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지섭 추
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1 REVIEW ARTICLE J Korean Thyroid Assoc Vol. 5, No. 1, May 2012 장기간 TSH 억제가골격계에미치는효과 가톨릭대학교의과대학서울성모병원내분비내과 Long-Term Effect of Prolonged TSH Suppression on the Skeletal System Min Hee Kim, MD and Moo Il Kang, MD Division of Endocrinology, Seoul St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, College of Medicine, Seoul, Korea Thyroid hormone (TH) has a pivotal role in skeletal development, linear growth and maintenance of adult bone mass. Additionally, there are several studies which supported the direct effect of thyroid-stimulating hormone (TSH) on bone metabolism. As thyroid disease is one of the most common endocrine problems, the clinical impact of thyroid dysfunction on bone metabolism has been elucidated in various studies. Hyperthyroidism is associated with excessive loss of bone mass and an increased life-time risk for fractures. Adverse effects of hyperthyroidism in bone metabolism are distinct in postmenopausal. Subclinical hyperthyroidism may also affect bone mineral density, however, its effect on fracture rate remains to be established. The effect of exogenous TH on bone tissue is somewhat controversial. Patients with hypothyroidism or differentiated thyroid carcinoma showing suppressed TSH caused by excessive TH replacement, especially postmenopausal, appear to have lower bone mineral density and higher incidence of fractures than euthyroid subjects without exogenous TH. On the contrary, patients who are on exogenous TH with a normal range of TSH seem to have similar bone mineral density and fracture rates as euthyroid subjects. As most patients with differentiated thyroid carcinoma are taking exogenous thyroid hormone to suppress TSH, individual risks of both fracture and recurrence of carcinoma should be evaluated during the follow-up period of those patients. In general, in the management of thyroid disease, it should be taken into account that most thyroid dysfunction may result in reduced bone density and an increased fracture rate. Key Words: Thyroid hormone, Thyrotroph, Bone 서론 갑상선호르몬은태생기에는골격의형성및발달에중요한역할을하며태어난후에는골격의성장및유지에중요한역할을한다. 