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1 So Young Park et al. Appendix 한국인글루코코르티코이드유발골다공증진료지침 So Young Park 1, Hyun Sik Gong 2, Kyoung Min Kim 3, Dam Kim 4, Hayoung Kim 5, Chan Hong Jeon 6, Ji Hyeon Ju 7, Shin-Seok Lee 8, Dong Ah Park 9, Yoon-Kyoung Sung 10, Sang Wan Kim 11 1 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Kyung Hee University Hospital, Seoul, 2 Department of Orthopedic Surgery, 3 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, Seongnam, 4 Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, 5 Division of Endocrinology, Department of Internal Medicine, Sanbon Hospital, Wonkwang University School of Medicine, Gunpo, 6 Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Bucheon Hospital, Bucheon, 7 Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, 8 Department of Rheumatology, Chonnam National University Medical School and Hospital, Gwangju, 9 National Evidence-based Healthcare Collaborating Agency, Seoul, 10 Department of Rheumatology, Hanyang University Hospital for Rheumatic Diseases, Seoul, 11 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, SMG-SNU Boramae Medical Center, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea 목적. 한국인의글루코코르티코이드유발골다공증의예방과치료를위한진료지침과권고안을개발하고자하였다. 방법. 대한골대사학회와대한류마티스학회는한국보건의료연구원에서작성한임상진료지침개발매뉴얼에따라공동으로진료지침을개발하였다. 국내연구결과가제한적인점을고려하여, 기존에개발된근거중심진료지침을수용개작하였다. 핵심질문선정과진료지침의체계적고찰이수행되었으며질평가를통해선정된진료지침을대상으로핵심질문에대한대답과권고안이동료검토를통해도출되었다. 결과. 본진료지침의적용대상은글루코코르티코이드를사용하거나사용할계획인 19 세이상의성인이며소아및청소년은포함하지않았다. 골절위험도의초기평가는글루코코르티코이드사용시작 6 개월내에이루어져야하며장기간사용시 12 개월마다골절위험도를평가해야한다. 골절위험도는글루코코르티코이드의용량을보정한 FRAX, 과거골다공증에의한골절력, 골밀도결과등으로평가한다. 매일프레드니솔론 2.5 mg 을 3 개월이상복용하는경우적절한칼슘과비타민 D 를투여할것을권고한다. 중등도이상의골절위험이있는환자들의경우골다공증약제를투여해야한다. 가장권고수준이높은 1 차약제는경구비스포스포네이트, 테리파라티드, 데노수맙이다. 가임기여성은골다공증약제사용에주의가필요하다. 글루코코르티코이드을지속적으로투여받는환자들에대해매년골밀도, FRAX 를이용한골절위험도평가및척추단순엑스선검사를시행할것을권고한다. 결론. 임상의들을위한글루코코르티코이드유발골다공증의예방과치료에대한진료지침이개발되었다. 서론 글루코코르티코이드 (glucocorticoid) 는염증성질환의치료에매우효과적인약제로서다양한질환에서광범위하게사용되고있다 [1-3]. 그러나, 명확한의학적목표를갖고사용하는글루코코르티코이드라할지라도이의장기적사용은골량의감소와함께골의미세구조에해로운영향을가져오며, 결국골절의위험을높이게된다 [3,4]. 장기간글루코코르티코이드치료를받는환자의 30 50% 에서골절이일어나는것으로추정되나, 많은환자에서글루코코르티코이드의진통효과에의해골절이일어나도특별한증상이나타나지않기도한다 [5-7]. 국내에서 3개월이상장기적으로글루코코르티코이드를투여받는환자수에대한명확한연구자료는없으나, 외국에서보고된인구대비약 1% 내외보다는훨씬높을것으로추정된다 [8,9]. 따라서, 글루코코르티코이드유발골다공증 (glucocorticoidinduced osteoporosis) 은 2차골다공증의가장흔한원인으로인식되고있으며, 특별한증상이없을수있기때문에예방에초점을맞춘적극적인관리가필요하다. 글루코코르티코이드에의한골량의감소는크게두단계로나타난다. 글루코코르티코이드투여후첫 3 6개월간골량의감소가가장급속하게나타나며, 투여초기일년동안골량의 6 12% 가감소한다 [10]. 이후에도글루코코르티코이드사용을지속하는경우에는매년 3% 정도의골량감소가일어난다 [11]. 글루코코르티코이드는피질골 (cortical bone) 과소주골 (trabecular bone) 에모두영향을미치지만골절은척추, 그중에서도요추와같이소주골이풍부한부위에서훨씬호발한다 [3,4,12]. 글루코코르티코이드에의한골절발생위험은골량의유의한감소가나타나기전에이미증가하게된다 [3]. 따라서, 골밀도검사는글루코코르티코이드에의한골강도의영향을평가하는데있어충분치않으며, 글루코코르티코이드유발골다공증에의한골절을예방하기위해서는골절발생위험이높은대상을찾아내는것이매우중요하다 [13-15]. 개인의골절절대위험도는연령, 성별과함께골다공증위험인자들의유무에의해결정되는데현재이와같이골절위험을평가하는방법으로 FRAX (Fracture Risk Assessment Tool, 가잘알려져있다. FRAX 280 J Rheum Dis Vol. 25, No. 4, October, 2018

2 Glucocorticoid-induced Osteoporosis Guideline in Korea 에포함된위험인자외에도글루코코르티코이드에의한골절의위험인자로서는글루코코르티코이드치료시작시점의낮은골강도와치료동안의골량감소속도가제시되고있는데, 후자는글루코코르티코이드의용량과치료기간에의해결정된다 [16]. 실제로프레드니솔론 (prednisolone) 30 mg/day 이상을투여받은환자 ( 누적용량 5 g 이상 ) 에서척추및대퇴골골절의위험이크게증가하였다 [17]. 그러나, 글루코코르티코이드치료가종료되면골밀도는서서히증가하고골절위험은감소하기때문에적절한약제사용기간과함께지속적인위험도평가가필요하다 [9,18,19]. 글루코코르티코이드를사용하는환자의골절위험인자에대한지식이축적되면서골절을효과적으로예방하는약제들이개발되고있다. 그러나, 많은일차진료의사및전문의가글루코코르티코이드유발골다공증의심각성을깨닫지못하거나적절한, 치료대상을결정하지못하여아직도많은환자들이골절을예방하는치료를받지못하고있다. 따라서, 최근들어여러국가에서글루코코르티코이드유발골다공증에대한진단, 치료지침이개발되고있다. 