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계형 편
6 years ago
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1 골다공증치료약제선택및특성 유병연 건양대학교병원 골다공증은골절이발생하기전까지는침묵의질병으로경미한충격에도골절이발생한다. 골다공증성골절은흔하게발생하여노인에게는개인적, 의학적으로많은비용을지불해야할뿐만아니라사회적으로도경제적부담이증가하게된다. 골다공증은예방할수있고골절이발생하기전에진단하고치료할수있는질병이다. 이미골절이발생한뒤라도추가적인골절발생위험도를낮출수있는효과적인치료법이있다는점이중요하다. 그러나많은환자들은골다공증예방에대해적절한정보를얻지못하고골다공증이진단되었더라도효과적인치료를받지못하고있다. 골다공증과골격건강을위해활동하는 NOF (National Osteoporosis Foundation) 는 1999년도에처음으로임상지침을발간하였다. 그이후개정을거쳐 2008년개정된 NOF의임상지침은 WHO의 10년내골절위험도모델과 WHO, 미국골대사학회, ISCD (International Society for Clinical Densitometry) 및다양한전문가들이협력하여얻은정보를기초로하여폐경후여성과 50세이상의남성에서골다공증의예방, 위험도평가, 진단및치료에대한추천을하고있다. 따라서이러한 NOF지침을바탕으로약제의선택및치료에관해기술하고자한다. 골다공증의문제점들 골다공증은성별및인종과관계없이많은수가발생하며발병률이나이에따라증가한다. 미국 NHANES III 조사결과를바탕으로 NOF는미국인중 1,000만명이상의골다공증과대퇴골골밀도가골감소증을보이는인구가 3,360만정도에이를것이라추정한다. 1) 백인여성은일생에서 2명중의 1명, 남성은 5명중의 1명비율로골다공증성골절을겪을것이다. 골다공증에의한골절은완전히회복되기도하지만, 만성적인통증, 육체적인불편감및사망에이를수있다. 1) 또한통증과육체적불편감으로우울증, 자존감상실, 생활과외모의변화를겪게된다. 불안, 공포, 분노등이회복을지연시킨다. 골절로인한높은사망률과의존성으로부모와가족으로서개인적, 사회적역할이변형된다. 특히대퇴골골절은 1년내 10 20% 사망률을갖게되고 2) 향후골절의위험성을 2.5배증가시킨다. 3) 대퇴골골절환자의약 20% 가장기간요양시설이필요하고단지 40% 정도만이골절전단계로회복한다. 2) 척추골절도또한사망률을증가시키고요통과함께키가줄고척추측만증이나타난다. 측만증으로자세가

2 유병연 : 골다공증치료약제선택및특성 변화되어구부리거나손을뻗는등의활동이제한된다. 다발성흉추골절이또한 restrictive lung disease를일으키고요추골절은복부해부학구조변형으로변비, 복통, 팽만및식욕감소등이나타난다. 손목골절도전체적으로는덜불편해도다른골절과마찬가지로매일특별한활동에방해받을수있다. 2005년도에미국은골다공증성골절에 170억달러를사용했고그중에서대퇴골골절이 14% 를차지하였으나비용은전체에서 72% 를차지하였다. 4) 향후인구추계에따르면대퇴골골절의발생률과비용은 2040년에는지금의 2 3배에이를것이다. 골다공증진단과치료를위한접근방법 NOF는골다공증진단과치료를위해포괄적으로접근할것을권장한다. 병력청취를자세히하고골밀도를측정한후 WHO 10년내골절위험도예측모델을이용하여환자의골절위험도를파악한다. 5) 골다공증치료에서발생할수있는위험과이익을환자와함께검토하여치료결정에반영한다. 6,7) 표 1. 골다공증및골절을일으키는상태, 질환및약물 Lifestyle factors Genetic factors Hypogobadal states Endocrine disorders Gastrointestinal disorders Hematologic disorders Rheumatic & autoimmune disease Miscellaneous conditions & diseases Medications Low calcium intake, Vitamin D insufficiency, Excess vitamin A, High caffeine intake, High salt intake, Aluminum (in antacids), Alcohol (3 or more drinks/d), Inadequate physical activity, Immobilization, Smoking (active or passive), Falling, Thinness Cystic fibrosis, Homocystinuria, Osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlos, Hypophosphatasia, Parental history of hip fracture, Gaucher s disease, Idiopathic hypercalciuria, Porphyria, Glycogen storage diseases, Marfan syndrome, Riley-Day syndrome, Hemochromatosis, Menkes steely hair syndrome Androgen insensitivity Hyperprolactinemia Turner s & Klinefelter s syndromes, Anorexia nervosa, and bulemia Panhypopituitarism, Athletic amenorrhea, Premature ovarian failure Adrenal insufficiency, Diabetes mellitus, Thyrotoxicosis, Cushing s syndrome, Hyperparathyroidism