집필진 강무일 (가톨릭의대) 고정민 (울산의대) 김 탁 (고려의대) 김덕윤 (경희의대) 김흥렬 (고신의대) 김희상 (경희의대) 문성환 (연세의대) 민용기 (성균관의대) 박일형 (경북의대) 박진영 (건국의대) 박형무 (중앙의대) 박혜경 (박혜경내과) 백기현 (가톨릭의대)

Transcription

1 머리말 국내의 골다공증 유병률이 최근 5년간 약 3배 증가되었고, 골다공증 골절에 의한 연간 사회경제적 손실이 약 1조 500 억원에 달할 정도로 심각한 수준에 이르고 있습니다. 대한골 대사학회에서는 작년에 내분비내과, 정형외과, 산부인과, 재 활의학과, 가정의학과의 골다공증 전문가들을 초빙하여 수 개월에 걸친 작업을 통해 골다공증 진단 및 치료 지침 2007 을 발간한 바 있습니다. 최근 몇몇 국제학회와 국제기구에서 새로운 골밀도 측정 의 적응증, 척추 골절 평가 방법, 말단골 골밀도 측정 및 해 석, 골절의 절대위험도 평가, 골다공증 치료 약제 투여의 적 응증 등을 개정하여 발표하였고, 생화학적 골표지자 검사의 보험 지침 등이 변경되었습니다. 이에 대한골대사학회에서 는 최신의 근거중심 연구결과를 충분히 반영하고 국제적인 기준에 부합하는 진단과 치료 지침인 골다공증 진단 및 치 료 지침 2008 을 발간하게 되었습니다. 개정된 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 이 골다공증 환자를 진료하는데 널리 사용되기를 바랍니다. 2008년 5월 대한골대사학회 진료지침위원회 위원장 양 규 현 민 용 기 회장 박 형 무

2 집필진 강무일 (가톨릭의대) 고정민 (울산의대) 김 탁 (고려의대) 김덕윤 (경희의대) 김흥렬 (고신의대) 김희상 (경희의대) 문성환 (연세의대) 민용기 (성균관의대) 박일형 (경북의대) 박진영 (건국의대) 박형무 (중앙의대) 박혜경 (박혜경내과) 백기현 (가톨릭의대) 변동원 (순천향의대) 신찬수 (서울의대) 양규현 (연세의대) 양승오 (을지의대) 오기원 (성균관의대) 오한진 (관동의대) 윤병구 (성균관의대) 윤현구 (관동의대) 이병석 (연세의대) 이병익 (인하의대) 이성수 (가톨릭의대) 임용택 (가톨릭의대) 장재석 (울산의대) 정동진 (전남의대) 정호연 (경희의대) 한기옥 (관동의대) 한명훈 (관동의대) 한제호 (가톨릭의대) (가나다순)

3 약 어 BMD bone mineral density BMI body mass index BMP bone morphogenetic protein BSALP bone specific alkaline phosphatase CBC complete blood count CI confidence interval CRP C-reactive protein CTX C-telopeptide of type I collagen cross-links DPD deoxypyridinoline DXA dual energy X-ray absorptiometry EPT estrogen-progestogen therapy ESR erythrocyte sedimentation rate ET estrogen therapy FAO Food and Agriculture Organization FDA Food and Drug Administration HT hormone therapy LRP5 LDL receptor related protein 5 MPA medroxyprogesterone acetate NIH National Institutes of Health NTX N-telopeptide of type I collagen cross-links OC osteocalcin OPG osteoprotegerin PICP carboxyterminal propeptide of type I procollagen PINP aminoterminal propeptide of type I procollagen pqct peripheral quantitative computed tomography PTH parathyroid hormone PYD pyridinoline QCT quantitative computed tomography QUS quantitative ultrasound RA radiographic absorptiometry RANK receptor activator of nuclear factor-kb RANKL receptor activator of nuclear factor-kb ligand ROI region of interest SERM selective estrogen receptor modulator TSH thyroid stimulating hormone WHI Women s Health Initiative WHO World Health Organization

4 목 차 1. 골다공증의 정의 및 역학 1 2. 골다공증의 병인 6 3. 이차성 골다공증 14 CONTENTS 4. 골밀도 측정 생화학적 골표지자 골다공증 약제의 종류 및 사용지침 칼슘과 비타민 D 여성호르몬 요법 티볼론 식물성 에스트로겐 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 57

5 목 차 12. 경구용 비스포스포네이트 주사용 비스포스포네이트 칼시토닌 부갑상선호르몬 기타 약제 병합 요법 영양 및 식사관리 89 CONTENTS 19. 운동 및 재활치료 남성 골다공증 골다공증 골절의 치료 국내 보험지침 112

6 Chapter 01 골다공증의 정의 및 역학 1장 제1장 골다공증의 정의 및 역학 1. 정의 세계보건기구(WHO)는 골다공증을 골량의 감소와 미세구조의 이상 을 특징으로 하는 전신적인 골격계질환으로, 결과적으로 뼈가 약해져 서 부러지기 쉬운 상태가 되는 질환 으로 정의하고 있으며, 최근 미국 국립보건원(NIH)에서는 이를 축약하여 골강도의 약화로 골절의 위험 성이 증가하게 되는 골격계질환 으로 규정하였다. 골강도는 골량 (quantity)과 골질(quality)에 의해 결정된다. 골량은 주로 골밀도 (BMD)에 의해 표현되고 골질은 구조, 골교체율, 무기질화, 미세 손상 축적 등으로 구성된다. 현재는 골밀도를 측정하여 골다공증을 진단하 고있다. 2. 역학 50세 이상 여성 골다공증 환자의 과반수와 70세 이상 골다공증 환자 의 대부분에서 활동적인 삶이 제약된다. 골다공증 고관절 골절 후 50% 정도의 환자는 골절 전의 기동능력과 독립성을 회복할 수 없고, 25%의 환자들은 오랜 기간 요양기관이나 집에서의 보호가 필요하며, 사망률도 평균 20%(12~35%)나 된다. 여성이 고관절 골절로 인해 사망할 위험은 2.8%로 유방암으로 인한 사망률과 같으며 이는 자궁내막암의 사망률 0.7%보다 4배나 높다. 국내에는 아직까지 골다공증에 대한 광범위한 역학조사가 미약하다. 1

7 1장 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 국민건강영양조사에 따르면 골다공증 유병건수는 1998년에 인구 1000 명당 2.87명에서 2002년에는 11.55명으로 약 4배 가량 증가하였다. 골 다공증 환자 중 의료기관을 통해 치료를 받고 있는 환자수는 국민건강 보험공단의 통계연보(ICD code M80 & M81)를 기준으로 2003년에는 약 44만 명에 달하여, 2001년에 비해 27% 증가하였다. 국내 일부 지역 에 대한 골다공증 유병률 연구결과는 표 1과 같다. 또한 2003년의 경우, 골다공증을 가진 환자(M 81)중 10.8%가 골다 공증 골절(M 80)을 경험한 것으로 추정된다. 국민건강보험 자료를 인용 하여 대퇴골 골절 빈도를 조사한 연구에서 60세 이전까지는 인구 10,000명당 5명이지만 60세 이후부터는 골절발생률이 증가하며, 75세 이후에는 여성은 43명, 남성은 29명 이었다. 국민건강보험공단자료에 의하면 2003년 한해 동안 50 세 이상 남녀 에서 발생한 손목, 척추 및 대퇴골 골절 건수는 각각 25,037건, 29,419 건, 23,280건 이었다. 2003년의 50세 이상 전체인구를 1,117만 명으로 할 때 인구 10,000명당 각각 22.4명, 26.3명, 20.8명의 발생빈도를 나 타내었으며 교통사고나 산재사고에 의한 골절은 제외 하였다. 그러나, 이는 광주지역을 대상으로 50세 이상 남녀의 대퇴골 골절 발생률이 1993년은 인구 10,000명당 3.4명이었으나 같은 지역에서 2003년에는 13.4명으로 4배 가량 증가되었다는 연구결과보다는 훨씬 높은 대퇴골 골절 빈도를 보이는데 이는 골다공증 이외의 사고나 재해 등으로 발생 한 골절도 모두 포함된 결과라고 추정된다. 제주지역을 대상으로 한 연 구에서 50세 이상 남녀에서 대퇴골 골절빈도가 인구 10,000명당 12.8 명(남 7.3, 여 16.8)이라는 연구와 매우 일치하는 결과를 보여주고 있 다. 또한 골다공증에 의한 대퇴골 골절 후에는 1년 내 사망률이 20~25%이며, 척추골절은 일단 발생하면 수 년 이내에 다른 부위에 추 가적인 척추골절이 발생할 가능성이 척추골절이 없는 경우보다 5배정 2

8 Chapter 01 골다공증의 정의 및 역학 1장 표1 국내 골다공증 현황 대상 모집단 규모(명) 지역 측정 방법 빈도(%) 골다공증 골감소증 50세이상 여성 552 정읍 QUS ~65세 여성 289 태안 QUS ~54세 여성 1,629 울산 동구 DXA 9.8(요추) 1.4(대퇴) 30.7(요추) 24.4(대퇴) 40`~69세 남녀 5,018 안성(농촌) QUS 5.2(요골) 15.2(경골) 17.6(요골) 22.6(경골) 40~69세 남녀 5,020 안산(중소도시) QUS 4.3(요골) 6.4(경골) 6.4(요골) 19.0(경골) 폐경후여성 362 춘천 DXA 45~64세 30.6(요추) 65~74세 52.5(요추) 75세이상 68.7(요추) 50세 이상 안성 DXA 남성 여성 도 높아진다고 알려져 있다. 골절 건수의 증가와 함께, 치료비 역시 2001년보다 2003년에는 17% 가 상승하여 빠른 증가 경향을 보이고 있다. 골다공증 골절치료비용연 구에 의하면 손목관절, 척추, 대퇴골 골절의 각 부위별 추정치료비용은 2003년 기준 각각 343만원, 637만원, 711만원 정도로 산정되었고, 노 동능력의 일시적 제한에 따른 생산성 손실이 각 부위별로 934만원, 3