특히, 지난 2017년에는최신의근거를바탕으로미국류마티스학회 (American College of Rheumatology, ACR) 의진료지침이개정되어임상에활용되고있다 [16]. 국내에서도이러한흐름에발맞추어글루코코르티코이드를사용하거나사용할계획인환자들이적절한골절예방조치를받을수있도록모든임상의들에게글루코코르티코이드유발골다공증의일차적예방및치료에대한표준화된진료 지침을제공할필요성을느끼게되었다. 이에대한골대사학회와대한류마티스학회는공동으로글루코코르티코이드유발골다공증에대한진료지침을개발하게되었고국내연구결과가제한적인점을고려하여, 기존에개발된근거중심진료지침을수용개작하였다. 방법 진료지침의적용대상은글루코코르티코이드를사용하거나사용할계획인 19세이상의성인이며소아및청소년과사구체여과율이 30 ml/minute 미만인경우포함하지않았다. 글루코코르티코이드유발골다공증진료지침을개발하기위해내분비대사내과전문의, 류마티스내과전문의, 정형외과전문의및방법론전문가를포함한다학제및다기관으로구성된개발위원회와실무위원회가구성되었으며 ( 부록 1), 이를통해서체계적문헌고찰을통한진료지침의선정과체계적진료지침선정절차를통해서최종적으로선택된진료지침을수용개작하였다. 본진료지침은 5년이내개정을검토할계획이며, 해당질환에대한신약이승인되거나근거가크게변경되면조기개정이필요할수있다. 진료지침작성방법진료지침의작성은한국보건의료연구원 (National Evidence- Based Healthcare Collaborating Agency, NECA) 에서작성한임상진료지침개발매뉴얼 (Guidance for develop- 표 1. 핵심질문 핵심질문 1. 글루코코르티코이드를사용하는환자에서비약물적치료가글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 핵심질문 세미만성인에서어떤약물치료가글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 세미만성인에서칼슘과비타민 D 보충은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 세미만성인에서비스포스포네이트 (bisphosphonate) 사용은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 세미만성인에서테리파라티드 (teriparatide) 사용은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 세미만성인에서데노수맙 (denosumab) 사용은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 핵심질문 세이상에서어떤약물치료가글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 세이상성인에서칼슘과비타민 D 보충은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 세이상성인에서비스포스포네이트사용은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 세이상성인에서테리파라티드는글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 세이상에서데노수맙사용은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 3-5. 폐경후여성에서선택적에스트로겐수용체조절제사용은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 핵심질문 4. 임신을계획하고있는여성에서치료약제사용은안전한가? 핵심질문 5. 글루코코르티코이드유발골다공증환자에서신체계측 / 영상학적 / 생화학적방법을이용하여얼마간의간격으로모니터링할것인가? 핵심질문 6. 글루코코르티코이드유발골다공증치료중골절위험도를재평가하여낮은골절위험도로확인되었을경우골다공증치료약제중단을고려할수있는가? 핵심질문 7. 글루코코르티코이드유발골다공증치료실패를어떻게정의할것인가? 281

3 So Young Park et al. ment of clinical practice guidelines Ver. 1.0) 에따라이루어졌다 ( 부록 2). 진료지침개발과정은크게 3부로구성이되었는데 [20], 기획, 개발, 그리고최종화이며, 이는각각의단계로나뉘어총 12단계로구성이된다. 즉, 기획에서는진료지침주제선정 (1단계), 개발그룹의구성 (2단계), 기존진료지침검토 (3단계), 개발계획수립 (4단계), 그리고핵심질문설정 (5단계) 의과정으로진행되었고, 개발에서는근거의검색, 평가, 종합 (6단계 8단계) 에이어권고안작성과권고등급의결정 (9단계), 그리고합의안도출 (10단계) 의순서로진행되었다. 현재최종화단계로서외부검토및출간이이루어졌다 (11 12단계). 핵심질문 (Key question, KQ) 의선정글루코코르티코이드유발골다공증임상진료지침의핵심질문을선정하기위하여총 9명의위원으로구성된실무위원회에서미국, 프랑스, 스페인, 일본, 브라질, 그리고국제골다공증재단-유럽골대사학회 (International Osteoporosis Foundation-European Calcified Tissue Society, IOF- ECTS) 에서개발된진료지침총 6개를검토하여일차적으로 14가지의관련주제를선택하였다. 개발위원회에서이주제들을검토후임상적중요성과국내실정을고려하여최종적으로주제를선택하였다. 이에대해인구집단 (P, patient population), 중재법 (I, intervention), 비교중재법 (C, comparator), 중재결과 (O, outcome) 등의내용을포함하여최종적으로 7가지의핵심질문을결정하였다 ( 표 1). 진료지침의검색과선별관련문헌의검색은두명의실무위원이진료지침검색어를활용하여포괄적으로검색을시행하였다. 주요정보원은 PubMed와 OVID-EMBASE 의국외정보원, KoreaMed 와 KMbase의국내정보원, 그리고 National Guideline Clearinghouse, Guidelines International Network, Korean Medical Guideline Information Center (KoMGI) 등의진료지침등록사이트를검색하였다. 중복을제외하고검색된 2010년이후출간된문헌은총 309편이었다. 제목과초록을검토하여 27개의문헌을선택하였고, 이에대한원문검토를통해 1) 핵심질문과일치하는 PICO를포함하는진료지침 2) 근거기반진료지침 ( 체계적문헌검색의보고가있고, 권고와지지근거사이에명확한연계가있는것 ) 3) 동료검토가이루어진진료지침, 4) 한국어또는영어로출판된진료지침으로최종 7개가선정되었다 ( 그림 1, 부록3,4). 진료지침의최종선정과정체계적문헌고찰과선정기준및배제기준을통해서선택된 7개의진료지침서에대한질평가를통해서최종적으로수용개작할진료지침을선정하였다 ( 표 2)[21-27]. 진료지침의질평가는 Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II( 이하 AGREEII) 를통해시행하였고, 종합평가이외에범위와목적, 개발의엄격성, 이해당사자의참여, 명확성과표현, 적용성및편집독립성에대해평가하였다 [28]. AGREE II를이용한진료지침평가는진료지침 그림 1. 글루코코르티코이드유발골다공증임상진료지침의수용개작을위한문헌검색과선정흐름. 282 J Rheum Dis Vol. 25, No. 4, October, 2018