Celiac disease, Inflammatory bowel disease, Primary biliary cirrhosis, Gastric bypass, Malabsorption, GI surgery, Pancreatic disease Hemophilia, Multiple myeloma, Systemic mastocytosis, Leukemia and lymphomas, Sickle cell disease, Thalassemia Ankylosing spondylitis, Lupus, Rheumatoid arthritis Alcoholism, Emphysema, Muscular dystrophy, Amyloidosis, End stage renal disease, Parenteral nutrition, Chronic metabolic acidosis, Epilepsy, Post-transplant bone disease, Congestive heart failure, Idiopathic scoliosis, Prior fracture as an adult, Depression, Multiple sclerosis, Sarcoidosis Anticoagulants (heparin) Cancer, chemotherapeutic drugs, Gonadotropin releasing hormone agonists, Anticonvulsants, Cyclosporine A and tacrolimus, Lithium, Aromatase inhibitors, Depo-medroxyprogesterone, Barbiturates, Glucocorticoids ( 5 mg/d of prednisone or equivalent for 3 mo)

3 1. 골다공증위험인자평가골밀도를측정하기전에모든폐경후여성과 50세이상남성은골밀도검사의필요성을결정하기위해골다공증의임상적위험요소를평가한다 ( 표 1). 일반적으로위험인자가많으면골절위험이증가한다. 골다공증은예방및치료가가능하지만골절이발생하기전에경고징후가없기때문에많은환자들이골다공증초기적절한시기에진단되지못한다. 많은골다공증골절이낙상에의해발생하기때문에낙상의위험인자를평가하는것도중요하다 ( 표 2). 낙상의과거력, 근력의악화, 보행방법, 균형감각, 시력결손등개인적인문제를파악하는것이가장중요하다. 8) 탈수도위험인자이다. 이러한위험요소들에서여러가지가 WHO 10년골절모델 ( 표 3) 에포함된다. WHO가제시한바와같이이러한일련의위험인자들은골밀도측정과함께환자의골절위험도를평가하는데사용된다. 2. 임상적평가남녀에서위의표 1과 3에서기술한위험인자로골다공증가능성과골절위험도를평가한다. 골다공증이외대사성골질환예를들면부갑상선기능항진증, 골연화증등도골밀도가낮을수있다. 이러한질환은그질환에적절한치료법을가지고있기때문에골밀도만으로골다공증을진단하기전에병력청취와신체 표 2. 낙상의위험인자들 (from NOF rehabilitation Guide) 9) Environmental risk factors Medical risk factors Neuromusculoskeletal risk factors Other risk factors Lack of assistive devices in bathrooms, Loose throw rugs, Low level lighting, Obstacles in the walking path, Slippery outdoor conditions Age, Anxiety and agitation, Arrhythmias, Dehydration, Depression, Female gender, Impaired transfer and mobility, Malnutrition, Medications causing oversedation (narcotic analgesics, anticonvulsants, psychotropics), Orthostatic hypotension, Poor vision and use of bifocals, Previous fall, Reduced problem solving or mental acuity and diminished cognitive skills, Urgent urinary incontinence, Vitamin D insufficiency [serum 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) <30 ng/ml (75 nmol/l)] Kyphosis, Poor balance, Reduced proprioception, Weak muscles Fear of Falling 표 3. WHO 골절위험도평가모델에포함되는위험인자 5) Current age Gender A prior osteoporotic fracture (including morphometric vertebral fracture) Femoral neck BMD Low body mass index (kg/m 2 ) Oral glucocorticoid 5 mg/d of prednisone for 3 mo (ever) Rhematoid arthritis Secondary osteoporosis Parenteral history of hip fracture Current smoking Alcohol intake (3 or more drinks/d)