9 1장 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 755만원, 664만원으로 추정되었다. 결국 골다공증으로 인한 손목관절, 척추, 대퇴골 골절 후 발생한 사회경제적 손실(간병비, 교통비 및 생산 성 손실 등 포함)은 각각 1,277만원, 1,397만원, 1,675만원으로 이를 발 생건수로 곱하면 2003년 한해 동안 국내에서 연간 의료비용만 4,390억 원, 생산성 손실비용 6,100억 원으로 합계 1조 495억 원의 사회경제적 손실이 발생한 것으로 추정되었다. 3. 결론 빠른 속도로 초고령화 사회에 진입하고 있는 국내현실상 골다공증의 유병률은 매우 높아질 것이 분명하고 골다공증 골절의 치료비용도 가파 르게 증가할 것이다. 따라서, 국가 전체적인 역학조사를 토대로 장기적 인 예방대책이 마련되어야 비용효용적 측면에서도 훨씬 유리할 뿐만 아 니라 국민의 수명연장 및 삶의 질 향상에도 크게 기여할 것이다. [참고문헌] 1. 건강보험심사통계 (심평원 정보공개청구 답변자료) 2. 국립보건원 유전체연구센터 1DB자료. 안성, 안산지역 코호르트연구 3. 국민 건강 보험 통계. 2001, 2002, 김영일 등. 대한내과학회지 2002;62: 김정희 등. 건강보험환자의 본인부담 진료비 실태조사. 국민건강보험공단 연구보고서 노성만 등. 대한골대사학회 춘계학술대회 초록집 노동부. 2005년 노동인구통계 8. 보건복지부. 국민보건의료실태조사, 박일형 등. 한국의 골다공성 골절의 사회경제적 비용연구. 2007년 대한골대사학회 연수강의 4

10 Chapter 01 골다공증의 정의 및 역학 1장 10. 신찬수 등. 건강증진연구사업 보고서. 복지부 장숙랑 등. 대한예방의학학회지 2006;39: 하용찬 등. 대한정형외과학회지 2004;39: Greenspan et al. Calcif Tissue Int 1996;58: National Institutes of Health Consensus Development Panel. JAMA 2001;285: National Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 1998;S World Health Organization. WHO Technical Report Series 1994; Yoon HK et al. J Korean Med Sci 2001;16:

11 2장 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 제2장 골다공증의 병인 1. 골의 형성과 재형성 이십대 중반 또는 삼십대 초반의 청장년 시기에 일생 중 최대 골량이 형성되고 그 이후는 연령 증가에 따라 골 소실이 진행된다. 최대 골량이 형성되기 전까지는 골형성이 골흡수보다 많아 전체적으로 골량이 증가 되며, 이러한 골량의 증가는 특히 사춘기 전후에 가장 왕성하다. 30세 에서 50세까지는 대체로 골량이 유지되며 단지 소량의 골량 감소만 관 찰되는데, 이는 낡은 뼈를 제거하는 골흡수와 새로운 뼈를 만드는 골형 성이 평형을 이루기 때문이다. 골흡수와 골형성이 순차적으로 발생하여 골항상성을 유지하려는 현상을 골재형성이라 한다. 여성의 경우 폐경 이후 급격한 골소실이 진행되는데, 이는 여성 호르몬의 결핍으로 급격 한 골흡수가 야기되기 때문이고 이후 노화로 골형성 기능이 점차 감소 되어 골 소실이 지속된다 (그림 1). 골재형성은 6개월에서 9개월간 진행이 되며, 그 과정을 4 단계로 나 누어 설명한다. 제1 단계는 2~4주간에 걸친 흡수기, 제2 단계는 약 3~4일간의 역전기, 제3 단계는 4~6개월에 걸친 형성기, 제4 단계는 휴식기이다 (그림 2). 골재형성에 관여하는 세포는 골흡수 작용을 하는 파골세포, 골형성세 포인 조골세포, 그리고 완성된 골조직 내에 존재하는 골세포 (osteocyte)가 있다. 성숙된 파골세포는 다핵 세포이며 조혈모 세포에 서 기원된다. 중간엽 간세포에서 분화된 조골세포는 약 3~4개월간 생 존하여 활성화된 파골세포가 낡은 뼈를 분해시킨 자리에서 새로운 뼈를 6

12 Chapter 02 골다공증의 병인 2장 그림 1 최대 골량의 형성과 나이에 따른 골소실 그림 2 골재형성의 단계 제1단계 흡수기 파골세포 제2단계 역전기 조골세포 시멘트 선 제3단계 형성기 제4단계 휴식기 제1 단계는 2~4주간에 걸친 골흡수기, 제2 단계는 약 3~4일간의 역전기, 제3 단계는 4~6개월에 걸친 골형성기(1. 골형성 감소; 2. 균형된 골재형성; 3. 골형성 촉진제 사용시), 제4 단계는 휴식기로 분류된다. 7

13 2장 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 만든다. 수많은 조골세포가 골기질을 만들고 점차 기질이 무기질화되면 서 골형성이 마무리된다. 이후 조골세포의 약 70% 이상은 사멸되고 일 부는 골세포 및 골 표면 세포로 분화되어 생존한다. 골재형성의 기전은 정확히 밝혀져 있지 않지만, 골세포가 세포 표면에 특정 신호를 보냄으 로 시작된다고 추정된다. 2. 골다공증의 위험인자 골다공증의 중요한 두 가지 위험인자는 청장년기에 낮게 형성된 최대 골량과 노화 및 폐경으로 인한 빠른 골 소실이다. 따라서 골다공증의 예 방을 위하여는 골소실이 증가되기 시작하는 폐경 이후 노년층에서 골 소실을 가능한 막고자 하는 노력뿐만 아니라 골형성이 시작하는 태아기 부터 가능한 높은 최대 골량을 형성시키는 노력을 해야 한다는 점에서 골다공증은 일생 동안의 관리가 필요한 질환이다. 최대 골량의 형성은 크게 유전적 인자와 환경적 인자에 의하여 결정 된다. 골다공증은 약 46~80% 정도의 강한 유전적 성향을 가진다고 알 려져 있다. 예를 들면, 어머니가 뼈가 약하면 그 딸들에서도 약한 뼈가 관찰되며, 일란성 쌍생아들이 이란성 쌍생아들 보다 성장 후 골밀도가 서로 유사하다는 보고가 있다. 유전적 영향은 최대 골량의 형성기뿐 아 니라 이후에도 지속된다. 많은 연구들이 진행되고 있음에도 불구하고 어떤 유전자에 의해 골다공증이 생기는 지에 대한 구체적인 분자생물학 적 기전은 확실치 않기 때문에 골다공증은 다수의 유전적 변이들의 상 호 작용으로 인한 다유전적 질환 으로 여겨진다. 최근 LRP5 유전자 의 변이들이 보고되었고 유전자 변이의 종류에 따라 매우 낮거나 높은 골량을 가진 가족들에 대한 발표가 잇달아 있었다. LRP5 유전자의 기 능 연구로 Wnt 경로가 골의 형성과 유지에 중요한 역할을 한다는 것이 8

14 Chapter 02 골다공증의 병인 2장 발견되었고 이를 기반으로 골형성 촉진에 대한 기전 연구가 진행되고 있다. 골다공증의 위험인자들은 표 1과 같다. 표1 골다공증의 위험인자 1) 유전적 요인 2) 생활습관 및 영양 3) 질병 4) 약제 ㄱ. 백인 또는 아시아인 ㄱ. 지속되는 이차 무월경 ㄱ. 신경성 무식욕증 ㄱ. 글루코코르티코이드 사용 ㄴ. 어머니의 골절 병력 ㄴ. 흡연 ㄴ. 소화 흡수장애 ㄴ. 갑상선 호르몬의 ㄷ. 작은 체구 ㄷ. 과도한 알코올 섭취 ㄷ. 부갑상선기능항진증 과다 사용 ㄹ. 45세이하의 조기폐경 ㄹ. 비활동성 ㄹ. 갑상선기능항진증 ㄷ. 항응고제 ㅁ. 지속된 활동저하 ㅁ. 성선기능저하증 ㄹ. 항암제 ㅂ. 저체중 ㅂ. 유즙 분비 종양 ㅁ. 항전간제 ㅅ. 쿠씽씨 병 ㅂ. 인산 결합 제산제 ㅇ. 골형성 부전증 ㅈ. 류마티스 관절염 ㅊ. 만성 폐쇄성 폐질환 ㅋ. 만성 신경장애 ㅌ. 만성 신부전증 ㅍ. 당뇨병 ㅎ. 장기 이식후 3. 골다공증의 분류 골다공증은 일차성과 이차성 골다공증으로 분류된다. 일차성 골다공증 또는 원발성 골다공증은 폐경으로 인한 제1형 골다 공증과 노화로 인한 제2형 골다공증으로 편의상 분류하지만 거의 같은 시기에 병합되어 진행되므로 정확히 분류하기 어렵다. 폐경과 노화로 9

15 2장 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 그림 3 폐경후 골다공증의 발병 기전 인한 골다공증의 기전은 그림 3, 4에 요약하였다. 이차성 골다공증은 특정 질병이나 수술, 약물복용 등에 의해 최대골 량의 형성 장애가 있거나 골소실이 증가되는 경우에 발생한다. 이차성 골다공증을 일으키는 원인은 매우 많다. 이차성 골다공증도 임상적으로 뚜렷한 특징이 없는 경우가 많기 때문에 발병의 정도, 기전, 특성 등 전 반적인 연구 및 각 질환 별로 골다공증에 대한 위험인자의 판별 방법 등 에 대한 연구가 적다. 4. 골다공증의 병인 성호르몬, 부갑상선호르몬, 갑상선호르몬, 비타민 D, 프로락틴 등의 호르몬, 수많은 씨토카인들, 최근에는 교감신경계 및 렙틴 등 신경계 펩 10

16 Chapter 02 골다공증의 병인 2장 그림 4 노인성 골다공증의 발병 기전 티드들까지 골재형성 과정을 조절한다고 알려져 있다. 조골세포 및 파 골세포의 조절은 면역체계와 연결되어 씨토카인들을 조절하면서 이루 어지며, 이는 골면역학 (osteoimmunology)이라는 영역으로 연구되고 있다. 파골세포의 생성과 활성 및 사멸이 상세히 연구되면서 각 단계에서 파골세포의 작용을 억제하는 약제들이 최근 개발되어 실용화를 앞두고 있다. 파골세포를 활성화하는 가장 중요한 씨토카인은 RANKL로 조골 세포 또는 활성화된 면역세포에서 생성된다. 생성된 RANKL은 파골세 포 및 전구세포에 위치한 수용체 (RANK)와 결합하여 파골세포의 형성 과 활성을 촉진한다. RANKL에 대한 생체내의 길항제가 존재하는데, 이를 OPG라고 하며, 이와 유사한 합성 길항제들이 약제로 개발 중이다 11