4 Glucocorticoid-induced Osteoporosis Guideline in Korea 표 2. 1 차 AGREE 평가를위하여선택된글루코코르티코이드유발골다공증임상진료지침 제목국가기관년도참고문헌 1 American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis [21] 2 A framework for the development of guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis [22] clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada: summary [23] update of recommendations on the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis [24] 5 Guidelines for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis [25] 6 Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis of the Japanese Society for Bone and Mineral Research: 2014 update [26] 7 Guidelines for the diagnosis, prevention and management of osteoporosis [27] 미국 해당없음 캐나다 프랑스 브라질 일본 이탈리아 American College of Rheumatology Joint IOF-ECTS GIO Guidelines Working Group Scientific Advisory Council of Osteoporosis Canada Bone Section of the French Society for Rheumatology (SFR) and Osteoporosis Research and Information Group (GRIO) Committee for Osteoporosis and Bone Metabolic Disorders of the Brazilian Society of Rheumatology; Brazilian Medical Association; Brazilian Association of Physical Medicine and Rehabilitation Japanese Society for Bone and Mineral Research The Italian Society for Osteoporosis, Mineral Metabolism and Bone Diseases (SIOMMMS) 2010 Arthritis Care Res Nov;62 (11): Osteoporos Int Sep;23(9): J Bone Miner Metab Jul;32(4): Joint Bone Spine Dec;81(6): CMAJ Nov 23;182(17): Rev Bras Reumatol Aug;52(4): Reumatismo Jun 23;68(1):1-39. 표 3. 2 차 AGREE 평가를위해추가된임상진료지침 제목국가기관년도참고문헌 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis [16] 2 UK clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis [29] 미국 영국 American College of Rheumatology National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) 2017 Arthritis Care Res (Hoboken) Sep 21. [Epub ahead of print] 2012 Arch Osteoporos Dec;12(1):43. 당 3명의실무위원이담당하였으며, 실무위원간일정점수이상의차가나는항목에대해서는재검토와합의 (consensus) 의과정을거쳤다. 진료지침의선정에는특히개발의엄격성을고려하였으며, 이를통하여미국 (2010 년 ), IOF-ECTS, 캐나다, 프랑스의진료지침 4개가선정되었다 [21-24]. 진료지침을선정하는동안영국의국가골다공증진료지침그룹 (National Osteoporosis Guideline Group, NOGG) 과미국류마티스학회 (American College of Rheumatology, ACR) 에서글루코코르티코이드유발골다공증의진료지침이발표되었다 [16,29] 따라서, 2010 미국류마티스학회진료지침을 2017 미국류마티스학회진료지침으로대체하여 ( 표 3), 283

5 So Young Park et al. 최종적으로 5개의진료지침에대해 AGREE II를이용한평가를다시시행하였다. 진료지침 종합평가 와 개발의엄격성 측면에서가장높게평가된 2017 미국류마티스학회진료지침을최종적으로수용개작하기로하였다 ( 부록 5). 최종선정된 5개의진료지침서의특징은부록 6에정리하였다. 진료지침의작성과정실무위원회에서최종선정된 5개의진료지침의권고안과관련근거를종합적으로검토하여핵심질문에대한일차권고안을요약하였고 ( 부록 7) 이권고안에대한수용성과적용성평가를시행하였다 ( 부록 8). 이후모든위원들의의견을수렴하여최종권고안을정리하였다. 근거가부족하거나임상적해석이필요한내용에대해서는실무위원간의합의과정을거쳤다. 근거수준 (level of evidence) 은 5 단계로구분하였고 ( 표 4), 권고등급 (strength of recommendation) 은근거수준과임상적효과및환자만족도및삶의질증가등의이득과유해반응, 불필요한자원이용증가, 환자만족도증가등의위해를고려하여평가하였다 ( 표 5). 최종적인권고등급의결정은 80% 이상의합의를원칙으로하되, 최종적으로실무위원회의전원의동의를얻어결정하였다. 진료지침의적용대상환자의선정및골절위험도평가상대적으로근거가부족한지침적용대상환자의선정및골절위험도평가에대해서는글루코코르티코이드유발골다공증실무위원회및개발위원회를통하여 2017 미국류마티스학회진료지침을국내실정에맞게조정하여적용키로하였으며, 이에대한표및그림의사용은원저자의허락을받아제시하였다. 결과 대상환자의골절위험도예측과분류골절위험도에기반한치료결정에있어서대상환자를골절위험도예측에따라분류하는것이중요하다. 골절위험도예측을위하여 2017 ACR 진료지침을비롯한많은글루코코르티코이드유발골다공증진료지침에서널리사용되고있는 FRAX 를사용하기로하였다. FRAX 이외에도환자의골절력, 골밀도검사결과, 그리고글루코코르티코이드용량등독립적인위험인자도반영하여환자의골절위험도를예측하고분류하였다 ( 표 6). 특히연령은많은골다공증연구가 50세를기준으로수행되고있으나, 이는 FRAX의계산시에이미반영되는측면이있어, FRAX의사용이가능한 40세이상성인과그렇지않은 40세미만성인 표 4. 