갑상선호르몬과뼈와의관련성에대해서는 1891년 Von Recklinghausen에의해처음으로알려졌다. 그는갑상선기능항진증을오랫동안치료하지않은환자에서뼈가약해진것을관찰하였다. 이후갑상선호르몬이뼈에미치는효과에대하여많은관심을갖고연구가진행되었다. 갑상선호르몬이과다한경우에는골교체율이증가되며파골세포에의한골흡수를조골세포에의한골형성이따라가지못하기때문에결국골량이감소하게된다. 반면갑상선호르몬이부족한경우에는골교체율의감소로인하여골량은증가할수있지만뼈내부의미세한손상이축적되고정상적인골형성및골재형성과정에관여하는뼈세포들의동원및활성이저하되므로결국뼈가약해지게된다. 갑상선기능항진증은잘알려진골다공증및골절의위험인자이다. 1,2) 임상적으로흔히볼수있는갑상선호르몬이과다한경우는갑상선기능항진증및갑상선 논문접수일 : 2011 년 10 월 12 일 / 심사완료일 : 2011 년 12 월 7 일교신저자 : 강무일, 서울시서초구반포동 505 번지, , 가톨릭대학교의과대학서울성모병원내분비내과 Tel: , Fax: , rmkang@catholic.ac.kr 31

2 암환자에서수술이나방사성옥소치료후갑상선호르몬억제요법을하는경우이다. 갑상선기능항진증환자에서는치료로갑상선기능이회복될수있지만갑상선암환자에서는평생동안갑상선호르몬을복용해야하므로호르몬과다로인한심장및골격계에미치는부작용을피할수없게된다. 현재까지갑상선암치료에대한많은임상진료지침이소개되었으나암의재발을예방함과동시에부작용을최소화하여삶의질을높일수있기위해서는과연어느정도혈중 TSH 농도를유지하는것이좋은가에대한권고는없는현실이다. 따라서 T4를투여하여혈중 TSH를장기간억제하였을경우골격계에미치는영향을알아보고자한다. 갑상선호르몬이소아에서골격의형성및성장에미치는효과 갑상선호르몬은골격의형성및성장에필수적인역할을한다 (Fig. 1). 태생기및영아기에갑상선호르몬이부족하게되면성장판이정상적으로형성되지않으면서골격의성장및발육이지연된다. 갑상선호르몬부족에따른골수내의국소환경에서성장호르몬과인슐 린양성장인자의생성감소와영양의결핍이이에관여하는것으로알려져있다. 좋은예로서, 갑상선호르몬저항증후군 (thyroid hormone resistance syndrome) 에서는갑상선호르몬에대한수용체의이상으로인하여갑상선호르몬이뼈조직에정상적으로작용하지못하므로결국성장판이잘형성되지않아골격의발육이지연되고키가크지않게된다. 임상적으로대부분의갑상선기능저하증환자에서혈중인슐린양성장인자가저하되어있으며갑상선호르몬을투여함에따라인슐린양성장인자가증가하는것을관찰할수있다. 또한실험적으로뇌하수체를제거한동물에게갑상선호르몬이나성장호르몬을투여하면저하되었던골격의성장이일부회복되는것으로보아이를알수있다. 과거일부지역에서는요오드의섭취부족에따른선천성갑상선기능저하증으로인하여골격의기형및성장장애환자를흔히관찰할수있었으나이후, 이에대한많은관심과함께요오드가강화된빵이나소금등의공급으로인하여최근에는거의관찰할수없게되었다. 반면, 갑상선기능항진증인경우에는골교체율의증가로인하여초기에는길이성장이증가하지만이후골연령이더앞서게되고심한경우에는조기에성장 Fig. 1. The role of thyroid hormone in bone metabolism. Vol. 5, No. 1,

3 장기간 TSH 억제가골격계에미치는효과 판이폐쇄되어키가더이상크지못하고두개문합폐쇄 (craniosynostosis) 등을유발하게된다. 결국정상적인골격의발달및성장을위해서는생리적용량의갑상선호르몬이각시기에따라필요하다. 성인의골대사에미치는효과 갑상선호르몬은골교체율을증가시키는것으로잘알려져있다. 정상적인골재형성주기는약 200일정도이지만갑상선기능항진증에서는교체율의증가로인하여주기가약 1/2로감소하며이중에서도골흡수기간보다는골형성기간이주로감소하게된다. 즉갑상선호르몬의과다로인해파골세포의활성및이에따른조골세포의활성이모두증가하지만파골세포의활성이훨씬우세하므로결국골량이감소하게된다. 실제임상적으로도갑상선기능항진증환자의혈중에서골형성의생화학적지표인오스테오칼신과알칼리성인산분해효소및골흡수의생화학적지표인요중하이드록시프롤린과피리디놀린, 디옥시피리디놀린등이증가되어있는것을관찰할수있으며, 이와같은생화학적지표의상승과혈중갑상선호르몬수치와는밀접한연관성이있는것으로잘알려져있다. 3) 이때 갑상선호르몬의파골세포에대한효과는직접적인효과라기보다는조골세포를통한간접적인효과이다 (Fig. 2). 