17 2장 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis (그림 5). 활성화된 파골세포는 골표면에 단단히 부착되며 부착면이 주 름지면서 강한 골 용해물질을 분비한다. 골 단백 용해제 중 하나인 카텝 신(cathepsin) K가 파골세포 특이적으로 생성 분비되는 것이 알려지면 서 카텝신 K 억제제가 개발되었고 골흡수 억제제로서의 효능이 보고되 고있다. 조골세포의 증식 및 분화, 세포 사멸에 대한 연구는 파골세포의 경우 만큼 많이 알려져 있지는 않다. BMP, RUNX-2, osterix 등 물질들이 연구되었다. 최근에는 골세포에서 SOST 유전자를 통하여 매우 높게 발 현되는 sclerostin이라는 단백이 알려졌고, 이는 조골세포의 증식과 분 화를 억제한다. 따라서 sclerostin을 억제하면 골형성이 유도되며, 대 그림 5 파골세포의 형성과 분화 : RANK/RANKL/OPG system M-CSF receptor (c-fms) M-CSF 파골세포 전구세포 RANK RANKL 분화 OPG 단핵 파골세포 1,25(OH) 2D 3 PGE 2 PTH IL-11 조골/조골모 세포 세포 융합 활성 파골세포 활성화 다핵 파골세포 12

18 Chapter 02 골다공증의 병인 2장 표적인 골형성 촉진제인 부갑상선 호르몬의 간헐적 투여로 sclerostin 이 억제된다. 최근 이러한 기전을 이용한 약제들이 개발되고 있다. [참고문헌] 1. Canalis E et al. N Engl J Med 2007;357: Cohen MM Jr. Am J Med Genet A 2006;140: Gallagher JC. Menopause 2007;14: Hamdy NA. Curr Opin Investig Drugs 2007;8: Ralston SH. Proc Nutr Soc 2007;66:

19 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 3장 제3장 이차성 골다공증 1. 정의 이차성 골다공증은 최대골량의 획득에 지장을 주거나 부가적인 골량 의 감소를 일으키는 질환이나 약물에 노출되어 초래되는 골다공증을 말 한다. 2. 빈도 골다공증 환자에서 이차성 골다공증의 비율은 남성에서 약 64%, 폐 경전 여성 및 폐경 주변기 여성의 50%, 그리고 폐경후 여성에서도 20~30% 정도를 차지할 정도로 그 빈도가 매우 높다. 3. 원인 이차성 골다공증의 원인들은 매우 다양하다. 글루코코르티코이드 유 발 골다공증이 가장 흔하며, 그밖에 다양한 전신 질환과 약물 등이 이차 성 골다공증의 원인으로 알려져 있다 (표 1). 남성의 경우 가장 흔한 원 인 3가지는 성선기능저하증, 글루코코르티코이드 사용, 과도한 음주이 고, 폐경전 여성의 경우에는 성선기능저하증, 글루코코르티코이드 사용 등이다. 14

20 Chapter 03 이차성 골다공증 3장 표1 이차성 골다공증의 주요 원인 약물 - 글루코코르티코이드 - 항경련제(카바마제핀, 페니토인, 페노바비탈), 항응고제(heparin, warfarin), 과량의 갑상선호르몬제, 성선자극호르몬 분비호르몬 작용제(GnRH agonists), 항암제, 면역억제제, 항우울제, 리튬, 알루미늄-함유 제산제, 방향화효소 억제제, 항결핵제 내분비 대사 질환 - 부갑상선기능항진증, 쿠싱증후군, 갑상선기능항진증, 고프로락틴혈증, 성장호르몬 결핍, 비타민 D 결핍, 당뇨병 - 성선기능저하증 : 터너증후군, 클라인펠터 증후군, 조기폐경, 뇌하수체기능저하증, 시상하부성무월경(신경성 식욕부진, 격심한 운동 등) 장기 이식후 - 신이식, 심장이식, 간이식, 골수이식 소화기 질환 - 흡수장애, 위절제술, 염증성 장질환, 만성 간질환 호흡기 질환 - 만성 폐쇄성 폐질환, 천식 류마티스 질환 만성 신부전 골수질환 - 다발성골수종, 림프종, 백혈병, 용혈성 빈혈 악성 종양 - 혈액암, 유방암, 소화기계 암 유전성 질환 - 골형성 부전증,호모시스틴뇨증 기타 - 장기간의 활동저하, 과도한 음주, 흡연, 특발성 고칼슘뇨증, 임신 1) 글루코코르티코이드 글루코코르티코이드는 조골세포의 기능 및 수명 감소에 의한 골형성 감소, 파골세포에 의한 골흡수 증가를 비롯하여, 장에서의 칼슘 흡수 감 소, 칼슘 배설 증가, 부갑상선호르몬 증가에 의한 골흡수 증가, 성호르 15

21 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 3장 몬 합성 감소 등 여러 가지 기전을 통해 골밀도를 감소시키는 것으로 알 려져 있다. 하루 5~7.5 mg 이상의 프레드니솔론을 3~6개월 이상 사용 하는 경우에 초래된다. 총 사용량이 많을수록 골밀도 감소가 더 심하고, 흡입용 글루코코르티코이드도 역시 골밀도를 감소시킨다는 보고가 있 다. 초기에는 소주골 소실이 현저하고 결국 피질골도 소실된다. 장기간 글루코코르티코이드를 사용하는 환자의 50% 이상에서 골밀도 감소 및 골절이 발생할 수 있다. 2) 기타 약물 항경련제는 비타민 D 활성을 감소시켜 칼슘 흡수를 감소시킴으로써 골밀도 감소를 초래한다. 헤파린은 골형성은 감소시키고 골흡수는 증가 시키는 것으로 알려져 있으며, 와파린은 비타민 K 길항제로 작용하여 골절 위험도를 증가시킨다. 성선자극호르몬 분비호르몬 작용제 사용시 골절 위험이 증가한다. 3) 갑상선기능항진증 및 갑상선호르몬 갑상선기능항진증이 있는 여성에서 골밀도는 10~30% 감소하는데, 갑상선호르몬 증가에 의해 골교체율이 빨라지고 골재형성 기간이 단축 됨으로써 골소실이 발생한다. 골밀도를 회복시키기 위해서는 갑상선 기 능을 정상화시키는 것이 가장 중요하다. 갑상선 결절 또는 갑상선암 환 자에서 TSH를 과도하게 억제시킬 정도의 갑상선호르몬제제를 투여할 경우에 특히 폐경후 여성에서는 골밀도가 감소하고 골절 위험이 증가하 지만, 갑상선기능저하증 환자에서 TSH를 정상 범위 이내로만 유지할 정도의 보충요법을 시행하는 경우에는 골밀도 감소 및 골절 위험 증가 는없다. 16

22 Chapter 03 이차성 골다공증 4) 비타민 D 결핍증 3장 제7장 칼슘과 비타민 D 참조 5) 당뇨병 골절과 관련된 대규모 연구들에 의하면 측정된 골밀도와 상관없이 제1형 및 제2형 당뇨병 환자 모두에서 정상인에 비해 골절 위험이 증가 하며 특히 가장 심각한 합병증을 일으키는 대퇴골 골절의 위험이 증가 한다. 4. 진단 이차성 골다공증의 원인이 되는 질환이 있는 경우에는 우선적으로 DXA에 의한 골밀도 측정이 필요하다. 폐경이 되지 않은 모든 여성 및 남성에서 비외상성 골절이 있거나 Z-값이 -2.0 이하인 경우에는 이 차성 골다공증의 가능성을 생각해보고 다음과 같은 검사를 시행해야 한다. 1) 기본 검사 * CBC, ESR, CRP * 혈청 칼슘, 인 * 신기능검사(크레아티닌 청소율 포함) * 간기능검사 * 갑상선기능검사 (TSH와 총 T4 또는 유리 T4) * 24시간 소변 칼슘 및 크레아티닌 * 혈청 비타민 D [25(OH)D] 농도 측정 17

23 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 3장 * LH, FSH, 테스토스테론(남성), 에스트로겐(여성) 2) 추가 검사 * 부갑상선호르몬 농도 - 혈청 칼슘 농도가 증가 또는 감소시, 크레아티닌 청소율이 낮은 경우 * 24시간 요중 유리 코티솔 또는 1 mg 덱사메타손 억제 검사 - 쿠싱 증후군 의심시 * 혈청 및 요 단백 전기영동검사 - 빈혈 또는 ESR 증가시 * 혈청 철 및 페리틴 - 흡수장애 의심시 * 프로락틴 * 골생검 5. 치료 이차성 골다공증의 치료는 우선 적절한 칼슘 및 비타민 D 섭취, 금주, 금연 및 운동 등과 같은 일반적인 생활양식의 개선과 함께 원인이 되는 질환의 치료 또는 약물의 중단이나 변경 등이 필요하고 부득이하게 골 다공증 유발 약물을 사용해야 하는 경우에는 최소 용량을 사용해야 한 다. 적극적인 치료가 필요한 경우에는 비스포스포네이트 등과 같은 골 다공증 치료약물을 사용한다. 18

24 Chapter 03 이차성 골다공증 3장 그림 1 글루코코르티코이드 유발 골다공증의 진단 및 치료 글루코코르티코이드를 3개월 이상 사용 중이거나 사용 예정인 경우 예 골다공증성 골절의 병력 또는 고위험군 아니오 위험 인자의 조절 칼슘1일 1,200 mg 비타민D 1일 800 IU 비스포스포네이트 또는 다른 약제 의미있는 골량감소 (>4%) 예 골밀도 측정 T-값-1.5미만 아니오 위험인자의 조절 칼슘1일 1,200 mg 비타민D 1일 800 IU 골밀도 검사 : 6~12 개월 후 의미없는 골량감소 보존적인 치료 계속 6. 결 론 이차성 골다공증은 골다공증의 고위험군으로 생각되지 않는 남성 및 폐경전 여성 등에서 흔히 발생할 수 있다. 또한 일차성 골다공증 환자에 서도 이차성 골다공증이 동반될 수 있다. 이차성 골다공증의 원인은 매 우 다양하여 원인 질환과 골다공증에 대한 적절한 치료가 병행되어야 한다. 19

25 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 3장 [참고문헌] 1. Canalis E et al. Osteoporos Int 2007;18: Compston J. Curr Rheumatol Rep 2004;6: Favus MJ. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Forsen L et al. Diabetologia 1999;42: Hansen LB et al. Am J Health Syst Pharm 2004;61: Janghorbani M et al. Am J Epidemiol 2007;166: Mazziotti G et al. Trends Endocrinol Metab 2006;17: Painter SE et al. Endocr Pract 2006;12: Pennisi P et al. Clin Orthop Relat Res 2006;443: Schwartz AV et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Stein E et al. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32: Templeton K. J Am Acad Orthop Surg 2005;13: Vestergaard P. Osteoporos Int 2007;18:

26 Chapter 04 골밀도 측정 제4장 골밀도 측정 4장 골밀도는 현재 임상적으로 골다공증의 진단에 가장 유용한 기준으로 사용되고 있다. 골밀도는 치료 방침의 결정에 도움을 주며 뼈의 소실과 증가 속도 또는 치료에 대한 반응을 평가 하는데도 이용된다. 대한골대사학회에서 권고하는 골밀도 측정의 적응증은 다음과 같다. 1. 골밀도 측정의 적응증 1) 6개월 이상 무월경을 보이는 폐경전 여성 2) 골다공증 위험인자 (제2장 참고)를 갖는 폐경 이행기 여성 3) 폐경후 여성 4) 골다공증 위험인자를 갖는 50-69세 남성 5) 70세 이상 남성 6) 골다공증 골절의 과거력 7) 방사선 소견에서 척추 골절이나 골다공증이 의심될 때 8) 이차성 골다공증이 의심될 때 9) 골다공증의 약물요법을 시작할 때 10) 골다공증 치료를 받거나 중단한 모든 환자의 경과 추적 심사 평가원의 골밀도 검사 인정기준은 제22장 국내 보험 지침에 수 록 되어 있다. 심평원의 기준은 고위험요소의 범위와 정도를 엄격하게 21

27 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 4장 제한하여 실제 골다공증의 위험도가 높은 환자에서 검사를 시행하기 어 려우므로 개선이 요망된다. 2. 골밀도 측정법의 종류와 측정부위 현재 국내에서 사용되는 정량적 골밀도측정법(bone densitometry) 은 방사선흡수법(radiographic absorptiometry, RA), 이중에너지 방 사선흡수법(dual energy X-ray absorptiometry, DXA), 정량적 초 음파법(quantitative ultrasound, QUS), 정량적 전산화단층촬영 (quantitative computed tomography, QCT)과 말단골 정량적 전산 화단층촬영(peripheral quantitative computed tomography, pqct) 등이다. 각 골밀도 측정법마다 측정원리와 측정부위가 다르며 경제성을 비롯하여 장단점에 차이를 나타내므로 각 측정법의 특성을 잘 알고 임상에 적용해야 한다. 요추와 대퇴골 부위는 DXA와 QCT를 이용하며, 요골은 DXA와 pqct, 손은 RA, 종골은 QUS와 pqct, DXA를 사용할 수 있다. 전신 골밀도와 체지방 분석은 DXA로 측정이 가능하다. 보다 나은 골절 위 험도 예측을 위하여 한 부위보다 두 부위 측정이 권장된다. 요추와 대 퇴골 부위가 가장 많이 측정되는 표준 부위이며 임상적으로도 골다공증 성 골절이 흔히 발생하는 부위이다. 이 두 부위에서 측정된 골밀도 중 낮은 수치를 기준으로 진단한다. 요추와 대퇴골의 골밀도 검사가 불가 능할 경우와 피질골 소실이 심한 부갑상선기능항진증에서는 요골의 원 위 1/3 부위를 측정한다. 이 외에 골의 구조를 평가하기 위하여 pqct, micro-mri, micro-ct가 사용될 수 있으며 골밀도만으로 설명하기 어려운 골다공증의 병태 생리나 약물에 대한 효과를 설명하는데 도움이 된다. 22

28 Chapter 04 골밀도 측정 그림 1 DXA를 이용한 요추 골밀도 측정 예 4장 Region BMD (g/cm 2 ) Young-Adult T-Score L L L L L3, L4의 퇴행성 변화로 L1, L2에 비하여 골밀도가 높게 측정되었다. L1과 L2의 T-값 평균치를 이용하여 골다공증으로 진단할 수 있다. 3. 요추 골밀도 측정 척추는 소주골이 풍부하여 폐경후 여성에서 골대사의 변화를 예민하 게 반영한다. L1에서 L4까지의 평균치를 기준으로 진단한다. 65세 이 상에서는 퇴행성 변화로 오히려 높게 측정되는 오류가 흔히 발생하므로 주의를 요한다. 따라서 압박골절, 퇴행성 변화가 있는 부위를 배제한 후 진단한다(그림 1). 정상에서는 L1에서 L4로 가면서 골밀도가 증가 하는데 이런 경향이 역전되거나 T-값이 주위 요추와 1 표준편차 이상 차이를 나타내면 퇴행성 변화 등 판정에 적합하지 않은 부위일 가능성 이 높다. 이런 변화로 평가할 수 있는 요추가 한 부위밖에 남지 않은 경 우에는 대퇴골이나 요골 골밀도 결과를 기준으로 진단해야 한다. 추적 검사는 반드시 동일한 관심영역(ROI; region of interest)을 선택해야 검사의 정밀도를 높일 수 있다. L3, L4의 퇴행성 변화로 L1, L2에 비하여 골밀도가 높게 측정되었다. L1과 L2의 T-값 평균치를 이용하여 골다공증으로 진단할 수 있다. 23

29 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 4장 4. 대퇴골 골밀도 측정 대퇴골 골절의 발생을 예측하는데 유용하며, 대퇴골 전체, 경부 두 곳 의 골밀도 중 낮은 부위를 택하여 진단한다(그림 2). 좌, 우 대퇴골 중 어떤 부위를 측정해도 좋으나 가능하면 병소가 없는 부위를 선택한다. 양측 대퇴골을 동시에 측정하는 것이 골다공증 진단의 민감도를 증가시 킨다는 의견이 있으나 아직 검증된 자료가 충분하지 않으며 경과 추적 에는 양측 전체 대퇴골의 평균을 이용할 수 있다. 그림 2 대퇴골 측정부위 대퇴골 경부 대전자 부위 워즈부위 (Ward s area) 대퇴골 전체 5. 골밀도 측정 결과의 해석 골다공증의 유병률은 측정부위, 해부학적 관심영역 선택과 측정 방법 에 따라 달라진다. 이는 측정부위에 따라 소주골과 피질골의 구성비가 다르고 골소실 속도에 차이가 있기 때문이다. 골밀도는 나이, 성별, 종 족간의 정상 평균값과 비교하여 해석한다. T-값은 (환자의 측정값- 젊은 집단의 평균값)/표준편차 로 골절에 대한 절대적인 위험도를 나타 내기 위해 골량이 가장 높은 젊은 연령층의 골밀도와 비교한 값이다. 따 라서 골밀도측정기에 따라 측정단위나 절대수치가 달라도 비교가 가능 24

30 Chapter 04 골밀도 측정 하다. 이에 비하여 Z-값은 (환자의 측정값-동일 연령집단의 평균값)/ 표준편차 로 같은 연령대의 평균 골밀도와 비교한 수치이다. 4장 1) 요추 및 대퇴골의 골밀도 해석 WHO에서는 골밀도 검사결과를 다음과 같이 구분하고 있다. 1. T-값 -1.0 : 정상 > T-값 > -2.5 : 골감소증(osteopenia) 혹은 낮은 골밀도 (low bone mass) 3. T-값 -2.5 : 골다공증 4. T-값 골다공증골절 : 심한 골다공증 골다공증의 진단과 치료에 골밀도 T-값이 필요하지만 골감소증의 경 우 치료를 결정하는 유일한 결정인자는 아니다. Z-값이 -2.0 이하이면 대사성 골질환의 감별을 위하여 추가적인 검 사를 요한다. 소아, 청소년, 폐경전 여성과 50세 이전 남성에서는 T- 값을 사용하지 않고 Z-값을 사용한다. Z-값이 -2.0 이하이면 연령 기 대치이하 (below the expected range for age) 라 정의한다. 2) 말단골의 골밀도 해석 전완부, 종골(calcaneus) 등 말단골의 골밀도 또는 종골의 초음파 측 정은 골절의 발생 위험도를 잘 반영한다. 정상인과 치료를 요하는 골다 공증 환자를 구분하는데 도움이 되나 WHO 진단 기준을 적용할 수 없 고 각 말단골측정기마다 적합한 고유의 진단기준을 설정해야 한다. 요 추 및 대퇴골 골밀도측정(DXA)에 비하여 정밀도가 낮기 때문에 경과 관찰에 이용하기 위해서는 정밀도가 개선될 필요가 있다. 25

31 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 4장 6. 골밀도 측정의 추적 검사 추적 검사결과를 평가할 때는 전번 검사와 동일한 조건에서 얻어진 결과인지를 먼저 확인한다. 추적 검사에서 관찰되는 골밀도 변화의 유 의성을 평가하기 위해서는 최소 유의 변화값(least significant change, LSC) 을 이용한다. LSC를 구하기 위해서는 각 기관의 정밀도 를 구해야 하는데 최소한 30명 이상에서 2번씩 골밀도를 측정하거나, 15명에서 3번씩 측정하여 얻을 수 있다( 이렇게 얻어 진 정밀도에 2.77을 곱하면 LSC를 구할 수 있다. 예를 들어 정밀도가 1%이면 LSC는 2.77%로 1년 후 골밀도 변화가 2.77% 이상이어야 유의 한 변화로 평가할 수 있다. 각 검사자마다 허용되는 최소 정밀도는 척 추, 1.9% (LSC=5.3%), 대퇴골 전체, 1.8% (LSC=5.0%), 대퇴골 경부, 2.5% (LSC=6.9%)로 이보다 낮은 수치를 보여야 한다. 측정기계의 정밀도와 예상되는 생체내의 최소 유의한 변화량을 고려 하여 골밀도 측정의 반복 검사 주기를 결정하는데 현재 사용되는 DXA 의 정밀도가 대개 1.0~1.5%이내이므로 1년 정도의 추적 검사가 3~5% 정도의 골밀도 변화를 유의하게 측정할 수 있으며, 기계의 정밀도가 우 수하면 그만큼 경과 추적기간이 짧아도 된다. 글루코코르티코이드 사 용 등 급격한 골소실이 의심되는 경우는 추적 검사 기간이 단축되어야 한다. 7. 척추골절평가 (VFA; vertebral fracture assessment) 골다공증성 골절 병력이 있으면 골절이 다시 발생할 가능성이 매우 높으며, 골밀도 결과와 관계없이 골다공증의 치료 대상이 된다. 척추 골 절은 임상적으로 확인되지 않는 경우가 흔하므로 주의가 요망된다. 최 26

32 Chapter 04 골밀도 측정 근에는 DXA로 척추 골절을 자동적으로 평가해주는 VFA가 개발되어 미국 등에서는 임상에서 활발하게 적용되고 있다. 척추 골절의 평가방 법은 그림 3과 같은 방법을 사용한다. 국내에서는 아직 의료 급여항목 으로 인정되고 있지 않으므로 척추 방사선 검사를 적극적으로 활용할 필요가 있다. 4장 그림 3 척추 골절의 반정량적 평가 방법 정상 (0등급) 쐐기형 어추형 분쇄형 경증 변형 (1등급, 20~25%) 중등증 변형 (2등급, 25~40%) 중증 변형 (3등급, > 40%) 8. 골절의 절대위험도(absolute fracture risk) 평가 WHO 진단기준은 골절 발생을 예측함에 있어 예민도가 낮아 골다공 증의 치료 기준에 적합하지 않다. 이를 보완하려는 목적에서 WHO에 서는 표 1과 같이 잘 검증되고 쉽게 적용할 수 있는 위험인자를 함께 고 려하여 10년내 골절 위험도 (10-year fracture risk) 를 산출하는 방 법을 개발하였다. 이 방법은 골다공증의 치료 여부를 결정하는데 도움 27