근거수준정의 근거수준표현의미 I II 높음 (High) 다른연구가효과추정에대한신뢰를바꾸는경우가거의없음 ( 무작위대조시험, 무작위대조시험의체계적검토 ) 중등도 (Moderate) 다른연구가효과추정에대한본위원회의신뢰에중요한영향을미칠수있으며추정에대한신뢰정도가변할수있음 (I 에해당되지않으나, 전향적디자인의관찰연구, 환자 - 대조군연구가있는경우 ) III 낮음 (Low) 다른연구가효과추정에대한본위원회의신뢰에매우중요한영향을미칠수있으며추정에대한신뢰정도가변할수있음 ( 후향적디자인의관찰연구, 환자-대조군연구 ) IV EC 매우낮음 (Very low) 전문가합의 (Expert consensus) 본위원회의추정값에대한신뢰정도를확신하지않음 ( 해당연구없음 ) 근거문헌은없으나본위원회전문가의공식적합의절차를통해현재수준에서임상적으로적용하기에적절함 표 5. 권고등급정의 권고등급표현의미 A B C I 시행하는것을권고함 (recommended) 조건부로시행하는것을권고함 (conditionally recommended) 시행하지않는것을권고함 (not recommended) 권고없음 (no recommendation) 해당중재는원하는효과에대한충분한근거가있어시행할것을권고함. 해당중재의원하는효과에대한근거는중등도와높은근거사이임. 중재 ( 검사 ) 를선택적으로제공하거나, 전문가의판단에따라특정개인에게시행할것을권고함. 해당중재의원하지않는효과에대한충분한근거가있어, 시행하는것을권고하지않음 ( 시행하지않을것을권고함 ) 해당중재의효과가있다거나없다는것에대한근거는불충분하고, 효과에대한추가적인연구가필요함. 해당중재의효과에대한확신도가매우낮아권고등급결정자체가의미가없다고판단됨. 284 J Rheum Dis Vol. 25, No. 4, October, 2018

6 Glucocorticoid-induced Osteoporosis Guideline in Korea 표 6. 글루코코르티코이드치료중인환자들의골절위험도에따른분류 골절위험 40세이상 40세미만 높은위험도 이전골다공증성골절력 이전골다공증성골절력 대퇴골또는척추골밀도 50세이상의남성과폐경후여성에서 T-값 2.5 FRAX*( 글루코코르티코이드용량보정값 ) 10년내주요골다공증골절위험도 20% 10년내대퇴골골절위험도 3% 중등도위험도 FRAX*( 글루코코르티코이드용량보정값 ) 대퇴골또는척추골밀도 Z-값 < 3 또는빠른골소실 10년내주요골다공증골절위험도 10 19% 10년내대퇴골골절위험도 >1% 그리고 <3% (1년동안대퇴골또는척추에서 10% 이상 ) 그리고 7.5 mg/ 일이상의글루코코르티코이드치료를 6개월이상지속하고있는경우 낮은위험도 FRAX*( 글루코코르티코이드용량보정값 ) 글루코코르티코이드치료외다른위험인자가없음. 10년내주요골다공증골절위험도 <10% 10년내대퇴골골절위험도 1% *https// 글루코코르티코이드사용량이프레드니솔론사용량을기준으로 7.5 mg/ 일을초과한용량을사용할경우에는 FRAX 로산출한 10 년내주요골다공증골절위험도에 1.15 를, 10 년내대퇴골골절위험도에 1.2 를곱한값을사용한다. 주요골다공증골절은척추골절 ( 임상적 ), 대퇴골골절, 손목골절또는상완골절을포함한다. 원저 [16] 의허락을받아제시하였다. 그림 2. 초기골절위험도평가. 임상적골절위험도평가는글루코코르티코이드사용력 ( 용량, 기간, 사용패턴 ), 낙상, 골절, 다른골다공증위험인자들 ( 영양불량, 급격한체중감소또는저체중, 성선기능저하증, 이차부갑상선기능항진증, 갑상선질환, 대퇴골골절의가족력, 음주량 (3 단위 / 하루 ) 또는흡연 ), 동반질환, 그리고키, 몸무게, 근력평가, 그리고진단되지않은골절평가 ( 예, 척추압통, 기형, 그리고하부갈비뼈와상부골반사이의좁은공간 ) 를포함하는신체검진을포함한다. 글루코코르티코이드사용량이프레드니솔론사용량을기준으로 7.5 mg/ 일을초과한용량을사용할경우에는 FRAX (https// ac.uk/frax/tool.jsp.) 를이용하여산출한 10 년내주요골다공증골절위험도에 1.15 를, 10 년내대퇴골골절위험도에 1.2 를곱한다. ( 예를들면, FRAX 로산출된 10 년내대퇴골골절위험도가 2.0% 라면, 2.4% 로증가한다.) 어떤경우에는골밀도검사가가능하지않을수있다. 원저 [16] 의허락을받아제시하였다. 으로나누었다. 골절위험도는높은위험도 (high risk), 중등도위험도 (moderate risk), 그리고낮은위험도 (low risk) 로분류하였으며자세한내용은표5에기술되어있다. 예를들어 40세이상성인의환자에서골다공증성골절력이있는경우또는 50세이상의남성및폐경후여성에서골밀도 T-값 2.5 인경우또는 FRAX로산출한 10년주요 골절위험도 20%, 10년대퇴골골절위험도 3% 인경우를높은위험도로분류한다. 이러한골절위험도는글루코코르티코이드사용량이프레드니솔론사용량을기준으로 mg/ 일인경우에해당하며, 7.5 mg/ 일을초과한용량을사용하는경우 FRAX로산출한 10년주요골절위험도에 1.15를, 10년대퇴골절위험도에 1.2를곱하여 285

7 So Young Park et al. 보정한다 [30]. 골절위험도평가시기 1) 골절위험도의초기평가 골절위험도의초기평가는글루코코르티코이드를장기간사용하는환자에게일찍시행하는것이필요하다. 즉, 사용시작 6개월내에골절위험도를평가하여, 산출된위험도에따라서약제를선택하는것이적절하다 ( 그림2). 초기평가에서가장중요한것은사용하고자하는글루코코르티코이드의용량, 기간, 투여방법과과거의골절력, 낙상, 및쇠약의유무등을들수있다. 현재의영양상태및체중감소, 갑상선질환을비롯한 2차골다공증의발생가능성에대해서도면밀한평가가필요하다. 특히 40세이상성인환자에서 FRAX에포함되어야할변수들 ( 골절력, 기저질환및동반질환, 흡연력, 음주력, 골절의과거력과가족력등 ) 에대한조사가필요하다. 물론 FRAX를통한골절위험도의계산, 글루코코르티코이드용량을반영한보정값 (adjusted value) 과골밀도검사가필요하다. 40세미만성인환자에서환자가높은골절위험도를가진경우, 즉골다공증성골절의과거력이있는경우뿐아니라영양부족, 갑상선질환, 체중감소, 2차부갑상선기능항진증, 성선기능저하증, 대퇴골절의가족력, 흡연및음주력등을고려한골절위험요인이있을경우에는골밀도검사를조기에실시하여위험도를판단하는것이중요하다. 2) 골절위험도의재평가글루코코르티코이드를지속적으로사용하는경우에는매 12개월마다골절위험도를재평가하는것이필요하다 ( 그림3). 40세이상성인환자에서글루코코르티코이드를지속적으로사용하고있으나칼슘과비타민D 이외에다른골다공증약제를사용하지않은경우에는 FRAX와골밀도검사를실시해야하고, 이를매 1 3년마다시행한다. 만일초기용량이하루 30 mg 이상의고용량의글루코코르티코이드를복용중이거나지난 1년간의누적용량이 5 g 이상인경우, 혹은골다공증성골절이있었던경우에는매년실시하는것이바람직하다. 40세이상성인으로서글루코코르티코 그림 3. 골절위험도재평가. 임상적골절위험도평가는글루코코르티코이드사용력 ( 용량, 기간, 사용패턴 ), 낙상, 골절, 다른골다공증위험인자들 ( 영양불량, 급격한체중감소또는저체중, 성선기능저하증, 이차부갑상선기능항진증, 갑상선질환, 대퇴골골절의가족력, 음주량 (3 단위 / 하루 ) 또는흡연 ), 동반질환, 그리고키, 몸무게, 근력평가, 그리고진단되지않은골절평가 ( 예, 척추압통, 기형, 그리고하부갈비뼈와상부골반사이의좁은공간 ) 를포함하는신체검진을포함한다. 고용량의글루코코르티코이드치료는프레드니솔론 30 mg/ 일이상사용하고, 누적용량이 5 g 이상일경우로정의하였다. 골다공증치료이후 FRAX 의신뢰도에대한논란이많지만, 골다공증치료를받지않은 40 세이상의성인에서 FRAX 는반복적으로사용할수있다. 어떤경우에는골밀도검사가가능하지않을수있다. 원저 [16] 의허락을받아제시하였다. 286 J Rheum Dis Vol. 25, No. 4, October, 2018