최근보고에의하면파골세포에도갑상선호르몬수용체가발현되지만갑상선호르몬은갑상선호르몬에대한수용체가존재하는조골세포에작용하여직접조골세포를활성화시킬뿐만아니라파골세포를자극하는물질들도분비하게된다. 그러나갑상선호르몬이과잉된상태에서는조골세포에대한직접적인효과보다는파골세포에대한간접적인효과가더욱우세하므로결국골소실이진행되는것으로알려져있다. 반면갑상선기능저하증에서는골교체율의저하로인하여골재형성주기가길게는약 700일정도로연장되므로골량은증가할수있지만, 생화학적지표인혈중오스테오칼신과알칼리성인산분해효소및골흡수의생화학적지표인요중하이드록시프롤린과피리디놀린, 디옥시피리디놀린등은감소된다. 즉정상적인골재형성과정을억제함으로인해뼈가더약해질수있다. 골밀도에대한효과 일반적으로갑상선기능항진증환자에서는모든부위의뼈의골밀도가감소하며특히대사가활발한소 Fig. 2. Effects of thyroid hormone on osteoblast and osteoclast. 33 J Korean Thyroid Assoc

4 주골이많은부위인척추골보다는피질골이많은부위인대퇴골등에서골소실이더많은것으로알려져있다. 갑상선기능항진증환자에서관찰되는골밀도의감소량은보고마다차이는있지만척추골에서는 12-15%, 고관절부위는 13-17%, 전완부는 15-20% 이며발의종골은 25% 정도이다. 다양한갑상선질환에서갑상선호르몬이뼈에미치는영향을정리하면다음과같다 (Table 1). 갑상선기능항진증 1891년 Von Recklinghausen은갑상선중독증을오랫동안치료하지않아사망한젊은여성환자의뼈가벌레가먹은것처럼약해져있었던것을관찰하여이를처음으로보고하였다. 갑상선기능항진증환자에서뼈의조직형태학적검사상, 파골세포의수및골흡수면적이증가하면서골량이감소하는것을관찰할수있다. 이와같은골량의감소는남성보다는여성, 특히폐경후여성에서더욱심하며주로소주골보다는피질골을더잘침범하는것으로알려져있다. Cummings 등 4) 은갑상선기능항진증의과거력이있는여성에서고관절골절의위험이증가하는것으로보고하였다 (relative risk 1.8). 반면성장하는소아기에는오히려일시적으로갑상선호르몬이성장을촉진하고골격의발달에도움을줄수있다. 치료한후갑상선기능이정상으로돌아옴에따라골량이완전히회복되는지에대하여는아직논란의여지 는있지만, 대부분의환자에서일부는회복이가능하며환자의성별이나나이, 폐경유무및질병의유병기간등이골량의회복에중요한영향을미치는것으로알려져있다. 갑상선기능항진증환자를치료하면서 5년간추적검사한연구에의하면, 치료전에비하여척추골밀도가약 13% 증가하였다고보고하였다. 5) 또한 Fraser 등 6) 은갑상선기능항진증환자를치료하면서 2 년간추적검사를한결과, 나이가많은폐경후여성에서는골소실이계속진행하여일부에서는결국골절도동반하였던반면, 남성및젊은여성에서는골량이회복되었다고보고하였다. 불현성갑상선기능항진증혈중 T3와 T4 농도는정상이지만갑상선자극호르몬은정상이하로감소된상태로서다결절성갑상선종을동반한노인환자들에서주로관찰된다. 일부연구에의하면골밀도를측정한결과, 갑상선기능이완전히정상인결절성갑상선종환자에비해 Z-score가 0.69 정도낮으며, 혈중 T4 농도와 Z-score와는음의상관관계가있는것으로보아골량에나쁜영향을미칠것으로추측되며, 7) 폐경후여성에서는골밀도가감소하면서골절이증가하는것으로알려져있다. 8) 미보고자료이지만저자등이연구한바에의하면, 건강검진목적으로내원한 427명의여성 ( 평균연령, 52.3세 ) 중에서 4.4% 인 19명의여성에서불현성갑상선기능항진증이진단되었으며, 이들은나머지정상인에비해대퇴골 Table 1. Effects of thyroid hormone on the skeletal system Hypothyroidism Established thyrotoxicosis Subclinical thyrotoxicosis TSH suppressive therapy Euthyroid replacement Childhood Growth arrest, epiphyseal dysgenesis and delayed bone age Adult No effect Childhood Accelerated growth, advanced bone age, craniosynostosis and short stature Adult Reduced bone density Cortical bone loss greater than trabecular bone loss Major effect in postmenopausal Persistent increased relative risk