은하루이내에시작된다. 35) 흔히나타나는부작용은골수억제, 조기폐경, 악성종양, 메스꺼움, 탈모증그리고감염에대한위험성증가등이있다. 32) 2 Azathioprine 루푸스의치료에서 corticosteroids의보조요법으로사용되는 azathioprine은면역역제제이자퓨린길항제이다. 작용기전은퓨린의합성을저해하여 B 또는 T 림프구의증식을억제한다. 이약물은상대적으로 cyclophosphamide보다독성이덜하기때문에루푸스신염을치료하기위해 cyclophosphamide의대체약물로사용한다. 35) 부작용은종양형성, 췌장염, 간독성그리고혈액학적독성등이있다. 31) 3 Cyclosporine Cyclosporine은심각하고생명을위협하는루푸스의치료에사용된다. 이약물은인터류킨-2의생성을억제하고 T림프구의기능을억제한다. 이약물은효력에비해독성의위험성이크지만그럼에도불구하고사용되고있다. Cyclosporine은신독성이흔한부작용이지만용량을감소하면신장독성을역전시킬수있다. 그러므로상용량은주사제의경우 3~5 mg/kg/day으로비교적낮은용량이고매일 1회투여할수있다. 일반적인부작용은신장기능이상, 진전, 다모증, 고혈압, 치육증식등이있다

11 JKSHP, VOL.34, NO.1 (2017) 5) 생물학적제제 (biologic agents) 1 Belimumab Belimumab은 B세포인간단일클론항체이다. B- 림프구세포자극제즉, B lymhocyte stimulator (BlyS) 라는단백질의활성을저해하는기전을통해치료효과를나타낸다. 어떤루푸스환자의경우 BlyS 수준이증가한상태에있는데이 BlyS가기억 B 림프구와자가항체를생성하는형질아세포의생성과생존을촉진시키면서루푸스의발병에중요한역할을한다. 37) 임상적경험뿐만아니라이용가능한데이터를근거로한발표는 glucocorticoids 혹은다른면역억제제표준치료법에반응하지않는활동성근골격계또는피부질환을가지고있는루푸스환자들에게 belimumab 사용을제한해야한다고제안한다. 또한심한활동성루푸스신염또는심한활동성중추신경계루푸스를치료하는데는 belimumab의사용을추천하지않는다. 38) 2 Rituximab Rituximab은 B림프구의생성을억제하는단일클론항 CD20항체이다. 루푸스환자의치료에있어 rituximab의역할은논란의여지가있다. Rituximab의안전성과유효성에대한임상연구가현재진행되고있다. 몇몇관찰연구는루푸스의표준치료법에반응하지않는환자에게 rituximab을투여했을때의효력에대해보고했다. 39) 게다가스테로이드나면역억제제에불응하는활동성루푸스환자들을대상으로한체계적문헌고찰은 rituximab의비신장증상에있어서의안전성과유효성에대해평가하고, 질병활성도, 면역학적파라미터 ( 보체, dsdna), 관절염그리고혈소판감소증에대한단기간의개선을발견했다. 40) 그러므로심각한신장질환이없지만다른장기이상이있는환자들의경우표준치료법이반응하지않는다면 rituximab을투여할수있다. 루푸스와여성의피임이질환은여성에게서발병률이훨씬높은것이특징이며특히가임여성에게흔히나타나는질환이다. 루푸스환자들에게높은질병활성도 ( 특히, 루푸스신염 ) 상태에있는기간또는상당한질병관련손상 ( 폐고혈압, 심장혈관질환 ) 이있는동안임신을하는것은임산부의높은이환률과사망률그리고태아의유산또는조산과관련이있다. 더군다나루푸스와항인지질증후군 (antiphospholipid syndrome, APS) 의치료에사용되는많은약물들예를들면 mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, methotrexate, and warfarin 등은임신기간동안금기이다. 루푸스질환을가진여성에게계획하지않은임신의위험성이있음에도불구하고루푸스여성환자들은가족계획을충분히고려하여세우지않는경향이있다. 41) 가임가능연령의루푸스여성환자들에서효과적인피임법이용과의도하지않은임신에대한조사연구는대략 1/4의여성들이피임을하지않았다는결과를얻었다. 41) 또한한연구에서는피임을한여성의 1/2 이상이덜효과적인피임법에의존하고있었다. 42) 이러한점들을고려했을때가족계획은루푸스여성환자들에게주요한임상적고려사항이되고있다. 임신을계획하고있는여성은루푸스의질병활성도가낮은상태일때비로소건강한임신을할수있다. 그러기위해서는활성상태가낮아질때까지효과적인피임법을사용하는것이매우중요하다. 루푸스여성환자들이피임을할때선택할수있는피임제는다양하며자신에게가장적합한최적의피임방법은여러가지요소에의해결정되는데이요소에는환자의가치와선호도, 피임방법의유효성과부작용, 질병활성도, 혈전색전증의위험성그리고약물상호작용등이있다. 참고문헌 1) Lawrence R.C., Helmick C.G., Arnett F.C., et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arthritis Rheum. 1998;41(5): ) Cooper G.S., Dooley M.A., Treadwell E.L., et al. Hormonal, environmental, and infectious risk factors for developing systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1998;41 (10): ) Ballou S.P., Khan M.A., Kushner I. Clinical

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