4 유병연 : 골다공증치료약제선택및특성 검사를완료해야한다. 이차성골다공증이의심되는경우에는치료를시작하기전에혈청과소변칼슘, 갑상선기능, 단백질영동검사, 코르티솔측정등을위한적절한혈액과소변검사를시행해야한다. 최근골절이있는노인환자는이차적원인을반드시찾아보아야하고, 골연화증이나비타민 D부족이의심되는경우혈청 25(OH)D 농도도측정해야한다. 일반적으로혈청칼슘, 크레아티닌등생화학적검사는골다공증진단이된환자에서치료전에측정해야한다. 3. 진단골다공증을진단하기위해서는골밀도를측정해야한다. 경미한충격에의한골절이있는환자는골다공증으로임상또는추정진단할수있다. 1) 골밀도측정과분류 : 대퇴골과척추의 DXA법이골다공증진단, 골절위험도예측에사용되고정기적인연속측정으로치료에대한반응을추적검사할수있다. 10) WHO는 DXA로측정한골밀도의 T-값에따라정상골밀도, 낮은골밀도, 골다공증, 심한골다공증으로분류한다. 골밀도 1 표준편차는일반적으로 g/cm 2 로표시되는면적골밀도의 10 15% 에해당한다. 골밀도감소는절대적인값 (g/cm 2 ) 이나표준편차 (T-값혹은 Z-값 ) 를통해표시한다. 골밀도측정은골다공증진단과치료에필수적인요소이며골강도와연관되어있고미래골절위험도를예측하는데뛰어나다. 골밀도가감소하면골절위험도는지수함수로증가한다. 중심골과말단골측정치는각측정부위와전체적인골절위험도를반영하지만대퇴골골밀도가대퇴골골절위험도를제일잘반영한다. 폐경후여성과 50세이상남성에서 WHO의 T-값기준은요추와대퇴골경부에서 DXA로측정하여적용한다. 요골원위 1/3에서측정한골밀도는대퇴골과요추골밀도를측정할수없을때골다공증진단에사용할수있다. 폐경전여성, 50세이전의남성, 어린이에서는골밀도측정치만가지고골다공증을진단할수없기때문에 WHO 기준을사용할수없다. 이경우 ISCD는 T-값대신동일한인종측정치를적용한 Z-값사용을권장한다. Z-값이 2 이하인경우 연령에비해낮은골밀도또는연령기대치이하 라고정의한다. Z-값이 2.0 보다클경우 연령기대치내에있다 고정의한다. 11) 중심골 DXA이외에말단골 DXA (pdxa), 정량적전산화단층촬영 (QCT), 초음파측정 (QUS) 등을이용하여측정부위와전반적인골절위험도를예측할수있다. 그러나이러한측정기에서얻은 T-값은 DXA에서얻은 T-값과동등하지않기때문에 WHO 진단기준을사용할수없다. 2) 누가골밀도를측정해야하는가?: 골밀도측정여부를결정하기위해서는개개인의골절위험도와골격건강을평가해야한다. 골밀도측정결과가환자치료결정에영향을주지않는다면이환자는골밀도측정적응증에해당되지않는다. USPSTF 12) 와함께 NOF에서는 65세이상모든여성에서골밀도측정을권하고남성은 70세이상에서측정을권한다. 어린아이와사춘기에서는측정을권하지않고건강한젊은남성과폐경전여성에서는일상적으로측정하지는않는다. 골밀도측정적응증은다음과같다. 1. 위험인자와관계없이 65세이상여성이거나 70세이상남성 2. 위험인자에근거하여골다공증이우려되는젊은폐경후여성과 50 69세남성 3. 폐경이행기여성으로저체중, 경미한충격에골절이발생한과거력, 골다공증위험도가높은약물을복용하는환자등골절의위험도가높은경우 4. 50세이후에골절이있었던경우 5. 류마티스관절염같은질환을가지거나글루코르티코이드하루 5 mg 이상을 3개월이상복용하는

5 등낮은골량이나골소실과연관된상태를가진성인 6. 골다공증약물요법을시작할때 7. 골다공증치료를받는환자의경과추적 8. 골다공증치료를받고있지는않으나골소실증거가있어치료가능성이있을때 9. 여성호르몬을중단하는폐경후여성 3) 골교체율생화학적표지자 : 일생에걸쳐골재형성을통해골격손상과미세골절이복구되고오래된뼈가새로운뼈로교체된다. 생화학적표지자는혈청과소변에서측정할수있는데치료를받지않은환자의골절위험도를평가하기위해측정할수있다. 골표지자는골소실을예측하는데사용할수있고골흡수억제제를 3 6개월사용한후추적검사하여골절위험도감소를예측할수있다. 13) 4) 척추골절평가 : 방사선학적으로확인된척추골절은골밀도, 연령, 다른임상적위험인자등과는독립적으로새로운척추골절발생을예측할수있는중요한인자이다. 최근 DXA로척추골절을자동적으로평가해주는척추골절평가 (VFA, vertebral fracture assessment) 방법이개발되었다. 중심골 DXA를이용하여골밀도측정시흉추와요추의 VFA에의해확인되지않았던척추골절이발견되는경우는환자임상치료에영향을줄수있다. 폐경후여성과남성에서 VFA적응증은 ISCD에서확인할수있다. 11) 4. FRAX TM 를이용한 WHO 골절위험도평가 WHO에서는 T-값을기준으로설정된골다공증의문제점을보완하려는목적에서임상적골다공증위험인자들 ( 표 3) 과대퇴골경부골밀도를함꼐고려하여대퇴골과주요골다공증골절 ( 척추, 대퇴골, 전완부, 상완부골절 ) 의 10년내골절위험도를산출하는방법을 2008년도에발표하였다 (FRAX TM ). FRAX TM 의제한점중의하나는대퇴골경부골밀도만사용하는것이다. 그러나글루코코르티코이드사용, 류마티스관절염등의임상적위험인자는골밀도와독립적으로 10년내골절위험도를상당히증가시키기때문에골밀도를입력한경우에도위험도를증가시킨다. FRAX TM 는낮은대퇴골골밀도를가진사람에게는매우유용하지만, 임상적위험인자가있으면서요추골밀도가낮으나대퇴골골밀도는정상인환자에서는적절하지가않다. 이경우의사는누락된임상정보를포함한환자의상태를고려해서임상적판단을내려야한다. FRAX TM 임상적적용 (1) FRAX TM 은폐경후여성과 50세이상의남성에적용하고어린이나젊은사람에서는사용하지않는다. (2) 골절위험도평가는치료전의환자에게만적용된다. (3) 대퇴골경부골밀도가없는경우대퇴골전체골밀도를대신사용할수있다. 그러나대퇴골이외의골밀도를사용하는것은아직타당성이검증되지않았기때문에권장되지않는다. (4) WHO분석에따르면골절위험도의많은이차적원인이 FRAX TM 에미치는영향은이들이일차적으로골밀도에미치는효과를통해주로반영되는것으로나타났다