for hip fracture and incomplete recovery of BMD with treatment Small reduction in cortical bone density in postmenopausal No effect in premenopausal Recent data suggest an increased risk for osteoporotic fracture in postmenopausal Small reduction in bone density in postmenopausal No effect in premenopausal Recent data suggests there might be an increased fracture risk in postmenopausal No effect in pre- or postmenopausal BMD: bone mineral density, TSH: thyroid-stimulating hormone Vol. 5, No. 1,

5 장기간 TSH 억제가골격계에미치는효과 골밀도가낮은것을관찰할수있었다. 갑상선호르몬의투여갑상선호르몬은여러연령층의환자들을대상으로갑상선기능저하증, 결절성갑상선종, 갑상선절제술후등과같은갑상선질환들에광범위하게처방되고있다. 체내에서갑상선호르몬이많이생성되는경우와마찬가지로외부로부터많은용량이투여된경우에도골량에미치는효과는유사하다. 문제는얼마나많은용량을투여하는것인가에달려있다. 최근개발된예민한혈중갑상선자극호르몬측정방법으로검사한결과, 과거 1970년에서 1980년대에갑상선호르몬이처방되었던상당수의환자에서불현성갑상선기능항진증이동반되었던것으로볼때당시처방된갑상선호르몬의투여용량이많았음을알수있었다. 갑상선기능저하증은노인들특히여성에게서비교적흔한질환으로서약 20% 는평생지속적으로호르몬을복용하게된다. 일반적으로나이가들어감에따라갑상선호르몬의생성과분비및대사가감소하게되므로갑상선호르몬의필요량이젊은사람들에비해낮다. 그러므로정기적으로갑상선기능검사가필요하지만환자들의나이가들어감에도불구하고같은용량을계속투여하게되고이로인해약 20% 에서는용량이지나치게되어외인성갑상선중독증을유발한다는보고가있다. 9,10) 갑상선암이나결절의치료목적으로투여할경우에는암세포나결절조직의성장을억제하기위하여뇌하수체-갑상선축을억제할정도의고용량의갑상선호르몬을투여하게된다. 현재까지연구된바에의하면, 투여량과이로인한혈중갑상선호르몬의농도가골소실에중요한역할을하는것으로알려져있다. 미국캘리포니아주의 Rancho Bernardo지역에거주하면서평균 20년동안갑상선호르몬을복용해오고있는 196명의여자환자를대상으로단면적인연구를실시한결과에의하면, 하루에 1.6 μg /kg 이상의신지로이드를복용한경우척추골및대퇴골의골량이감소한반면, 이보다적은용량을복용한경우에는골량의감소를관찰할수없었다고하였다. 반면뇌하수체-갑상선축을최소한으로억제할목적으로하루에평균 μg의신지로이드를평균 10년동안투여해오고있는 47명의폐경전여성갑상선암환자를대상으로연구한바에의하면, 의의있는골량의감소를관찰할수없었다고하였다. 이외에도갑상선호르몬투여가골량에미치는효과에대한많은연구가있었지만일치된결과를얻 을수없었다. 11) 최근캐나다온타리오주의진료기록자료를기초로연구한결과에의하면, 12) 70세이상환자로서갑상선호르몬 ( 레보사이록신 ) 을복용하고있는 213,511명을대상으로평균 3.8년을관찰한결과 10.4% 인 22,236명에서골절이발생하였는데이중 88% 는여성이었다. 과거에복용했던환자들보다는현재복용하고있는환자들에게서골절이더많았고 (OR, 1.88), 현재복용하고있는환자들에서는고용량 ( 상위 25%, >0.093 mg/day) 과중등도용량 (25-75%, mg/day) 의경우적게복용하는경우 ( 하위 25%, <0.044 mg/day) 에비해골절이각각 3.45배와 2.62배높았다. 이와같은결과에대한가능한설명으로는, 투여한갑상선호르몬의용량, 환자의연령, 여성환자의폐경유무, 투여전갑상선기능항진증의과거력유무등이중요한영향을미치며, 이외에도연구대상환자의칼슘섭취량및골소실을유발할수있는위험인자인흡연, 과음과운동등의유무가관여하는것으로알려져있다. 연구대상환자마다이러한여러가지요소들이차이가있어결국갑상선호르몬의골량에미치는효과가달리관찰되었을것으로추측된다. 갑상선자극호르몬 (TSH) 이뼈에미치는영향 최근까지알려진바에의하면갑상선기능항진증인경우에는혈중갑상선호르몬농도의증가로인한골교체율의증가로인하여골소실이진행되며이는단순히갑상선호르몬작용에의한이차적인현상일것이라고생각하였다. 