8 Glucocorticoid-induced Osteoporosis Guideline in Korea 이드와함께골다공증약제를복용하고있는경우에는높은위험도를가진경우 ( 초기글루코코르티코이드용량 30 mg이상, 연간 5 g 이상의글루코코르티코이드사용, 골다공증약제투여시작후 12개월후에발생한골다공증성골절, 약물불순응혹은흡수장애가의심되거나다른골다공증위험요인을갖는경우 ) 2 3년간격의골밀도검사중에서최대한빠른시기에골밀도검사를하는것이바람직하다. 골다공증약제를복용하다가현재는중단한경우에도최대한빠른간격으로골밀도검사를시행하는것이권유된다. 40세미만성인환자에서중등도및높은위험도를가지고있으며글루코코르티코이드치료를지속하는경우에는 2-3년에한차례씩골밀도검사를실시하는것이추천된다. 글루코코르티코이드유발골다공증의치료와추적관찰 1) 핵심질문1: 글루코코르티코이드를사용하는환자에서비약물적치료가글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 글루코코르티코이드를사용하는모든환자에게운동, 식이조절, 금연, 금주등의비약물적치료를권고한다. 글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료를위한비약물적치료의근거가충분하지않으므로폐경후골다공증환자의비약물적치료에준하여치료할것을권고한다 [III/B]. 글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료를위한비약물적치료의근거가충분하지않으므로폐경후골다공증환자의비약물적치료에준하여치료할것을권고한다. 글루코코르티코이드유발골다공증환자에서생활습관개선의골절위험감소효과는명확하지않다. 그러나, 글 그림 4. 성인에서초기약물치료. 칼슘 1,000 1,200 mg/ 일과비타민 D IU/ 일을보충하고, 혈중비타민 D 농도 20 ng/ml 을유지한다. 생활습관교정은균형잡힌식사, 적정체중유지, 금연, 체중부하운동, 하루 1-2 잔으로음주제한을포함한다. 고용량글루코코르티코이드치료는프레드니솔론 30 mg/ 일이상사용하고, 누적용량이 5g 이상일경우로정의하였다. 글루코코르티코이드사용량이프레드니솔론사용량을기준으로 7.5 mg/ 일을초과한용량을사용할경우에는 FRAX(https//www. shef.ac.uk/frax/tool.jsp.) 를이용하여산출한 10 년내주요골다공증골절위험도에 1.15 를, 10 년내대퇴골골절위험도에 1.2 를곱한다. ( 예를들면, FRAX 로산출된 10 년내대퇴골골절위험도가 2.0% 라면, 2.4% 로증가한다.) 어떤경우에는골밀도검사가가능하지않을수있다. 원저 [16] 의허락을받아제시하였다

9 So Young Park et al. 루코코르티코이드를사용하는모든환자에게체중부하운동, 균형잡힌식사, 금연, 금주등의비약물적치료를권고한다 [III/B]. (2) 핵심질문2-2: 40세미만성인에서비스포스포네이트사용은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 2) 핵심질문 2: 40세미만성인에서어떤약물치료가글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 40세미만성인의글루코코르티코이드유발골다공증환자를대상으로약제의골밀도감소및골절예방효과를비교한무작위대조시험연구는매우드물다. 이는 40세미만성인은폐경여성들과비교하여골밀도가비교적높고, 골절발생이드물기때문이다. 하지만 40세미만의폐경전여성에서도글루코코르티코이드를장기적으로복용하면골구조의변화를일으켜골강도를약화시킬수있다고알려져있다 [31,32]. 40세미만성인에서초기약물치료는그림 4에정리하였다 ( 그림 4). (1) 핵심질문2-1: 40세미만성인에서칼슘과비타민 D 보충은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 1 하루 2.5 mg 이상의프레드니솔론을 3개월이상복용중인모든성인은칼슘과비타민 D 복용을권고한다 [II/B]. 2 충분량의칼슘 ( mg) 과비타민 D(800 IU) 를섭취하고, 적절한비타민D 농도 (20 ng/ml) 를유지하도록권고한다 [ 전문가합의 /B] 3 식사를통한칼슘과비타민D 섭취가부족한경우보충제의사용을고려할수있다 [ 전문가합의 /B]. 4 고용량의칼슘과비타민D 보충은위장관부작용및신결석의위험성을증가시킬수있으므로적절한용량의사용을고려해야한다 [ 전문가합의 /B]. 글루코코르티코이드는칼슘의장내흡수와신장재흡수를감소시키고, 소변으로칼슘배출을증가시킨다 [33]. 따라서, 2.5 mg 이상의프레드니솔론을 3개월이상복용중인 40세미만의성인에서칼슘과비타민 D 복용을권고한다 [II/B]. 그러나, 칼슘만단독으로복용하는경우는글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료효과가부족하고 [34-36], 칼슘과비타민 D제제를함께복용하는것이보다효과적이다. 비타민 D제제는비타민 D3 (cholecalciferol)[37,38] 혹은활성화된비타민 D(calcitriol, alphacalcidol)[39,40] 모두칼슘과함께복용하는군이칼슘단독복용혹은어떤치료도시행하지않은군에비하여골소실억제효과가있었다. 충분량의칼슘 ( mg) 과비타민 D(800 IU) 를섭취하고, 적절한비타민 D 농도 (20 ng/ml) 를유지하도록한다 [ 전문가합의 /B]. 식사를통한칼슘과비타민D 섭취가부족한경우보충제의사용을고려할수있다 [ 전문가합의 /B]. 1 40세미만성인에서중등도이상의골절위험이있을경우, 경구비스포스포네이트사용을권고한다 [II/A]. 2 경구비스포스포네이트사용이불가능한경우, 주사비스포스포네이트사용을고려할수있다 [II/A]. 40세미만의임신가능성이없는여성과남성에서중등도이상의골절위험이있을경우, 비스포스포네이트사용을고려할수있다 [II/A]. 알렌드로네이트 (alendronate) 는고용량의글루코코르티코이드치료를하는폐경전여성에서골소실예방효과와골절감소효과가있었다 [41]. 지금까지발표되었던글루코코르티코이드유발골다공증치료효과에대한여러연구들에서 40세미만성인에대한하위그룹분석이이루어졌다. 이연구들을통하여알렌드로네이트 [41-46], 리세드로네이트 (risedronate)[47-49], 졸레드론산 (zoledronic acid)[50] 등의비스포스포네이트가위약군혹은칼슘, 비타민 D 제제복용군대비골밀도증가및골절감소효과가있음이증명되었다. 비스포스포네이트의경우, 반감기가비교적짧은경구비스포스포네이트를우선적으로사용한다. 만약, 경구비스포스포네이트사용이불가능한경우라면, 대신주사비스포스포네이트사용을고려할수있다. (3) 핵심질문2-3: 40세미만성인에서테리파라티드사용은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 40세미만성인에서중등도이상의골절위험이있을경우, 테리파라티드사용을권고한다 [II/A]. 40세미만의임신가능성이없는여성과남성에서중등도이상의골절위험이있을경우테리파라티드사용을고려할수있다 [II/A]. 프레드니솔론 5 mg/ 일이상을 3개월이상복용하고있는환자들을대상으로알렌드로네이트와테리파라티드의치료효과를비교하였을때, 폐경후여성과폐경전여성모두에서테리파라티드사용시척추골밀도가더욱크게증가하였다 [51]. (4) 핵심질문2-4: 40세미만성인에서데노수맙 (denosumab) 사용은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 40세미만에서중등도이상의골절위험이있을경우, 데노수맙사용을고려할수있다 [II/A]. 40세미만의임신가능성이없는여성과남성에서중등도이상의골절위험이있을경우데노수맙사용을고려할수있다 [II/A]. 최근, 프레드니솔론 7.5 mg/ 일이상을시작하거나 3개월이상복용하고있는 19세이상환자들을대상으로시행된데노수맙과리세드로네이트의무작위이중 288 J Rheum Dis Vol. 25, No. 4, October, 2018