33 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 4장 을 줄 수 있으므로 골밀도 측정결과와 함께 널리 사용될 것으로 전망 된다. 최근 개설된 웹사이트( 골밀도 와 위험인자를 입력하면 10년내 골절위험도를 산출할 수 있다. 한국인 의 역학조사 결과가 포함되어 있지 않기 때문에 인종적으로 유사한 일 본인 자료를 이용하는 것이 추천되며 치료 기준은 추가 연구를 통하여 보완이 필요하다. (제 6장 참조) 표1 WHO 연구에서 골절의 절대 위험도 평가에 이용된 위험인자 연령, 성별, 대퇴골 경부 골밀도 외 위험인자 위험인자 상대위험도 (95% 신뢰구간) 골밀도 결과 보정전 골밀도 결과 보정후 BMI (20 vs 25 kg/m 2 ) 1.95 (1.71~2.22) 1.42 (1.23~1.65) (30 vs 25 kg/m 2 ) 0.83 (0.69~0.99) 1.00 (0.82~1.21) 50세 이후 골절 병력 1.85 (1.58~2.17) 1.62 (1.30~2.01) 대퇴골 골절의 가족력 2.27 (1.47~3.49) 2.28 (1.48~3.51) 흡연 1.84 (1.52~2.22) 1.60 (1.27~2.02) 음주 ( 3단위/일)* 1.68 (1.19~2.36) 1.70 (1.20~2.42) 글루코코르티코이드 사용 2.31 (1.67~3.20) 2.25 (1.60~3.15) 류마티스 관절염 1.95 (1.11~3.42) 1.73 (0.94~3.20) *음주 1단위 : 8 gm (와인 한잔이나 맥주 200 cc) 28

34 Chapter 04 골밀도 측정 [참고문헌] 1. 대한골대사학회. 골다공증 3판 2007; Binkley N et al. J Clin Densitom 2006;9: Genant HK et al. J Bone Miner Res 1993;8: Kanis JA et al. Osteoporos Int 2005;16: 장 29

35 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 5장 제5장 생화학적 골표지자 골격에서는 골흡수에 의해 오래된 뼈가 제거되고 골형성에 의해 새로 운 뼈가 생성되는 골교체가 지속적으로 이루어지고 있다. 생화학적 골 교체표지자 (biochemical markers of bone turnover)는 골교체율을 반영하는 지표로써 골의 질을 평가할 수 있는 거의 유일한 비침습적 방 법이다. 골밀도가 골대사의 정적인 지표인 것에 반해 생화학적 골표지 자는 동적 지표이다. 1. 종류 골표지자는 파골세포와 조골세포에서 분비되는 효소나, 골흡수나 골 형성 과정에서 유리되는 기질 성분을, 혈액이나 소변에서 측정하는 것 인데, 개념적으로 골흡수 표지자와 골형성 표지자로 나눌 수 있다 (표 1). 골흡수 표지자로는, 뼈의 주 기질성분인 콜라겐의 교차결합물 (collagen cross-links)인 피리디놀린 (pyridinoline, PYR)과 데옥시 피리디놀린 (deoxypyridinoline, DPD) 등을 측정하는 방법이 있다. 또한, PYR과 DPD의 교차 결합은 콜라겐 섬유의 아미노말단과 카르복 시 말단에서 일어나는데, 이 부위를 측정하는 아미노말단 텔로펩티드 (N-telopeptide of collagen cross-links, NTX)와 카르복시말단 텔 로펩티드 (C-telopeptide of collagen cross-links, CTX) 등이 있다. 현재 골흡수 표지자로 DPD, NTX, CTX를 가장 많이 권장한다. 골형성 표지자로는 조골세포에서 생성되어 분비되는 골특이 알칼리 30

36 Chapter 05 생화학적 골표지자 성 인산분해효소 (bone specific alkaline phosphatase, BSALP)와 오스테오칼신 (osteocalcin, OC) 등의 단백을 측정하거나 제1형 콜라 겐 합성 과정에서 만들어지는 전구콜라겐의 연장 펩티드들인 PICP (carboxyterminal propeptide of type I procollagen)와 PINP (aminoterminal propeptide of type I procollagen) 등을 측정한다. 그러나, 제1형 콜라겐은 뼈에만 존재하는 것이 아니라 피부와 같은 다른 조직에서도 만들어지기 때문에, 현재 골형성 표지자로 BSALP와 OC을 가장 많이 권장한다. 5장 표1 생화학적 골표지자 골흡수 표지자 소변 Free and total pyridinoline (PYR) Free and total deoxypyridinoline (DPD) N-telopeptide of collagen cross-links (NTX) C-telopeptide of collagen cross-links (CTX) 혈청 N-telopeptide of collagen cross-links (NTX) C-telopeptide of collagen cross-links (CTX) 골형성 표지자 혈청 Bone specific alkaline phosphatase (BSALP) Osteocalcin (OC) Carboxyterminal propeptide of type I collagen (PICP) Aminoterminal propeptide of type I collagen (PINP) 2. 분석의 유의점 및 제한점 골표지자 값은 개인적 특성과 측정방법 자체에 의해 다양하게 영향 31

37 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 5장 받을 수 있다. 개인적 특성은 환자의 연령, 성별, 인종, 신체 활동, 식 사, 약물 복용, 임신, 수유, 신장 질환, 간 질환, 골절 등의 인자가 포함 되며, 측정방법에 의한 인자로는 검체의 처리 과정, 측정의 정밀도와 정 확도, 표준화, 다른 물질과의 교차 반응, 실험실간의 변이 등이다. 골표 지자는 일반적으로 하루 주기의 리듬이 있기 때문에 검체채취 시간과 방법을 일정하게 하여야 한다. 혈청의 경우는 공복 후 오전 8시~오전 11시 사이로 측정하고, 소변의 경우는 아침 첫 번째나 두 번째, 혹은 24 시간 소변으로 측정한다. OC은 혈소판에도 존재하기 때문에 시료를 채취할 때에는 용혈이 일 어나지 않도록 주의해야 한다. 또한 상온에서 불안정하여 단백용해가 잘 일어나기 때문에 시료를 냉장보관 하고, 2~4시간 내에 측정하는 것 이 적절하다. 불가피한 경우 -70 C에 보관한다. DPD는 자외선에 노출 되면 불안정해진다. 요중 DPD, NTX, CTX와 혈중 NTX, CTX, PINP, BSALP는 식사에 의해 많이 영향 받지 않기 때문에 금식이 필요하지 않 다. 소변에서 측정하는 경우에는 신기능에 의한 영향을 최소화하기 위 하여 요중 크레아티닌 배설양을 함께 측정하여 이를 나눠 보정해주어야 한다. 각 골표지자는 연령, 성별, 인종, 건강 상태 등에 따라 다르기 때 문에 이에 따라 각각 참고값 (범위; 평균 ± 1.96 표준 편차)을 확립하여 야한다. 3. 생화학적 골표지자의 임상적 이용 골다공증 치료제의 투여 여부는 골밀도, 임상적 위험인자와 함께 골 표지자 값을 감안하여 결정된다. 여러 연구에서 골표지자가 높은 경우 골밀도, 임상적 위험 인자와 독립적으로 골다공증 골절 위험이 약 두 배 가량 증가한다고 보고되고 있으며, 골흡수 표지자가 폐경전 여성의 참 32

38 Chapter 05 생화학적 골표지자 고값보다 증가되어 있는 경우 고관절 골절 위험이 증가한다고 알려져 있다. 골다공증 치료제의 효과 판정에는, 골밀도의 변화, 새로운 골절의 발 생 여부, 삶의 질 개선, 골표지자의 변화 등을 감안하여 결정한다. 이중 골표지자는 치료 후 가장 먼저, 그리고 가장 현저하게 변화하기 때문에 치료제의 효과를 평가하는 강력한 수단이다. 여러 연구에서 골흡수 억 제제를 투여한 초기의 골표지자의 감소 정도가 향후 발생할 골절 위험 을 유의하게 예측한다고 보고하고 있다. 골흡수 억제제를 투여한 후 골 흡수 표지자는 4~6 주내에 감소하고 골형성 표지자는 그보다 천천히 감소하기 때문에, 골흡수 표지자는 투여 후 3`~6개월 사이, 골형성 표지 자는 6개월에 측정하여 투여 전 값과 비교한다. 골흡수 억제제 투여 후 골표지자의 감소는 표지자의 종류와 치료제에 따라 다양하여 약 20~80% 정도이다. 골표지자는 일간 변동 (day-to-day variability) 이 심하기 때문에 치료에 반응하는 유의한 변화는 일간 변동률의 두 배 (최소 유의 변화값, minimum significant change) 이상 변화하여야 한다. 치료제를 투여한 후 유의한 변화가 없으면 약제 순응성, 흡수 장 애 및 이차성 골다공증 유무 등의 가능성을 먼저 고려하여야 하고, 그렇 지 않다면 약제 비반응성으로 판단하여 약제 용량의 증가, 투여 방법의 변경, 대체 약물로의 변경 등을 고려하여야 한다. 골형성 촉진제를 투여 한 후에는 골표지자가 현저하게 증가한다. 그러나, 골형성 촉진제 투여 후 골표지자의 증가가 골절 위험을 감소시키는 지에 대한 증거는 아직 까지 명확하지 않다. 5장 4. 결론 골다공증을 가지고 있거나 위험 인자를 가지고 있는 환자들에서 빠 33

39 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 5장 르고 간편하게 측정할 수 있는 생화학적 골표지자들이 많이 개발되고 있다. 골표지자는 이를 적절하게 사용할 경우 골다공증 환자의 골절 위 험도 평가 및 치료제 반응 여부의 조기 평가 등에 유용하게 활용할 수 있다. [참고문헌] 1. Bjarnason NH, et al. Osteoporos Int 2001;12: Chesnut CH, et al. J Bone Miner Res 2001;16: Chesnut CH, et al. Am J Med 1997;102: Garnero P, et al. J Bone Miner Res 1996;11: Garnero P, et al. J Bone Miner Res 2000;15: NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. JAMA 2001;285: Nishizawa Y, et al. J Bone Miner Metab 2005;23:

40 Chapter 06 골다공증 약제의 종류 및 사용지침 제6장 골다공증 약제의 종류 및 사용지침 1. 약제 6장 2008년 5월 현재 국내에 소개되어 골다공증 치료약제로 승인된 약제 들은 다음과 같다. 종 류 용 량 투여방법 호르몬 요법 에스트로겐 +/- 프로게스토겐 종류에 따른 용량 차이 1일 1회 경구 (hormone 1주 2회 피부 부착형 therapy, HT) 1일 1회 에스트로겐 겔 티볼론 2.5 mg 1일 1회 경구 SERM 랄록시펜 60 mg 1일 1회 경구 칼시토닌 칼시토닌 20 IU/mL (elcatonin) 1주 2회 10 IU 근주 50 IU/mL (salcatonin) 1일 100 IU 피하, 근주 200 IU (salcatonin) 1일 1회 비강흡입 비스포스포네이트 알렌드로네이트 10 mg 1일 1회 경구 70 mg 1주 1회 경구 알렌드로네이트+ 콜레칼시페롤 70 mg+ 2,800 IU 1주 1회 경구 알렌드로네이트+ 칼시트리올 5 mg+ 0.5 μg 1일 1회 경구 리세드로네이트 5 mg 1일 1회 경구 35 mg 1주 1회 경구 파미드로네이트 100 mg 1일 1회 경구 15 mg/1 ml/amp 30 mg 3개월 1회 정주 이반드로네이트 150 mg 1개월 1회 경구 3 mg 3개월 1회 정주 졸레드로네이트 5 mg 1년 1회 정주 부갑상선호르몬 테리파라타이드 20 μg 1일 1회 피하주사 활성형 비타민 D 칼시트리올 0.25 μg 상태에 따라 횟수차이 1-알파 수산화 비타민 D 0.5 μg 경구 기타 비타민 K 15 mg 1일 3회 경구 불소(monofluorophosphate) 100 mg 1일 2회 경구 + 탄산칼슘 + 1,250 mg (주기적 사용) 이프리플라본 200 mg 1일 3회 경구 35

41 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 일부 약제의 사용 용량은 국내의 보험기준과 차이가 있다. 승인을 기다리는 약제 6장 스트론튬 2 g 1일 1회 경구 2. 치료 지침 일반적인 치료 지침 칼슘, 비타민 D 적절한 체중부하와 근육 강화 운동 금연 과도한 음주 피함 낙상 방지 약물 치료의 지침 1) 대퇴골 혹은 척추 골절 2) 골다공증 (T-값 -2.5 이하) 3) 골감소증의 경우 (1) 과거의 기타 골절 (2) 골절의 위험이 증가된 이차성 원인 (3) WHO에서 제시한* 10년내 대퇴골 골절 위험도가 3% 이상이거나 주요한 골다공증 골절(척추, 대퇴골, 손목, 상완골 포함) 위험도가 20% 이상인 경우 (3-3항은 국내 역학 자료가 제시될 때 까지는 참조 사항임) 36

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43 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 제7장 칼슘과 비타민 D 7장 칼슘과 비타민 D는 골다공증의 예방과 치료에 필수적이다. 칼슘과 비 타민 D가 부족하면 칼슘항상성을 유지하기 위하여 PTH 농도가 증가한 다. 이차성 부갑상선기능항진증이 발생하면 골교체가 촉진되며 이어서 골소실과 골절 위험이 증가한다. 칼슘 칼슘은 역치영양소(threshold nutrient)로 적게 섭취하면 골소실과 골량 감소가 발생하므로 역치 이상의 섭취가 반드시 필요하다. 필요량 보다 섭취를 증가시켜도 더 이상의 이익은 없다. 1. 칼슘염의 종류 칼슘염에 따라 칼슘함유량이 다르다(표 1). 골분(bone meal), 백운석 (dolomite) 등은 흡수도 잘되지 않고, 카드뮴, 납, 수은 등의 오염 가능 성 때문에 권장되지 않는다. 탄산칼슘(calcium carbonate)은 위산분 비가 감소되어 있는 경우 흡수율이 낮아지므로 음식과 함께 복용해야한 다. 구연산칼슘(calcium citrate)의 흡수에는 위산이 필요하지 않다. 칼슘은 500 mg 이하로 나누어 복용하는 것이 흡수에 도움이 된다. 38

44 Chapter 7 칼슘과 비타민 D 표1 여러 가지 칼슘염의 칼슘함유량 칼슘염 칼슘함유량(%) 탄산칼슘 40 구연산칼슘 24 구연산말산칼슘 24 젖산칼슘 13 7장 2. 골밀도에 미치는 영향 폐경직후에는 칼슘섭취를 증가시켜도 골소실이 감소되지 않는다. 폐 경 5년 이내 하루 500 mg 칼슘을 투여하여도 골밀도 감소를 예방하지 못하였으나, 폐경 6년 후 칼슘섭취가 적은 여성에게 하루 500 mg 칼슘 을 투여하면 골소실이 지연된다는 보고가 있다. 폐경 3년 후부터 하루 1,000 mg의 칼슘을 투여하면 골소실이 억제된다는 보고도 있다. 3. 골절에 미치는 영향 칼슘투여가 골절 위험도를 감소시킨다는 몇몇 연구가 있다. 폐경이 3 년 이상 지난 여성에게 하루 1,000 mg 칼슘을 투여하면 골절 빈도가 감소하며, 혈청 PTH 농도가 낮아진다. 이 연구를 2년간 연장한 경우 골 절 감소가 지속적으로 관찰되었다. 칼슘섭취가 적고 골절이 있는 고령 여성에게 하루 1,200 mg 칼슘을 투여한 경우 새로운 척추골절이 유의 하게 감소하였다. 칼슘보충이 폐경 여성의 골밀도와 골절에 미치는 영향을 연구한 메타 분석에서 칼슘을 2년 이상 투여한 경우 골밀도가 크지는 않으나 유의하 39

45 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 게 증가하였고, 척추와 비척추골절 위험도가 감소하였으나 유의하지는 않았다. 4. 칼슘의 영양섭취기준 7장 칼슘은 섭취가 가장 적은 영양소 중의 하나로 우리나라 2005년 국민 건강 영양조사에서 65세 이상 노인의 칼슘섭취량은 492 mg으로 권장 섭취량의 65.4%였고, 우유를 통한 섭취 비율은 14.4%에 불과하다. 2005년 한국영양학회의 칼슘 권장섭취량은 표 2와 같다. 발표기관마다 칼슘 권장섭취량이 다르나 본 학회에서는 성인에서는 하루 1,000 mg, 18세 미만 청소년과 50세 이상 성인에서는 하루 1,200 mg을 권장한다. 표2 한국인의 연령별, 성별 1일 칼슘 영양섭취기준(2005년) 연령(세) 권장섭취량(mg) 상한섭취량(mg) 남자 20세 이상 700 2,500 여자 20~49세 700 2,500 50세 이상 800 2,500 임신부 1,000 2,500 수유부 1,100 2, 이상 반응 고칼슘혈증이나 신석회증(nephrocalcinosis)이 없으면 칼슘섭취를 증가시켜도, 위장장애나 변비 이외에는 중대한 이상 반응이 없다. 신결 석증, 고칼슘뇨증이 있는 환자에게는 칼슘 투여를 줄이거나 중단하여야 40

46 Chapter 7 칼슘과 비타민 D 한다. 한편 식이 칼슘섭취가 많은 성인의 경우 신결석증 위험도가 감소 한다는 대규모 연구도 있다. 비타민 D 7장 비타민 D는 자외선에 의해 피부에서 생성되거나 음식을 통해서 섭취 된다. 임상에서 사용되는 비타민 D는 활성형(calcitriol, alfacalcidol) 과 비활성형(ergocalciferol[비타민 D2], cholecalciferol[비타민 D3]) 이 있다. 폐경후 골다공증 여성을 대상으로 비타민 D 영양상태를 반영 하는 혈청 25(OH)D 농도를 분석한 결과 비타민 D 불충분이 전세계적 으로 매우 많았고, 한국이 가장 심한 나라 중의 하나였다. 최근에는 혈 청 25(OH)D 농도가 30 ng/ml 이하인 경우 비타민 D 불충분 (inadequacy), 20 ng/ml 이하는 비타민 D 결핍(deficiency)으로 정 의한다. 비타민 D는 골격 건강뿐만 아니라 근력, 근육 수축 및 신경근육기능 조절에도 필요하다. 비타민 D를 투여하면 낙상 위험도가 20% 이상 감 소된다는 메타분석도 있다. 1. 비타민 D의 종류 비활성형 비타민 D는 간과 신장에서 수산화되어 생리적 활성이 있는 칼시트리올(calcitriol)로 전환된다. 칼시트리올과 알파칼시돌(1αhydroxycholecalciferol)은 미국 FDA에서 골다공증 치료제로 공인되 지 않은 약제이다. 활성형 비타민 D를 투여할 경우 일일 칼슘섭취량이 41

47 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 600~800 mg을 넘지 않도록 한다. 2. 골밀도에 미치는 영향 7장 메타분석에서 요추 골밀도는 비타민 D 투여 1년 후 유의한 차이가 있 었고, 대퇴골 골밀도는 최소 2년 후 유의한 차이가 있었다. 골밀도에 미 치는 영향은 비활성형이 활성형 비타민 D 에 비해 작아서, 활성형을 투 여하면 대조군에 비해 전신골밀도가 평균 2.06% 증가한 반면 비활성형 비타민 D는 0.40% 증가하였다. 활성형 비타민 D를 하루 0.5 μg 이상 사용한 경우 요추와 원위요골 골밀도 증가가 비활성형 비타민 D에 비해 더컸다. 3. 골절에 미치는 영향 비타민 D 를 하루 700~800 IU 투여하면 대퇴골과 비척추골절이 각 각 26%, 23% 감소되지만, 400 IU를 투여하면 골절 예방효과가 없다는 메타분석이 있다. 비타민 D 투여가 척추골절의 상대위험도를 37% 낮추 고, 비척추골절의 상대위험도도 낮추는 경향을 보였다는 메타분석도 있 다. 이 메타분석에서 척추골절에 대한 연구는 주로 활성형 비타민 D가 투여되었고, 비척추골절에 대한 연구는 주로 비활성형 비타민 D가 투여 되었다. 연령 84세의 여성에게 하루 칼슘 1,200 mg과 비타민 D 800 IU를 18개월간 투여한 결과 대퇴골 골절 위험도가 43%, 비척추골절 위험도 가 32% 감소되었다. 65세 이상의 남녀에게 3년간 칼슘 500 mg과 비 타민 D 700 IU를 투여하면 비척추골절 상대위험도가 58% 낮아진다는 연구도 있다. 약 75세의 남녀에게 비타민 D 100,000 IU를 4개월에 한 42