6 유병연 : 골다공증치료약제선택및특성 모든환자에게적용되는권장사항 칼슘과비타민 D의충분한섭취, 규칙적인체중부하운동, 금연, 알코올중독의치료, 시력장애치료등은누구에게나권장된다. 1. 칼슘과비티민 D의충분한섭취적절한칼슘과비타민 D 섭취는골절위험도감소를위한경제적이고안전한방법으로여러연구에서골절의감소를보여주었다. 체내칼슘의 99% 가골격에포함되어있고, 칼슘섭취가불충분하면혈청칼슘을정상으로유지하기위해골흡수가발생한다. 평생충분한칼슘을섭취하는것은최대골밀도를획득하고이후의골격건강을유지하는데필요하다. NOF는 50세이후의여성에게하루 1,200 mg의칼슘을섭취할것을권장한다. 하루 1,200 1,500 mg 이상의칼슘섭취는추가적인이익이제한적이고신장결석이나심혈관질환의위험도를높일수있다. 비타민 D는칼슘흡수, 뼈건강, 근육활동, 균형및낙상에중요한역할을한다. NOF는 50세이상의성인에서하루 800 1,000 IU의비타민 D 섭취를권장한다. 이경우에비타민 D가충분상태인혈청 25(OH)D 농도 >30 ng/ml (75 mmol/l) 에이를수있다. 비타민 D가포함된음식은비타민 D 강화우유, 시리얼, 난황, 바다생선, 간등이있다. 몇몇칼슘보충제와대부분의종합비타민에는비타민 D가포함되어있다. 많은노인들과흡수장애환자, 만성신부전증, 집에틀어박혀있는환자, 햇빛노출이없는환자등은비타민 D 결핍위험도가높다. 혈청 25(OH)D 농도는결핍위험도가높은환자에서측정하고부족한경우혈청 25(OH)D 농도를 30 ng/ml 이상증가시켜야한다. 일반성인에서비타민 D의안전한섭취상한선은 1977년에하루 2,000 IU로제한되었으나, 최근연구에서는좀더많은용량도안전하고더많은용량이일부노인에서는 25(OH)D 농도를유지하기위해필요하다는주장도있다. 2. 규칙적인체중부하운동체중부하운동과근력강화운동은골절과낙상위험도를감소시킨다. 체중부하운동과근력강화운동에의해얻을수있는여러가지이익중민첩성, 힘, 자세, 균형의향상등이낙상위험성을감소시킨다. 운동을하면골다공증예방과전체적인건강에이점이있고중단하면운동의이익이없어지기때문에 NOF는모든나이에서평생적절히운동할것을권한다. 체중부하운동에는걷기, 조깅, 태극권, 댄스, 테니스등이있다. 3. 낙상예방낙상의주요위험인자는표 2에있다. 비타민 D농도를적절히유지하고운동을하는것이외에시력과청력을교정하고신경질환여부를검사하며균형에영향을주는약을복용하는지를검토하고, 집에서의낙상가능성을높일수있는환경에대한정보제공이필요하다. 대퇴골보호내복을입는것도낙상시대퇴골부상을방지하는데도움이된다. 대퇴골보호장비는낙상의위험도가높은환자나대퇴골골절의과거력이있는경우고려할수있다. 4. 금연과절주흡연은뼈와전체적인건강에해를끼칠수있기때문에골다공증환자는금연을해야한다. NOF는골다

7 공증환자가흡연을하는경우골다공증치료와함께금연프로그램을시행할것을권장한다. 지나친음주자를확인하고치료한다. 적절한음주는폐경후여성에서골밀도를증가시키거나골절의위험도를낮춘다는보고도있다. 그러나하루 3단위이상의음주는골격건강에해롭고낙상의위험을증가시키므로확인되면치료가필요하다. 약물치료 골다공증의약물치료를고려하는모든환자는골절위험감소방법에대해알려주어야한다. 특히칼슘비타민 D, 운동등이모든골다공증치료의일부분이라는점을인지시킨다. 치료이전에이차성골다공증원인에대한평가와중심골 DXA에의한골밀도측정이필요하다. 1. 치료적응증폐경후여성과 50세이상의남성이다음과같은경우치료해야한다. (1) 대퇴골혹은척추골절 ( 임상적또는형태학적 ) 이있었던경우 (2) 골다공증 (T score 2.5 이하 ); 2차성원인을제외한후대퇴골또는척추골밀도 (3) 골감소증 ( 대퇴골또는척추골밀도 T-값 ) 이있으면서 WHO에서제시한 10년내대퇴골골절위험도가 3% 이상이거나주요한골다공증골절 ( 척추, 대퇴골, 손목, 상완골포함 ) 위험도가 20% 이상인경우 2. 골다공증치료약물 FDA허가를얻은약물들의골절감소효과는대부분폐경후여성을대상으로연구한것이다. DXA에서골다공증이있거나골절과거력이있는경우는약물치료가골절위험의감소를보여주었다. 골절없이골감소증을가진환자에서도골절의감소는있으나증거가뚜렷하지는않다. 1) 비스포스포네이트 : 폐경후골다공증예방에알렌드로네이트 5 mg 1일 1회 35 mg 주 1회복용하고치료에는 10 mg 1일 1회, 70 mg ( 비타민 D 2,800 5,600 IU 포함 ) 1주 1회경구복용제가사용된다. 척추골절이있는골다공증환자에서알렌드로네이트를 3년간투여한연구에서척추, 대퇴골, 손목골절이약 50% 감소되었다. 척추골절이없는환자에서는척추골절이 48% 감소되었다. 알렌드로네이트는남성골다공증에서골밀도를증가시키며, 또한하루 5 mg 이상프레드니손을사용하는남녀에서사용할수있다. 리제드로네이트는폐경후골다공증치료에 5 mg 1일 1회, 35 mg 1주 1회, 150 mg 1개월 1회복용하는제형이사용된다. 리제드로네이트는척추골절이있던환자에게투여 1년후의미있는골절의감소가일어나고 3년간투여하면척추골절 41 49%, 비척추골절은 36% 감소되었다. 리제드로네이트는남성골다공증환자에서골량을증가시키고글루코르티코이드골다공증에사용할수있다. 이반드로네이트는폐경후골다공증환자에서 2.5 mg 1일 1회, 150 mg 1개월 1회경구복용하거나 3 mg 3개월 1회정맥주사제로사용할수있다. 이반드로네이트를 3년간투여하면척추골절의발생빈도가약 50% 감소되었다. 졸레드로네이트는 1년에 1회 5 mg을 15분에걸쳐정맥주입하며폐경후골다공증에사용한다. 3년간사용한 HORIZON Pivotal Fracture Trial 연구결과 14) 연구에서척추골절이 70% 감소되었고 (1년후의미있는감소가일어남 ), 대퇴골골절은 41%, 비척추골절은 25% 감소되었다