그러나최근연구에의하면갑상선호르몬이외에 TSH가골교체율에매우밀접한영향을미치는것으로보고되었다. Abe 등 13) 의연구결과에의하면, TSH는조골세포와파골세포표면에발현하고있는 TSH 수용체를통해작용하여파골세포에의한골흡수와조골세포에의한골형성과정을억제하였고 TSH 수용체발현이 50% 만감소하여도갑상선기능은정상임에도불구하고골감소가심하게관찰되었다. TSH에의한파골세포형성및생존의억제과정은 RANKL과 TNFα에의해야기되는 JNK/c-jun과 NFkB 신호전달과정을억제함으로인하며, 조골세포의분화를억제하는과정은 Runx-2나 osterix와는관련없이 Wnt (LRP-5) 와 VEGF 신호전달과정을억제한결과라고보고하였다. 결국갑상선중독증환자에서골소실의원인이시상하부-뇌하수체-갑상선축이정상인경우에는갑상선호르몬이과잉된것이원인인지아니면 TSH가저하된것 35 J Korean Thyroid Assoc

6 이원인인지를구분하기가어렵다. TSH 수용체를통한신호전달체계가인체골격의항상성에관여한다는간접적증거는다음과같다. 첫째, TSH 수용체의돌연변이가있는환자에서갑상선호르몬을보충하여갑상선기능을정상으로유지함에도불구하고골교체율이증가하면서골다공증이발생했던반면, 갑상선호르몬수용체의돌연변이가있는경우에서골밀도는정상이었다. 14) 둘째, 갑상선암으로수술후 T4를생리적용량이상으로복용하고있는폐경후여성을대상으로골교체율에미치는 TSH의영향을알아보기위해 rhtsh를한번주사한결과, 2일내에골흡수표지자가폐경전수준으로저하되고골형성표지자농도는증가되었다. 15) 이와같은현상은남성및폐경전여성에서는관찰되지않았다. 마지막으로역학적연구결과에의하면, 갑상선기능항진증환자에서혈중 TSH 농도가낮을수록척추골, 고관절및비척추골골절의빈도가높았으며, 16) 건강한폐경후여성들에게서도혈중 TSH 농도가정상범위내에서도낮을수록골밀도가낮은것을관찰할수있었다. 17) 갑상선호르몬에의한골소실의예방 갑상선기능항진증갑상선기능항진증을오랫동안치료하지않으면골교체율의증가로인하여골량이감소하고결국은골다공증으로인하여골절에까지이를수있다는사실에대해서는의심의여지가없다. 그러나최근에는건강진단이보편화됨에따라조기에진단이가능하고또한효과적으로치료를함으로서과거에서와같은심한골다공증환자는거의관찰할수없다. 그러나소실된골량을완전히회복하지못하는경우는흔히볼수있다. 과거갑상선중독증을오래앓았던기왕력이있는경우가대표적인예로서, 이경우에는특히골다공증으로인한합병증의고위험군이므로치료와더불어흡연이나과음을금하고운동을하도록하며칼슘을많이섭취하도록권장한다. 갑상선기능저하증갑상선기능저하증환자에서는뇌하수체-갑상선축을억제하지않는유지용량의갑상선호르몬을투여하더라도처음 3-6개월동안에는골교체율의증가로인하여당분간골소실이진행되어점차골량이감소하지만곧 1년이내에정상으로회복하는것으로알려져있다. 반면, 과거에갑상선기능항진증을앓았던과거력 이있으면서이후갑상선기능저하증이발생한경우에는갑상선호르몬을투여해도회복이완전치못한것으로알려져있다. 그러나이와같은일시적인골소실도이미골소실이진행된폐경후여성에서는문제가될수있다. 따라서갑상선호르몬을투여할경우, 가능하면민감한갑상선자극호르몬측정방법을이용하여뇌하수체-갑상선축을억제하지않도록갑상선호르몬의용량을적절히조절하여투여하는것이예방적인차원에서좋겠다. 갑상선기능저하증환자에서는나이가많아짐에따라호르몬의요구량이감소하게되므로주의를하지않을경우외인성중독증을유발할가능성이많다. 일반적으로알려진성인에서의 T4의적정용량은 μg/kg/day이지만노인들에서는정상기능을유지하기위한용량이더적고, 특히 65세이상고령에서는 0.5μg/ kg/day까지감량할수있다고권고하고있다. 18) 최근연구에의하면노인들에게서생화학적으로갑상선기능은정상이지만혈중 TSH 농도가정상범위내의하한에해당될경우에도척추골골절의위험이증가한다고하였다. 19) 따라서골절의위험을최대한줄이기위해서갑상선기능이정상이면되는지, 아니면특히노인들에게서는 TSH 농도를정상범위에서상한을유지하는것이좋을지에대해서는더많은연구가필요할것으로생각된다. 갑상선암뇌하수체 -갑상선축을억제할목적으로갑상선호르몬을투여하는억제요법인경우에도마찬가지이다. 갑상선암환자를수술한다음갑상선호르몬을투여할경우과거에는충분한용량의 T4를투여하여갑상선자극호르몬을 0.01 μu/ml 이하로완전히억제하는것이일반적이었다. 그러나최근연구에의하면갑상선자극호르몬농도가 0.4 μu/ml 정도로억제될 T4 용량으로도혈중갑상선글로불린을최대한억제할수있는것으로보아더이상의 TSH 억제로암의재발을예방할수있을지에대해서는의문이며특히심하게진행되거나전이된갑상선암인경우에는 TSH 억제로암의성장을억제할수없는것으로알려져있다. 20,21) 미국과유럽의갑상선암치료가이드라인에의하면처음진단당시고위험군인경우에는혈중 TSH 농도가검출되지않을정도로억제하라고권고한다. 고위험군이면서아직병소가남아있는경우에는미국 (ATA) 과유럽 (ETA) 모두혈중 TSH 농도를 0.1 mu/l 미만으로유지하도록하고, 고위험군이었으나현재병소 Vol. 5, No. 1,