10 Glucocorticoid-induced Osteoporosis Guideline in Korea 맹검비교연구에서, 데노수맙이리세드로네이트에비해척추와대퇴골골밀도를유의하게증가시켰다 [52]. 3) 핵심질문 3: 40세이상성인에서어떤약물치료가글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 40세미만성인에서초기약물치료는그림 4에정리하였다 ( 그림 4). (1) 핵심질문3-1: 40세이상성인에서칼슘과비타민 D 보충은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 1 하루 2.5 mg 이상의프레드니솔론을 3개월이상복용중인모든성인은칼슘과비타민 D 복용을권고한다 [II/B]. 2 충분량의칼슘 ( mg) 과비타민 D(800 IU) 를섭취하고, 적절한비타민 D 농도 (20 ng/ml) 를유지하도록권고한다 [ 전문가합의 /B] 3 식사를통한칼슘과비타민D 섭취가부족한경우보충제의사용을고려할수있다 [ 전문가합의 /B]. 4 고용량의칼슘과비타민D 보충은위장관부작용및신결석의위험성을증가시킬수있으므로적절한용량의사용을고려해야한다 [ 전문가합의 /B]. 40세이상성인에서칼슘과비타민 D 보충은 40세미만성인환자들과동일하다. 2.5 mg 이상의프레드니솔론을 3 개월이상복용중인 40세이상성인에서칼슘과비타민 D 복용을권고한다 [II/B]. 충분량의칼슘 (1000~1200 mg) 과비타민 D(800 IU) 를섭취하고, 적절한비타민 D 농도 (20 ng/ml) 를유지하도록한다 [ 전문가합의 /B]. 식사를통한칼슘과비타민 D 섭취가부족한경우보충제의사용을고려할수있다 [ 전문가합의 /B]. 고용량의칼슘과비타민 D 보충은위장관부작용및신결석의위험성을증가시킬수있으므로 [53] 적절한용량의사용을고려해야한다 [ 전문가합의 /B]. 칼슘섭취로심혈관질환발생위험증가에대한우려가있었으나, 최근발표된메타분석연구에서는비타민 D 제제병용과상관없이칼슘섭취로심혈관질환발생과사망률이증가하지않는것으로보고되었다 [54]. (2) 핵심질문3-2: 40세이상성인에서비스포스포네이트사용은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 1 40세이상성인에서중등도이상의골절위험이있을경우, 경구비스포스포네이트사용을권고한다 [I/A]. 2 경구비스포스포네이트사용이불가능한경우, 주사비스포스포네이트사용을권고한다 [I/A]. 3 글루코코르티코이드유발골다공증환자에서비스포스포네이트사용으로인한비전형대퇴골골절및턱뼈괴사등의부작용이증가하다는증거는없다. 하지만, 글루코코르티코이드유발골다공증환자에서장기적인비스포스포네이트사용을계획할때는위험- 이익비율을고려해야한다 [ 전문가합의 /B]. 40세이상성인에서중등도이상의골절위험이있을경우, 경구비스포스포네이트사용을권고한다. 경구비스포스포네이트사용이불가능한경우, 주사비스포스포네이트사용을권고한다 [I/A]. 경구비스포스포네이트로알렌드로네이트와리세드로네이트를사용할수있으며, 글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에대한알렌드로네이트 [42-46,55,56] 와리세드로네이트 [47-49,57-59] 의효과는여러연구들을통하여증명되었다. 경구비스포스포네이트로서이반드로네이트 (ibandronate) 는류마티스질환으로글루코코르티코이드를복용하는폐경후여성을대상으로진행된연구에서위약군대비척추및대퇴골골밀도증가와골교체표지자감소효과를보였다 [60]. 그러나이반드로네이트의글루코코르티코이드유발골다공증예방및치료효과에대한증거는아직불충분하다. 주사제제인졸레드론산의글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료효과는경구리세드로네이트와비교시우월하였다 [50,61]. 비스포스포네이트사용으로턱뼈괴사 [62-64] 및비전형대퇴골골절발생율 [65-70] 이증가될수있으나, 글루코코르티코이드유발골다공증환자에서비스포스포네이트사용으로인한턱뼈괴사및비전형대퇴골골절등의부작용이증가한다는증거는부족하다. 하지만글루코코르티코이드유발골다공증환자에서장기적인비스포스포네이트사용을계획할때는위험-이익비율을고려해야한다 [ 전문가합의 /B]. (3) 핵심질문3-3: 40세이상성인에서테리파라티드는글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 40세이상성인에서중등도이상의골절위험이있을경우, 테리파라티드사용을권고한다 [I/A]. 40세이상에서중등도이상의골절위험이있을경우, 테리파라티드사용을권고한다 [I/A]. 글루코코르티코이드골다공증으로진단받은페경여성들을대상으로테리파라티드와에스트로겐을 1년간사용하여두군간의척추, 골반및전완골밀도변화를비교하였으며, 그결과테리파 289

11 So Young Park et al. 라티드를사용한군에서척추, 대퇴골골밀도가더많이증가하였고, 전완골밀도는두군간차이가없었다 [71]. 또한, 테리파라티드와알렌드로네이트의치료효과를비교하였을때, 18개월, 36개월추적관찰한결과테리파라티드를사용한군에서척추, 대퇴골골밀도증가가컸고, 척추골절감소효과는우월하였으나, 비척추골절감소효과는두군간차이가없었다 [51,72,73]. (4) 핵심질문3-4: 40세이상성인에서데노수맙사용은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 40세이상성인에서중등도이상의골절위험이있을경우, 데노수맙사용을권고한다 [I/A]. 40세이상성인에서중등도이상의골절위험이있을경우, 데노수맙사용을권고한다 [I/A]. 메토트렉세이트 (methotrexate) 와하루 2.5 mg 이상의프레드니솔론을 3 개월이상복용하고있는류마티스관절염환자들을대상으로데노수맙과위약군의 1년후골밀도변화를비교하였을때, 데노수맙을투약한군에서척추와대퇴골골밀도가크게증가하였고, 골교체표지자가크게감소하였다 [74]. 최근, 프레드니솔론 7.5 mg/ 일이상을시작하거나 3개월이상복용하고있는 19세이상환자들을대상으로한데노수맙과리세드로네이트의무작위이중맹검비교연구에서, 데노수맙이리세드로네이트에비해척추와대퇴골골밀도를유의하게증가시켰다 [52]. (5) 핵심질문3-5: 폐경후여성에서선택적에스트로겐수용체조절제사용은글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에효과적인가? 