8 유병연 : 골다공증치료약제선택및특성 알렌드로네이트, 리제드로네이트및이반드로네이트복용방법은아침공복시약 150 ml 이상의충분한맹물과함께복용하고적어도 30분 ( 이반드로네이트는 60분 ) 이후식사를하거나다른음료나약을복용한다. 이시간동안환자는눕지않아야한다. 주사용이반드로네이트는 3개월에한번 15 30초간정맥주사하며매번주사하기전에혈청크레아틴을측정한다. 졸레드로네이트는 100 ml 용액에 5 mg이포함되어있고적어도 15분간정맥투여한다. 비스포스포네이트는현재우리나라뿐만아니라세계적으로가장많이처방되고있는약제이다. 그동안비교적복용방법이불편한것이외에는큰부작용이없이사용되어왔으나 10년여가지난지금에는여러부작용이나타나기시작하였다. 모든경구용비스포스포네이트는연하곤란, 식도의염증, 위궤양등위장관문제등유사한이상반응을보일수있다. 암환자에서고용량으로정맥주사용비스포스포네이트를사용후턱뼈괴사가발생한보고들이있고, 최근에는골다공증치료후에도발생한다는보고들이있어왔다. 적어도 5년까지는매우적은것으로보이고 15) 이외에안과적이상반응으로홍채염, 결막염및포도막염등이발생할수있다. 또한전자하부대퇴골피로골절이외상없이나타난다. 그동안심방세동의부작용가능성이예상되었으나 08년 FDA분석결과관련성이없음이밝혀졌다. 졸레드로네이트를투여받은환자들에서관절통, 두통, 근육통, 발열등급성기반응을줄이기위해정맥주입전경구용아세트아미노펜을투여할수있다. 이러한증상은주사를처음맞을때 32% 환자에서 2번째 7% 3번째는 3% 환자에서발생하였다. 최근에대한골다공증학회, 대한골대사학회및대한구강악안면학회관련전문가들이모여비스포스포네이트와연관된악골 ( 턱뼈 ) 괴사 (BRONJ) 에대해논의한결과비스포스포네이트경구투여전골다공증환자의예방에관해다음과같은권고안을발표하였다. 첫째사전치과검진및정기적인치과진료일정변경이반드시필요한것은아니다. 둘째환자교육을권장한다. 셋째치과진료시비스포스포네이트를복용한다는사실을알린다. 넷째비스포스포네이트의장점및드문합병증으로 BRONJ 발생위험성을알린다. 다섯째로구강위생청결유지여섯째 BRONJ의위험인자및증상을알리고끝으로동통이나부종및노출된뼈가보이면바로알리도록한다. 2) 칼시토닌 : 연어칼시토닌은최소한폐경후 5년이상여성의골다공증치료에사용된다. 비강분무로하루한번 200 IU를투여한다. 피하주사제도있다. 비강분무칼시토닌이골절에미치는영향에대해서는연구가부족하다. 이제제는일반적으로는안전하지만일부환자는비염을경험하고매우드물게코피를흘리는경우도있다. 경구용칼시토닌이개발되어 FDA의승인을얻었으나우리나라에서는아직사용하지않고있다. 3) 여성호르몬 : FDA는여성호르몬요법을골다공증의예방, 혈관운동증상이나폐경에의한질위축의완화를위해사용하도록하였다. 자궁이있는여성은자궁내막을보호하기위해프로게스틴을포함한여성호르몬요법을하고자궁을절제한여성은에스트로겐만투여한다. 01년 Torgerson 등 16) 이메타분석결과비척추골절을 20 30% 감소시켰고, 02년 Wells 등 17) 이적어도 1년이상호르몬치료를시행한 57개의논문을메타분석한결과척추골절비교위험이 34%, 비척추골절비교위험은 23% 감소하였다. WHI 연구에서 5년간의여성호르몬요법에의해임상적척추골절과대퇴골골절의위험도가 34% 감소하였고다른골다공증골절의위험도가 23% 감소하였다. 18) WHI에서는 5년간프로게스틴을포함한여성호르몬요법을할경우심근경색증, 뇌졸중, 침습적유방암, 폐색전증, 심부정맥염의위험도가증가한다고보고하였다. 이후다시분석한결과폐경후 10년내에치료를시작한여성은심혈관질환이증가하지않았다는것이밝혀졌다. 에스트로겐만투여한 WHI 연구에서는 7.1년이상투여기간에도불구하고유방암발생빈도가증가하지않았다. 여성호르몬요법은가능한낮은

9 용량을치료목적에맞는짧은기간동안투여하는것이권장된다. 여성호르몬투여를골다공증의예방만을위해계획하는경우 FDA는여성호르몬이아닌다른약물의사용을권장한다. 4) 선택적에스트로겐수용체조절제 (SERM): 랄록시펜은폐경후골다공증의예방과치료를위해사용된다. 랄록시펜은척추골절과거력이있는환자에서는척추골절위험도를 30% 감소시켰고척추골절과거력이없는경우척추골절위험도를 55% 감소시켰다. 19) 랄록시펜은골다공증을가진폐경후여성에서침윤성유방암위험도를감소시키기위해사용한다. 랄록시펜은관상동맥질환위험도를낮추지못한다. 랄록시펜사용에의한심부정맥혈전증의증가는에스트로겐과유사하다. 안면홍조빈도는위약군에비해 6% 증가시킨다는보고도있다. 하지동통도나타나는데 MORE 4-yr 연구 20) 에서는위약군에서는 6% 인반면랄록시펜을투여한경우에는 9.2% 에서발생하였다. 5) 부갑상선호르몬 : 부갑상선호르몬은 2002년도 FDA에의해사람의골다공증치료에공인되었으며 (1-34 형태 ), 비록인정은되지않았으나 hpth(1-84) 의형태도임상시험에쓰이고있다. 부갑상선호르몬의작용중에서골생성을촉진하는기능에대한인식은 1932년 Selye의논문에서부갑상선호르몬의골생성효과에대한기술에서부터그유래를찾아볼수있다. 그후 40여년의침체기를지나부갑상선호르몬이생산되기시작한이후부터관심이증가되었다. 1997년 Dobnig와 Turner의동물실험에서중요한결과가도출되었는데, PTH가하루에 2시간이상혈액내에유지되면 catabolic 반응을나타내어골량이감소되고, 2시간이내에노출되면골량이증가하는 anabolic 반응을나타내었다. 21) PTH(1-34) 는골절의위험도가큰페경후골다공증환자에게사용된다. PTH(1-34) 를피하로 1일 1회주사하면골형성이증가된다. 18개월투여연구에서 PTH(1-34) 20 mcg을매일주사하면척추골절위험도가 65% 감소하였고비척추골절위험도가 53% 감소하였다. PTH(1-34) 는일차성골다공증이있거나성선기능저하가있어골다공증골절위험도가증가된남성에서도골량을증가시킨다. PTH(1-34) 를투여받는일부환자에서하지경련과어지러움증을경험하지만일반적으로큰문제는없다. 