48 Chapter 7 칼슘과 비타민 D 번씩 5년간 경구투여하면 골절 상대위험도가 22% 감소한다는 보고도 있다. 반면에 고령 여성들을 대상으로 칼슘과 비타민 D를 투여 시 골절 상 대위험도의 차이가 없었다는 보고도 있다. 폐경 여성을 대상으로 시행 한 WHI연구에서 약 7년간 칼슘 1,000 mg와 비타민 D 400 IU를 투여 했을 때 골절 위험도가 위약군에 비해 감소하지 않았으나, 복용 순응도 가 높은 대상을 분석한 결과 대퇴골 골절 상대위험도는 유의하게 29% 감소하였다. 7장 4. 비타민 D의 영양섭취기준 2005년 한국영양학회의 비타민 D의 충분섭취량은 20~49세의 경우 하루 200 IU (5 μg)이고 이외의 연령에서는 400 IU이다. 임신, 수유부 는 600 IU이상의 비타민 D를 섭취해야 한다. 상한섭취량은 2,400 IU 로 설정되어 있다. 성인에서 하루 4,000 IU를 복용하여도 이상 반응이 없다는 보고도 있다. 미국 NOF에서는 50세 이상의 성인에게 하루 800~1,000 IU의 비타민 D 섭취를 권하고 있다. 본 학회에서는 하루 800 IU의 섭취를 권장한다. 5. 이상 반응 과도한 비타민 D 투여의 중요한 이상 반응은 고칼슘혈증과 고칼슘뇨 증이며 장기간 지속되면 신결석증이나 신석회화증이 발생할 수 있다. 고칼슘뇨증은 고칼슘혈증이 나타나기 전에 발생하므로 이상 반응이 의 심되면 6~8주마다 정기적인 검사를 시행하여 투여용량을 조절한다. 이 외에도 오심을 동반한 위장관증상, 신경근육증상, 갈증 등의 이상 반응 43

49 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 이 발생할 수 있다. 결론 7장 골다공증을 예방하고 치료하기 위해서 적절한 칼슘과 비타민 D의 섭 취는 반드시 필요하다. 칼슘과 비타민 D는 골다공증의 예방과 치료에 사용되는 다른 약제와 함께 기본적으로 투여되어야 한다. [참고문헌] 1. 김훈 등. 대한골다공증학회지 2003;1: 박형무 등. 대한골대사학회지 2003;10: 이유미 등. 대한골다공증학회지 2003;1: 조선욱 등. 대한골대사학회지 2005;12: 한국인 영양섭취기준, 한국영양학회, 국진기획, Bischoff-Ferrari HA et al. JAMA 2005;293: Bischoff-Ferrari HA et al. JAMA 2004;291: Chapuy MC et al. N Engl J Med 1992;327: Dawson-Hughes B et al. Osteoporos Int 2005;16: Grant AM et al. Lancet 2005;365: Jackson RD et al. N Engl J Med 2006;354: Papadimitropoulos E et al. Endocr Rev 2002;23: Porthouse J et al. BMJ 2005;330: Recker RR et al. J Bone Miner Res 1996;11: Reid IR et al. Am J Med 1995;98: Shea B et al. Endocr Rev 2002;23: Trivedi DP et al. BMJ 2003;326:

50 Chapter 08 여성호르몬 요법 제8장 여성호르몬 요법 1. 약제의 특성 여성호르몬요법은 폐경 이후 에스트로겐 결핍에 의하여 발생할 수 있 는 증상 및 질환들을 예방 또는 치료할 목적으로 시행할 수 있다. 폐경 후 골다공증뿐만 아니라 노인성 골다공증의 중요한 원인은 에스트로겐 결핍이다. 여성호르몬요법은 에스트로겐 단독요법 (estrogen therapy, ET)과 에스트로겐-프로게스토겐 병합요법(estrogenprogestogen therapy, EPT)의 두 가지 유형으로 분류될 수 있는데, 자궁이 없는 여성의 경우에는 ET를 시행하며, 자궁을 가진 여성의 경우 에는 자궁내막의 증식을 막기 위하여 EPT를 시행하는 것이 일반적이 다. 사용되는 에스트로겐 제제와 표준 용량이 표 1에 정리되어 있는데, 최근에는 표준 용량의 1/2~1/4에 해당되는 저용량 요법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며 임상에서도 널리 사용되고 있다. 여성호르몬요 법에 포함되는 티볼론에 대해서는 제9장에서 언급될 것이다. 8장 표1 여성호르몬요법에 사용되는 에스트로겐 제제와 표준 용량 투여 방법 제 제 1일 표준 용량 경구 conjugated equine estrogen mg micronized estradiol 1~2 mg estropipate mg 패취 estradiol 50 μg 겔 estradiol 1.5 mg 45

51 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 2. 골격계 효과 8장 1) 골밀도 무작위 대조연구인 PEPI(Postmenopausal Estrogen Progestin Intervention)의 결과를 보면 3년간의 추적관찰에서 위약군은 요추와 대퇴골 골밀도가 각각 1.8%, 1.7% 감소를 보인 반면, 여성호르몬요법군 은 요추와 대퇴골 골밀도가 각각 3.5~5.0%, 1.7%로 유의하게 증가하 였다. 여성호르몬요법군에서 골밀도는 첫 1년에 대부분 상승하였다. 고 령의 여성, 낮은 골밀도를 가진 여성, 여성호르몬요법의 기왕력이 없는 여성이 각각 그렇지 않은 경우에 비하여 골밀도가 더욱 증가되었다. 메타분석 결과에서도 여성호르몬요법군에서 골밀도가 유의하게 상승 하였는데 요추, 전완, 대퇴골에서 첫 1년에 각각 5.4%, 3.0%, 2.5%가, 2년째에는 각각 6.8%, 4.5%, 4.1%가 상승하였다. 2) 골표지자 여성호르몬요법은 모든 골표지자를 유의하게 감소시킨다. 저용량 호 르몬을 사용한 무작위 대조연구인 HOPE(Women s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen) 연구 결과 2년간의 여성호르몬 요법은 요중 NTX 농도를 55% 낮추며, 혈중 OC 농도를 36.6% 감소시 켰다. 골표지자의 감소는 치료 6개월에 대부분 관찰되며 이후 추가 감 소는 현저하지 않았다. 3) 골절 메타분석 결과, 척추 골절은 34% 유의하게 감소되나 비척추 골절에 는 영향이 없었다. WHI 결과, EPT의 경우 척추와 대퇴골 골절 모두 유 의하게 각각 33%, 35% 감소되었고, ET의 경우 척추 골절은 38%, 대퇴 46

52 Chapter 08 여성호르몬 요법 골 골절은 39%가 유의하게 감소하였다. 3. 비골격계 효과 WHI의EPT와ET 연구결과는표2와같다 표2 8장 증가 영향없음 감소 EPT 유방암 관상동맥질환# 골절 뇌졸중 자궁내막암 직장대장암 정맥혈전색전증 사망 치매 ET 뇌졸중 관상동맥질환 골절 유방암 정맥혈전색전증* 치매* 직장대장암 사망 #초기 증가, 감소 경향, *증가 경향 WHI 연구를 연령에 따라 종합 분석한 결과, 여성호르몬요법은 전체 사망률과 관상동맥질환의 위험을 50대에서는 감소시키나 연령이 증가 함에 따라 위험도가 증가하는 경향을 보였다. 50대 여성에서 뇌졸중의 절대 위험은 매년 10,000명 사용자 당 ET는 2명이 감소한 반면 EPT의 경우 5명의 증가를 보였다. 또한 관상동맥질환과 유방암에 대한 영향은 47

53 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis ET와 EPT간에 유의한 차이를 보였다. EPT는 고령의 폐경후 여성에서 5년 이상 장기간 사용할 경우 유방암 발생 위험을 24% 증가시키나, ET 를 7년간 사용시 유방암 발생의 위험성은 감소하는 경향을 보였다. 결 론적으로 폐경 초기 여성에서 여성호르몬요법은 위험성이 높지 않으며, 특히 ET는 유익성이 확인되었다. 8장 4. 이상 반응 에스트로겐에 의하여 오심, 부종, 체중증가, 유방 압통, 편두통, 담즙 저류, 담석증, 자궁경부 분비물 증가, 하지 경련 등이 발생할 수 있고, 프로게스토겐에 의하여 피로감, 여드름, 지루성 피부, 식욕 및 체중의 증가, 질 건조감, 유방 압통, 성욕 감퇴, 불쾌감, HDL-콜레스테롤 감소 가 있을 수 있으며, EPT의 경우 호르몬 투여에 따른 불규칙한 질출혈도 드물지 않게 경험할 수 있다. 5. 금기증 진단이 불명확한 질출혈, 활동성 혈전색전증, 급성 담낭질환, 급성 간 질환과 유방암과 자궁내막암 등 에스트로겐 의존성암에서는 금기이다. 6. 해결되어야 할 문제점들 1) 한국 폐경 여성에서 관상동맥질환과 유방암의 발생빈도는 미국보 다 상당히 낮으며 직장대장암이 유방암보다 발생률과 사망률이 더 높 으므로, 한국여성에서 여성호르몬요법의 위험과 이득에 대한 연구가 필요하다. 48

54 Chapter 08 여성호르몬 요법 2) WHI의 경우 평균 연령이 63세인 고령 여성들을 대상으로 하였기 때문에 대부분의 여성호르몬요법이 시행되는 초기 폐경 여성에서 장기 투여가 어떤 영향을 주는지에 대해서는 연구가 더 필요하다. 3) WHI에 의하면 ET의 경우 유방암과 관상동맥질환의 위험이 증가 하지 않으므로 에스트로겐 효과에 악영향을 주지 않는 프로게스토겐의 개발이 필요하다. 7. 결론 8장 현재 여성호르몬요법의 효과에 대하여 가장 신빙성 있는 정보를 제공하 는 WHI 연구 결과에 의하면, 여성호르몬요법은 골절의 위험을 유의하게 감소시킨다. 비골격계에 대한 영향은 MPA (medroxyprogesterone acetate) 사용 유무에 따라 큰 차이를 보이며, 50대 여성에서는 여성호 르몬요법이 사망률과 관상동맥질환을 감소시키나 연령이 증가할수록 위험도가 증가하는 경향을 보인다. 가능한 위험과 이득에 대하여 충분 한 설명이 이루어진다면, 골다공증의 예방 및 치료가 필요한 초기 폐경 여성에게 여성호르몬요법을 일차적인 치료로 적용할 수 있을 것이라 사료된다. 사용 기간을 제한할 필요는 없으나 최소한 연 1회 진찰과 검 사를 통하여 치료 지속 여부를 결정한다. 60세 이상의 여성에서 표준 용량을 이용한 여성호르몬요법은 골다공증 골절의 예방만을 위하여서 는 권장되지 않는다. 49