글루코코르티코이드유발골다공증치료에있어서선택적에스트로겐수용체조절제의골절예방효과는근거가충분하지않으므로, 폐경후여성에서중등도이상의골절위험이있으면서비스포스포네이트, 테리파라티드, 데노수맙사용이불가능한경우, 선택적에스트로겐수용체조절제사용을고려할수있다 [II/B]. 선택적에스트로겐수용체조절제는글루코코르티코이드유발골다공증치료에있어서골절예방효과근거가충분하지않으므로, 폐경여성에서중등도이상의골절위험이있으면서비스포스포네이트, 테리파라티드, 데노수맙사용이불가능한경우, 선택적에스트로겐수용체조절제사용을고려할수있다 [II/B]. 프레드니솔론을하루 10 mg 이하로 6개월이상사용하고있는폐경여성에서랄록시펜 (raloxifene) 복용군과위약군을 1년추적관찰하였을때, 척추골밀도와대퇴골전체골밀도가증가하였고, 골교체표지자가의미있게감소하였다 [75]. 4) 핵심질문 4: 임신을계획하고있는여성에서골다공증약제사용은안전한가? 1 임신을계획하고있는여성에서중등도이상의골절위험이있을경우, 경구비스포스포네이트를우선적으로권고한다 [ 전문가합의 /C]. 2 임신을계획하고있는여성에서중등도이상의골절위험이있을경우, 테리파라티드사용을고려할수있다 [ 전문가합의 /C]. 3 주사비스포스포네이트, 데노수맙은태아안전에대한근거가부족하므로사용을권고하지않는다 [ 전문가합의 /C]. 4 임신중에는칼슘과비타민 D 제제를제외한골다공증치료약제사용을권고하지않는다 [ 전문가합의 /C]. 임신을계획하고있는여성에서는골다공증약제사용에주의해야한다 [ 전문가합의 /C]. 중등도이상의골절위험이있을경우, 경구비스포스포네이트를우선적으로사용할수있으며, 테리파라티드사용도고려할수있다. 하지만, 주사비스포스포네이트, 데노수맙은태아안전에대한근거가부족하므로사용을권고하지않는다. 임신중에는칼슘과비타민D 제제를제외한골다공증치료약제사용을권고하지않는다. 동물실험에서임신한쥐에서비스포스포네이트를사용하였을때, 태생기동안골격계의골화와석회화과정에서이상이발생하였다 [76]. 임신전혹은임신초기에비스포스포네이트에노출되었던임산부를대상으로전향적으로분석한결과, 비스포스포네이트노출임산부와비노출임산부사이에임신결과와기형아발생의차이는관찰되지않았다 [77,78]. 5) 핵심질문 5: 글루코코르티코이드유발골다공증환자에서신체계측 / 영상학적 / 생화학적방법을이용하여얼마간의간격으로모니터링할것인가? 1 글루코코르티코이드치료를지속하는환자에서매년골밀도및 FRAX 를이용한골절위험도평가를권고한다. 이때척추골절을영상학적으로평가하기위하여척추단순 X-ray 검사를같이시행할것을권고한다 [ 전문가합의 / B]. 2 골다공증약제복용의순응도를평가하기위해서정기적인진료를통한경과관찰을권고한다 [ 전문가합의 /B]. 3 글루코코르티코이드유발골다공증환자에서생화학적방법을이용한치료반응모니터링은근거가부족하다 [ 전문가합의 /I]. 글루코코르티코이드치료를지속하는모든환자에서매년골밀도검사및 FRAX 를이용한골절위험도평가를권고한다 [ 전문가합의 /B]. 골밀도는이중에너지 X선흡수계측법 (dual-energy x-ray absorptiometry, DXA) 을이용하 290 J Rheum Dis Vol. 25, No. 4, October, 2018

12 Glucocorticoid-induced Osteoporosis Guideline in Korea 여요추와대퇴골부위를촬영한다. 이때척추골절을영상학적으로평가하기위하여척추단순엑스선검사를같이시행할것을권고한다 [ 전문가합의 /B]. 골다공증약제복용의순응도를평가하기위해서정기적인진료를통한경과관찰을권고한다 [ 전문가합의 /B]. 글루코코르티코이드유발골다공증환자에서골교체표지자와같은생화학적방법을이용한치료반응모니터링은근거가부족하다 [ 전문가합의 /I]. 6) 핵심질문6: 글루코코르티코이드유발골다공증치료중골절위험도를재평가하여낮은골절위험도로확인되었을경우골다공증치료약제중단을고려할수있는가? 치료중인글루코코르티코이드유발골다공증환자에서글루코코르티코이드투여가중단되고, 재평가한골절위험도가낮을때 (low fracture risk) 골다공증치료약제의중단을고려할수있다. 골다공증치료약제의중단은환자의위험-이익을판단하여환자마다개별화되어야한다 [ 전문가합의 /B]. 치료중인글루코코르티코이드유발골다공증환자에서글루코코르티코이드투여가중단되고, 재평가한골절위험도가낮을때골다공증치료약제의중단을고려할수있다 [ 전문가합의 /B]. 골다공증치료약제의중단은환자의위험-이익을판단하여환자마다개별화되어야한다 [ 전문가합의 /B]. 즉, 40세이상의성인에서글루코코르티코이드투여를중단하고재평가한골밀도 T-값 > 2.5 이고, 글루코코르티코이드용량으로보정한 FRAX 결과 10년주요골다공증골절위험도<10%, 10년대퇴골골절위험도 1% 일때, 골다공증치료약제중단을고려할수있다. 40세미만성인에서는글루코코르티코이드투여를중단하였을때, 낮은골밀도 (Z 값< 3.0), 이전골절력, 저체중등의위험요소가없는경우에골다공증치료약제중단을고려할수있다. 중등도이상의골절위험도를가진경우에는글루코코르티코이드를중단하였다하더라도위험-이익을고려하여골다공증치료약제를유지하도록한다. 7) 핵심질문 7: 글루코코르티코이드유발골다공증치료실패를어떻게정의할것인가? 1 40세이상의성인환자에서다음과같은경우초기치료실패로정의한다. 경구비스포스포네이트치료시작후 2번이상의골다공증성골절의발생하거나치료시작 12개월후골다공증성골절이발생하는경우또는추적골밀도결과에서의미있는골밀도감소 ( 10%/ 년 ) 하는경우에는다른종류의치료약제의사용을고려할수있다 [ 전문가합의 /B]. 2 5년간의비스포스포네이트사용후재평가한골절위험도가중등도이상일때적극적인골다공증치료를지속한다 [ 전문가합의 /B]. 40세이상의성인환자에서경구비스포스포네이트를시작하고 2번이상의골다공증성골절이발생하거나, 12개월이지난이후골다공증성골절이발생한경우, 또는추적골밀도결과에서의미있는골밀도감소 ( 10%/ 년 ) 가있는경우초기치료실패로정의하고, 다른종류의약제로변경을고려할수있다 [ 전문가합의 /B]. 40세이상의성인에서경구비스포네이트제제를 5년간사용한후재평가한골절위험도가중등도이상일때는적극적인골다공증치료를지속한다 [ 전문가합의 /B]. 이경우휴약기를갖지않고사용하던경구비스포스포네이트를지속적으로유지할수있으며, 환자의복용순응도나약제반응을고려하여정주비스포스포네이트나다른골다공증약제로변경가능하다. 고찰 본지침은글루코코르티코이드를사용하거나사용할계획인환자들을진료하는모든임상의들에게글루코코르티코이드유발골다공증의일차예방및치료에대한표준화된진료지침을제시하여효율적인치료를증진시킬목적으로개발되었다. 본지침의일차적인의의는글루코코르티코이드를투여받는환자를진료하는모든임상의들이글루코코르티코이드유발골다공증의위험성을인식하고골절위험이높은대상을찾아내어적절한치료를받도록하는데에있다. 즉, 그동안골다공증의치료는주로골밀도등영상학적검사를통해골량을평가하여골량이감소된환자를대상으로시행되었으나본지침에서는골절위험도평가를통해골절위험이높은환자를대상으로치료하도록하였다. 이것은글루코코르티코이드유발골다공증의병태생리학적특성상글루코코르티코이드에의한골량의감소를예방하는것이임상적으로중요하기때문이다. 본지침의제정을위해대한골대사학회와대한류마티스학회가공동으로이분야의전문가들을위원으로하는개발위원회와실무위원회를구성하였고한국보건의료연구원의임상진료지침개발매뉴얼에따라문헌검색과수용 291