쥐를이용한동물실험에서골육종발생빈도가증가되었기때문에골육종위험도가증가되어있는뼈의파제트씨병환자나골격에방사선치료를받은과거력이있는경우, 골전이, 고칼슘혈증또는골격암의과거력이있는경우는 PTH(1-34) 를투여하지않는다. PTH(1-34) 의안전성과효능을 2년이상관찰한연구는없다. PTH(1-34) 는최장 2년까지사용가능하기때문에 PTH(1-34) 투여후골밀도를유지하거나더증가시키기위해서비스포스포네이트등의골흡수억제제를사용하는것이일반적이다. PTH 단독이나혹은골흡수억제제와병합사용에관한메타분석결과 22) 척추 (RR=0.36) 및비척추 (RR=0.62) 골절위험성을감소시키고척추 (6%) 와고관절 (1%) 골밀도가증가하였으나, 골절과골밀도면에서단독과병합요법중어느것이더우월한지는결론을내릴수없었다. 6) FDA 비공인약제들 : 칼슘흡수를촉진하는합성비타민 D인칼시트리올, 다른비스포스포네이트제제인에티드로네이트와파미드로네이트가있으며우리나라에서는파미드로네이트는주사제를사용하고있다. PTH(1-84) 는유럽에서는인정되어사용되고있다. 골형성을자극하는 fluoride는골절감소효과에대해서는논란이있다. 조직특이성을가진티보론제제는유방과자궁조직을자극하지않으며유럽에서폐경기증상치료와골다공증예방에사용하고있다. 향후사용할수있는제제들 골흡수와골형성과정에서새로운기전들이잇달아밝혀짐에따라다양한새로운골다공증치료제들이

10 유병연 : 골다공증치료약제선택및특성 개발되고있다. 파골세포의분화및생존에결정적인역할을하는 RANKL (receptor activator of nuclear factorκb ligand) 을억제하는 denosumab, 파골세포에특이적으로존재하여골흡수에매우중요한역할을하는 cathepsin K를억제하는약제, 골형성을촉진하고골흡수를억제하는 strontium, 그리고기존의 SERM 제제에비해더조직특이적이면서더좋은골다공증치료효과를갖는일부 3세대 SERM 제제들이곧사용가능하게될것으로기대된다. 1. Denosumab RANKL은조골세포, 골수기질세포, 활성 T 세포등에서합성되며, 전구파골세포 (preosteoclast) 및파골세포 (osteoclast) 에존재하는수용체인 RANK (Receptor activator of nuclear factor-κb) 를활성화시킴으로서파골세포의형성, 분화, 활성화, 생존등에관여하는데바로이 RANKL에대한단일클론항체 (monoclonal Ab) 로개발된것이 denosumab이다. Denosumab는단 1회의피하주사로골표지자억제효과가 6개월까지지속된다. DECIDE (The Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab versus Alendronate) 연구에서는 denosumab군에서 alendronate군에비해더많은골밀도의증가및훨씬더빠른골표지자억제효과를보여주었다. 23) 이러한차이는 bisphosphonate는수산화인회석 (hydroxyapatite) 에친화성을갖는약제로서골기질에침착되어파골세포에도달하여효과를나타내는데비해, denosumab는 RANKL에직접적으로강력하게작용하기때문인것으로생각된다. 또한 denosumab는 bisphosphonate와는달리뼈에축적되지않으므로 denosumab를중단하였을때에억제되었던골표지자가 alendronate에비해빨리회복되며, 재투여시강력한억제효과가다시그대로나타난다. 24) 60 90세 7,868명을대상으로매 6개월마다 (60 mg 피하주사 ) 3년간투여한최근연구결과 25) 새로운척추골절이 68%, 대퇴골골절은 40%, 비척추골절도상대적으로 20% 감소하였다. 암, 감염, 심혈관질환등의부작용은증가하지않아서폐경후골다공증치료에새로운대안이될수있을것이다. 2. 다른 SERM 제제이상적인 SERM 제제란기존의뼈보호및유방암예방효과이외에심혈관계보호와더불어안면홍조, 질위축등같은갱년기증상을완화시키며자궁내막암및심부정맥혈전증위험을증가시키지않는것이다. 1) Lasofoxifene: 2008년 9월미국골대사학회에서요추또는대퇴골경부골밀도 T-score가 2.5 이하인 59 80세의폐경후여성 8,556명을대상으로 3년간 lasofoxifene의효과를확인한연구인 PEARL (Postmenopausal Evaluation and Risk-Reduction With Lasofoxifene) pivotal fracture trial 결과가발표되었는데, 이연구에서 lasofoxifene 1일 0.25 mg 및 0.5 mg군에서요추골밀도는각각 3.3% 및 3.3%, 대퇴골경부골밀도는각각 2.7% 및 3.3% 증가하였고, 척추골절은 31% 및 42% 감소하였으며, 0.5 mg 용량에서는비척추골절도 22% 감소하였다. 에스트로겐수용체양성유방암은 0.25 mg 및 0.5 mg 용량에서각각 84% 및 67% 감소하였다. 정맥혈전색전증은증가하였으나뇌졸중이나관상동맥질환은증가하지않았다. 26,27) 2) Bazedoxifene: 55세이상의폐경후골다공증여성 7,492명을대상으로 3년간시행한연구결과 28) 에서새로운척추골절발생위험이 bazedoxifene 하루 20 mg, 40 mg군및 raloxifene 60 mg군에서위약군에비해각각 42%, 37% 및 42% 감소하는효과를보였다. 비척추골절의발생은각군간에유의한차이가없었으나골절위험이높은대상군에서는 bazedoxifene 20 mg군에서위약군 (RR 0.50) 및 raloxifene군 (RR 0.56) 에비해비척추골절위험이유의하게감소하였다. 열성홍조및심부정맥혈전증은 bazedoxifene 및 raloxifene 양군간에는서로차이가없었으나위약군에비해서는증가하였다. 근래에는폐경후여성을대상으로 TSEC (tissue selective estrogen complex) 의형태로서 bazedoxifene과