7 장기간 TSH 억제가골격계에미치는효과 Fig. 3. Recommendations for T4 replacement in patients with differentiated thyroid cancer by ATA and ETA. 가없을경우에는 ATA에서는 TSH 농도를 mu/l 로 5-10년동안유지하도록하는반면 ETA에서는 0.1 mu/l 이하로 3-5년동안유지하도록권한다. 저위험군인경우에는처음에는 TSH 농도를 ATA에서는 mu/l, ETA에서는 0.1 mu/l 미만을유지하고이후추적검사상병소가없을경우에는 ATA와 ETA 모두정상범위의하한선을유지하도록권고한다 (Fig. 3). 결론 갑상선호르몬이과다하게되면골형성및골흡수를모두증가시키지만골흡수가훨씬우세하여결국골소실이진행된다는사실은이미여러동물실험및임상연구를통하여잘알려진사실이다. 그러나최근연구에의하면 TSH가골재형성과정에관여하여골교체율을억제할것이라는증거들이많이나오고있어결국갑상선호르몬과함께 TSH도독자적으로골격계에영향을미칠것으로추측된다. 다만전반적으로는갑상선호르몬이주된역할을할것이고, 폐경후여성과같이골교체율이증가된경우특히 TSH에더예민하게반응할것으로생각된다. 최근골다공증에대한관심이많아지고또한일반건강검진에서도예민한갑상선자극호르몬측정방법을이용한갑상선기능검사가보편화됨에따라, 조기에갑상선질환의진단및치료가가능해져서과거에서와 같은갑상선질환으로인한심한골다공증환자는점차줄고있다. 그러나과거갑상선기능항진증을오래앓은과거력이있는경우에는회복이완전하지못하며, 또한갑상선호르몬의투여용량이많거나, 폐경후여성이거나, 환자의나이가많을수록골소실이더욱심한것으로잘알려져있으므로, 이에대하여많은관심을갖고예방적인차원에서교육및치료를병행하는것이중요하겠다. 중심단어 : 갑상선호르몬, 갑상선자극호르몬, 골대사. References 1) Vestergaard P, Rejnmark L, Weeke J, Mosekilde L. Fracture risk in patients treated for hyperthyroidism. Thyroid 2000;10(4): ) Franklyn JA, Maisonneuve P, Sheppard MC, Betteridge J, Boyle P. Mortality after the treatment of hyperthyroidism with radioactive iodine. N Engl J Med 1998;338(11): ) Mosekilde L, Eriksen EF, Charles P. Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am 1990;19(1): ) Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, Stone K, Fox KM, Ensrud KE, et al. Risk factors for hip fracture in white. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995;332(12): ) Bayley TA, Harrison JE, McNeill KG, Mernagh JR. Effect of thyrotoxicosis and its treatment on bone mineral and muscle mass. J Clin Endocrinol Metab 1980;50(5): J Korean Thyroid Assoc

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Kaes010.hwp 갑상선자극호르몬이갑상선암세포의 VEGF, 신생혈관형성, 성장, 침윤및전이에미치는영향 Effects of TSH on the Production of VEGF, Angiogenesis, Growth, Invasion and Metastasis in Thyroid Cancer Cells Euy Young Soh, M.D., Hee Boong Park, M.D.,