13 So Young Park et al. 개작의과정이시행되었다. 본지침은 19세이상의성인을대상으로글루코코르티코이드를투여받는기간동안의골절위험도의평가와모니터링, 골절예방을위한치료에대한권고안을포함하고있다. 본지침에서는 40세이상에서경구비스포스포네이트가일차약제로권고되었다 (I/A). 일부골다공증지침에서는글루코코르티코이드유발골다공증과같은고위험군에대해주사비스포스포네이트나테리파라티드, 데노수맙의사용을일차적으로권고하고있다 [79]. 하지만, 현재까지발표된주요임상연구의골절감소효과, 안전성, 비용등을고려할때경구비스포스포네이트가가장높은근거수준을가지고있음을알수있다. 본진료지침은많은한계를가지고있으며많은추가연구가필요하다. 첫번째로, 글루코코르티코이드유발골다공증에대한국내임상연구가많이부족한실정이었으므로본지침은외국지침들을수용개작하는방식으로개발되었다. 하지만, 외국지침들에서도글루코코르티코이드유발골다공증에특화된골절에대한임상연구와역학연구결과는매우제한적이다. 특히글루코코르티코이드를투여받는환자들을대상으로하여골절을일차목표로하는임상시험이필요하다. 물론, 동일한약제를사용하였을때글루코코르티코이드유발골다공증임상시험과비글루코코르티코이드유발골다공증임상시험의상대적골절감소효과가서로비슷하다는점은비글루코코르티코이드유발골다공증임상시험결과를글루코코르티코이드유발골다공증환자들에게일반화할수있다는근거가될수있다. 하지만, 이러한추정은실제치료에의한임상적유익을추정하는데정확하지않다. 두번째로, 본지침에서는미국에서사용중인 FRAX의치료기준을그대로수용하였다. 즉, 10년주요골절위험도와대퇴골골절위험도를각각 10% 이상과 1% 이상으로하였다. 이기준을 FRAX에서역산을하게되면연령에따라대략어느정도의골밀도를가진경우에치료대상이되는지를추정해볼수있다. 예를들면, 체질량지수 25 kg/m 2 인우리나라여성들중글루코코르티코이드를투여받고있으면서다른위험인자가전혀없다면, 40세이상에서대퇴골골밀도의 T-값이 2.0 이하인경우는모두치료대상이되며 50세이상은 T-값이 1.5 이하, 65세이상은 T-값이 1.0 이하, 80세이상은모든경우에치료대상이된다. 하지만, 아직우리나라의골다공증환자에대한 FRXA의치료기준이확립되지않은실정이므로이에대한연구와함께 FRAX의단점을보완하고보다정교하게골절위험도를평가하는방법이개발되어야한다. 세번째로, 지금까지 40세미만성인들에대한골절연구는거의없고골절위험도를평가할수있는수단도없는실정이다. 이러한제한점들때문에본지침의대부분의권고안의근거수준은중등도 (II) 또는전문가합의였다. 본지침에서는칼슘과비타민 D를폐경후골다공증환자에준하여투여할것을권고하였으나그근거역시충분하 지않다. 칼슘과비타민 D 보충에의한심혈관계위험에대한잠재적인염려가있지만글루코코르티코이드를투여받는환자들은글루코코르티코이드에의해칼슘요배설이증가되므로적절한칼슘의섭취가더중요할수있다. 따라서, 글루코코르티코이드를투여받는환자들의칼슘과비타민 D의적절한보충과위험에대한연구가필요하다. 그외에도글루코코르티코이드를투여받는환자들의연령이나성별에따른골절위험의차이에대해서, 글루코코르티코이드사용자들의골절위험을평가하는데있어척추영상검사의역할에대해서, 가임기여성의골다공증약제의태아위험성에대해, 글루코코르티코이드를투여받는소아에서골에대한약물치료의역할에대해서도많은연구가필요하다. 현재국내에서는골밀도측정시 T-값이 2.5이하이거나, 방사선촬영시골다공증성골절이확인되는경우에만골다공증치료약제가보험급여로인정된다. 하지만, 앞서설명했듯이, 글루코코르티코이드에의한골절발생위험은골량의유의한감소가나타나기전에증가하기때문에 [3], 골밀도검사결과만을가지고글루코코르티코이드유발골다공증치료를결정한다면, 많은환자들을과소평가될수있다. 따라서, 향후글루코코르티코이드를장기적으로복용하는환자들과같이골절발생위험이높은환자들에게골다공증약제의보험급여가확대될수있도록점진적인제도적인개선이필요하다. 또한, 글루코코르티코이드유발골다공증예방과치료에대한수행정도를평가할수있는효율적인질지표개발이필요하다. 결론적으로, 글루코코르티코이드는모든임상의들이관심을가져야하는문제이며환자들도그위험성을인식해야한다. 글루코코르티코이드를투여받는모든환자들을대상으로골절위험을평가하여선제적으로골량의감소를예방하는시도가적극적으로이루어져야한다. ACKNOWLEDGEMENTS The Korean Society for Bone and Mineral Research and the Korean College of Rheumatology financially supported the development of this guideline. However, those did not affect the content of the guideline. CONFLICT OF INTEREST Yoon-Kyung Sung has received financial support for clinical research sponsored by Pfizer within the last 2 years. Dong Ah Park has participated in development of headache clinical practical guideline for methodology consultation. The other authors declare no conflict of interest. If a committee member would receive research funding, the member does not participate in the dis- 292 J Rheum Dis Vol. 25, No. 4, October, 2018

14 Glucocorticoid-induced Osteoporosis Guideline in Korea cussions and votes when discussing the company drug. REFERENCES 1. Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, Brasington R, Burmeister LF, Zimmerman B, et al. Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of serious adverse events. Am J Med 1994;96: Lane NE, Lukert B. The science and therapy of glucocorticoid-induced bone loss. Endocrinol Metab Clin North Am 1998;27: Van Staa TP, Laan RF, Barton IP, Cohen S, Reid DM, Cooper C. Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum 2003;48: Steinbuch M, Youket TE, Cohen S. Oral glucocorticoid use is associated with an increased risk of fracture. Osteoporos Int 2004;15: Angeli A, Guglielmi G, Dovio A, Capelli G, de Feo D, Giannini S, et al. 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