11 conjugated estrogen 복합투여 ( 자궁있는여성도프로제스틴을사용하지않음 ) 와관련한일련의 SMART (selective estrogen menopause and response to therapy) 연구들에서 (SMART-1, 2, 3, 4) bazedoxifene/ce이골밀도를증가시키면서자궁내막및유방조직을자극하지않고안면홍조와질위축을개선시킴을확인하여자궁이있는폐경후여성에서도골다공증을예방함과동시에갱년기증상을조절하는데이용될수있는가능성이제시되었다. 29) 3) Strontium: Strontium은칼슘과같이주기율표상의제 2족에속하는알칼리금속중의하나이다. 이제제는골생성을촉진하며골흡수를억제하는독특한효과를가진골다공증치료제이다. 대규모연구가몇종류가있는데 2 g으로 2년간연구한 STRATOS (STRontium Administration for Treatment of Osteoporosis), 5년계획으로시작되어척추골절에관한연구인 SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) 30), 비척추부위골절에관한 TROPOS (Treatment Of Peripheral Osteoporosis) 31) 등이있다. 척추골절에관한연구에서첫해 SOTI는 49%, TROPOS는 45% 의새로운골절의발생이감소하였고, 그효과는 3년후에도각각 41%, 39% 감소하였다. 이러한효과는 4, 5년에도계속유지되었다. 특히 2번째골절의발생의위험도가중요한데골절이없는경우 3년내에 14.4%, 한곳에만있는경우 25.2%, 2곳이상이있는경우 40.3% 의발생위험도가있으나, strontium을투여하면각각 48%, 45%, 33% 감소하였다. 80세이상의여성은골다공증및골절의위험이높은데 strontium사용 1년후에 59%, 3년후에 32% 감소하였다. 비척추골절에관한 TROPOS 연구에의하면 3년후대조군에비해 16% 감소하였으며, 더불어가장많은문제점을일으키는고관절부위는 74세이상노인에서 36% 까지감소하였다. 이후 SOTI와 TROPOS 5년연구에참여했던사람들을대상으로 3년더공개적인치료를하였다. 32) 그결과새로운척추및비척추골절발생률은각각 13.7%, 12% 를나타내어치료첫 3년내의발생률 (11.5%, 9.6%) 과의미있는차이가없었다. 요추, 대퇴경부및전체대퇴골골밀도는 8년에걸쳐증가하였다. 복용할때나타나는부작용으로는오심, 설사, 두통및피부질환 ( 습진 ) 이있으나, 3개월이후에는오심과설사는대조군과차이가없었다. 80세이상노인에서도젊은사람과비슷하였다. 결론적으로 strontium은척추및비척추골절예방을위하여장기간의안정성및효과가입증되어폐경후여성에서일차약제로사용할수있을것이다. 결 론 노인인구증가로인해골다공증은사회적으로나경제적으로커다란문제가되고있다. NOF 임상지침은폐경후골다공증과 50세이후의남성골다공증환자에서현재널리사용되고있는진단및치료법으로골다공증을예방하고진단및치료하는데중점을두고있다. 그동안많은골다골증치료제가사용되어왔으나사용방법이불편하고대부분이골흡수억제효과만있는현재시점에서골생성촉진제의사용과여러가지골흡수억제제의다양한선택은골다공증치료면에서보다많은관심과다양성을갖게되었다. 어느약제를선택하더라도치료효과를얻기위해서는순응도가또한중요한문제이다. 더불어비스포스포네이트제제에서나타나는 BRONJ를비롯한여러약제들의부작용들은약제선택시충분히고려해야할사항이다

12 유병연 : 골다공증치료약제선택및특성 참고문헌 1. National Osteoporosis Foundation. America s Bone Health: The State of Osteoporosis and Low Bone Mass in Our Nation. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; US Department of Health and Human Services. Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services, Office of the Surgeon General; Colon-Emeric C, Kuchibhatla M, Pieper C, et al. The contribution of hip fracture to risk of subsequent fracture: Data from two longitudinal studies. Osteoporos Int 2003;(14): Burge RT, Dawson-Hughes B, Solomon D, Wong JB, King AB, Tosteson ANA. Incidence and economic burden of osteoporotic fractures in the United States, J Bone Min Res 2007;22: Kanis JA on behalf of the World Health Organization Scientific Group. Assessment of Osteoporosis at the Primary Health Care Level Technical Report. University of Sheffield, UK: WHO Collaborating Center; Tosteson ANA, Melton LJ, Dawson-Hughes B, Baim S, Favus MJ, Khosla S, Lindsay RL. Cost-effective osteoporosis treatment thresholds: The U.S. perspective from the National Osteoporosis Foundation Guide Committee. Osteoporos Int 2008;19: Dawson-Hughes B, Tosteson ANA, Melton LJ, Baim S, Favus MJ, Khosla S, Lindsay L. Implications of absolute fracture risk assessment for osteoporosis practice guidelines in the U.S. Osteoporos Int 2008;19: Anonymous. Guideline for the prevention of falls in older persons. J Am Geriatr Soc 2001;(49): National Osteoporosis Foundation. Health Professional s Guide to Rehabilitation of the Patient with Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; Kanis JA, Melton LJ III, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994; 9: International Society for Clinical Densitometry Official Positions. Updated Accessed July U.S. Preventive Services Task Force. Screening for osteoporosis in postmenopausal women: Recommendations and rationale. Ann Intern Med 2002;137: Osteoporosis: Pathophysiology and clinical management. Edited by Orwoll ES, Bliziotes M. Humana Press; 2003: Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, et al. HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356: Khosla S. Burr D, Cauley J, Dempster DW, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007;22: Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures:a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2001;285: Wells G, Tugwell P, Shea B, Guyatt G, et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. V. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002;23: Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002;288: Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene. JAMA 1999;282: Delmas PD, Ensrud KE, Adachi JD, Harper KD, Sarkar S, Gennari C, et al. Efficacy of raloxifene on vertebral fracture risk reducton in postmenopausal women with osteoporosis: Four-year results from a randomized clinical trial. JCEM 2002;87: Potts JT. Parathyroid hormone: past and present. J Endocrinol 2005;187: Vestergaard P, Jorgensen NR, Mosekilde L, Schwarz P. Effects of parathyroid hormone alone or in combination with antiresoprtive therapy on bone mineral density and fracture risk-a meta-analysis. Osteoporos In 2007;18: Brown JP, Prince RL, Deal C, et al. Comparison of the Effect of Denosumab and Alendronate on Bone Mineral Density and Biochemical Markers of Bone Turnover in Postmenopausal Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Phase 3 Trial. J Bone Miner Res 2009:24:

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untitled 노인골다공증치료의선택 정호연 경희대학교의과대학동서신의학병원내분비대사내과학교실 서 론 골다공증은골강도가약해져서골절이증가되는질환으로폐경이후나노인에서잘관찰된다. 2002년이후우리나라의여성의평균수명은 80세를넘어섰으며 60세이상노인인구의증가는골다공증골절의유병율을증가시키고있다. 국민건강영양조사에따르면골다공증유병건수는 1998년인구 1,000명당 2.87명으로보고되었으나