55 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis [ 참고문헌 ] 8장 1. Chen W et al. Br J Cancer 2005;93: Greendale GA et al. Arch Intern Med 2000;160: Hulley S et al. JAMA 2002;288: Lindsay R et al. JAMA 2002;287: Marcus R et al. J Bone Miner Res 1999;14: Pines A et al. Climacteric 2007;10: Rossouw JE et al. JAMA 2007;297: Schifren JL et al. Novak s Gynecology (14th ed, 2007) p The writing group for the PEPI Trial. JAMA 1996;276: The writing group for the WHI Investigators. JAMA 2002;288: The WHI Steering Committee. JAMA 2004;291: Wells G et al. Endocr Rev 2002;23:

56 Chapter 09 티볼론 제9장 티볼론 1. 약제의 특성 티볼론은 STEAR(Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator) 계통의 물질로서 복용후 2개의 에스트로겐 대사물 (3 α- OH metabolite, 3 β-oh metabolite) 과 프로게스토겐 및 안드로겐 대사물인 4 케토이성체로 전환된다. 티볼론은 에스트로겐 수용체를 통하여 에스트로겐 유사체의 역할을 하며, 효소 활성화의 변화에 의해 조직 선택성(tissue selectivity)을 나타내어, 유방과 자궁 내막 조직은 자극하지 않으면서 폐경 증상의 완화 및 폐경 후 골소실을 예방하게 된 다. 9장 2. 골격계 효과 1) 골밀도에 대한 효과 표준 용량 1일 2.5 mg을 24개월간 단기간 투여 시 요추 골밀도는 3.6% 증가하며 대퇴골 골밀도는 2.5% 증가하였다. 저용량인 1일 1.25 mg을 투여 시에는 각각 1.9% 및 1.1% 증가하였다. 10년간 장기 간 투여 시 요추 골밀도는 4.8% 증가하였으며 대퇴골 골밀도는 3.7% 증가하였다. 2) 골표지자에 대한 효과 표준 용량 1일 2.5 mg을 투여시 6개월 이내에 OC과 NTX 농도가 50% 정도 감소하였다. 51

57 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 3) 골절에 대한 효과 폐경후 골다공증 여성에게 3년간 저용량 티볼론 1.25 mg을 투여한 LIFT (Long-term Intervention on Fractures with Tibolone) 연 구에서 새로운 척추골절의 상대위험도가 43% 감소하였으며 비척추 골 절은 26% 감소하였다. 3. 비골격계 효과 9장 안면 홍조 및 질건조증이 완화되며, 성욕 및 성행위의 만족도는 증가 한다. 유방통의 발현은 다른 여성 호르몬에 비하여 현저하게 적으며, OPAL 연구(the Osteoporosis Prevention and Arterial effects of tibolone)에서 3년간 사용시 유방 밀도는 증가하지 않았다. 유방암의 위험이 증가하지 않는다는 지금까지의 견해는 Million Women Study 의 결과에 의해 반드시 옳지는 않다는 주장이 대두되었으나, LIFT 연구 결과 유방암의 상대위험도(RH: 0.32)가 감소하였다. 유방암 환자를 대 상으로 한 LIBERATE(Livial Intervention following Breast Cancer; Efficacy, Recurrence, and Tolerability Endpoints) 연구 에서는 유방암의 재발률이 증가되는 경향이 관찰되어 연구가 중단되었 다. 60~85세의 폐경후 여성을 대상으로 한 LIFT 연구에서 뇌졸중의 위험도(RH: 2.1)가 증가하였다. 4. 이상 반응 질출혈, 자궁 내막 증식증과 자궁 내막암이 보고된 바 있다. 그러나 THEBES (Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study) 연구에서 자궁내막증식증이나 자궁내막암을 유발 52

58 Chapter 09 티볼론 하지 않는것으로 관찰되었다. 그밖에 위장관 장애 등의 소화기계 부작 용과 어지러움, 우울증, 두통, 편두통 등의 정신 신경계 부작용이 있다. 관절 및 근육통, 가려움증 등이 나타날 수 있으며 지루성 피부, 안면 체 모의 증가 등 안드로겐성 부작용이 나타날 수 있다. 5. 금기증 금기증은 여성호르몬 요법과 동일하다. 9장 6. 결론 티볼론 제제는 에스트로겐, 프로게스테론 및 안드로겐의 효능을 가졌 으며, 조직에 선택적으로 작용하게 되어 안면홍조, 수면장애, 야간 발한 등의 폐경 증상의 완화에 효과적이다. 10년 추적 검사에 의하면 골밀도 를 증가시키며, 3년간의 연구에서 척추 및 비척추 골절의 위험도를 감 소시킨다. 그러나 뇌졸중의 증가 등을 고려하여 약제의 전반적인 득과 실을 평가해야 한다. [참고문헌] 1. Archer D et al. J Clin Endocriol Metab 2007;92: Cummings SR et al. European Symposium on Calcified Tissue Abstract No:LB3 3. Cummings SR et al. Osteoporos Int 2006;18:1-13 Abstract No: OC38 4. Gallagher JC et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Lundstrom E et al. Am J Obstet Gynecol 2002;186: Roux C et al. Osteoporos Int 2002;13: Rymer J et al. Climacteric 2002;5:

59 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 제10장 식물성 에스트로겐 1. 약제의 특성 10장 식물성 에스트로겐은 식물에서 유래하는 천연화합물로서 에스트로겐 과 구조적 또는 기능적으로 유사성을 보이며 생리적으로는 조직에 따라 에스트로겐과 항에스트로겐 특성을 가진 물질이다. 식물성 에스트로겐 은 스테로이드, 사포닌, 터페노이드 그리고 페놀제제로 분류된다. 이중 식이내 가장 풍부하고 주된 제제인 페놀 식물성 에스트로겐은 이소플라 본, 리그난, 쿠메스탄 등이 있다. 2. 골격계 효과 식물성 에스트로겐의 골 보호 효과에 대해서는 상반된 연구 결과가 보고되어 있어 일관성이 없다. 일부 연구에서는 다이드제인의 대사산물 인 이퀄(equol)을 생산하는 폐경후 여성에 국한하여 약한 골 보호효과 가 있다는 것이 일관성 있게 보고되어 있다. 하지만 골다공증 골절의 예 방에 대한 무작위 대조연구는 없다. 또한 무작위 대조연구에서 합성 이소플라본 제제인 이프리플라본을 투여시 골밀도와 골표지자 그리고 골절의 위험에 있어서 대조군과 유의 한 차이가 없었다. 54

60 Chapter 10 식물성 에스트로겐 3. 비골격계 효과 폐경 증상의 감소에 대해서는 상반된 결과가 보고 되어 있으며, 폐경 증상의 감소를 보고한 연구에서도 혈관운동장애의 감소 효과가 경미하 게 관찰되었다. 1999년 미국의 식약청(FDA)에서 콩단백을 함유한 식품 을 섭취 시 심장 질환의 예방이 가능하다고 승인한 바 있다. 따라서 잠 정적으로는 심혈관계에 보호 작용이 있을 것으로 추정되지만 심근경색 증이나 협심증 예방효과에 대한 무작위 대조 연구는 없다. 자궁내막과 유방암의 위험도의 감소에 대해서 상이한 결과가 보고되 고 있어 그 효과에 대해 좀 더 많은 연구가 필요하다. 10장 4. 결론 골다공증의 예방과 치료 목적으로 식물성 에스트로겐을 단독으로 투 여하는 것은 권장되지 않는다. 그러나, 이퀄을 생산하는 일부 폐경 여성 에서 식물성 에스트로겐은 폐경후 골다공증의 예방을 위한 대안으로서 의 가능성이 제시되고 있다. 일부 초기 폐경 여성에서 혈관운동장애에 대해 경미한 효과가 관찰된다. 심혈관질환의 예방을 위해서 식물성 에 스트로겐 투여를 권장하지 않는다. 식물성 에스트로겐은 성분, 작용 기 전, 체내 대사, 부작용 및 독성에 이르기 까지 아직 많은 부분이 명확히 밝혀져 있지 않고, 유방암, 자궁내막암, 골절, 심혈관계질환의 보호효과 가 검증되지 않았으며, 약물의 안정성 및 효과 또한 명확하지 않아 향후 더 많은 연구가 요망된다. 55

61 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis [참고문헌] 1. 박형무. 식물성에스트로겐 1st edition 2005; Fitzpatrick LA et al. Med Clin North Am 2003;87: Morabito N et al. J Bone Miner Res 2002;17: Position Statement. Menopause 2004;11: Tempfer CB et al. Fertil Steril 2007;87: Vatanparast H et al. Nutr Rev 2007;65: Wuttke W et al. Ageing Res Rev 2007;6: 장 56

62 Chapter 11 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 제11장 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 1. 약제의 특성 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (selective estrogen receptor modulator, SERM)는 신체의 조직에 따라, 에스트로겐과 동일한 효과 를 가진 에스트로겐 작용제(agonist)로 작용하거나, 혹은 반대되는 길 항제로 작용할 수 있는 특징을 가진 약제이다. SERM은 크게 triphenylethylene 유도체와 benzothiophene 유도 체로 대별하는데 전자에 속하는 약제로서는 clomiphene, tamoxifen, toremifene 등이 있으며, 후자에 속하는 약제로는 raloxifene이 있다. 그 외 benzopyrans, naphthalenes 계열의 제제가 있다. SERM 제제 중 tamoxifen과 toremifene은 유방암의 치료제로, clomiphene은 배란유도체로 사용되고 있다. 새로운 SERM인 arzoxifene과 bazedoxifene에 대한 연구가 현재 진행 중에 있다. 랄록시펜은 호르몬제는 아니지만, 에스트로겐 수용체에 결합하여 골 에서는 에스트로겐 작용을 하며 자궁내막과 유방에는 에스트로겐 길항 작용을 한다. 랄록시펜은 SERM 제제 중 유일하게 폐경여성의 골다공 증의 예방과 치료제로서 사용되고 있다. 11장 2. 골격계의 효과 1) 골밀도의 변화 57

63 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 11장 건강한 폐경 여성을 대상으로 골소실의 예방효과를 관찰한 연구에서 랄록시펜 1일 60 mg을 3년간 사용시 골밀도는 2~2.5% 증가하며, 이 는 호르몬 요법이나 비스포스포네이트 사용시에 약 절반 정도이다. 2년 을 연장하여 총 5년간 치료시 골감소증이나 골다공증으로 진행될 위험 성이 유의하게 감소되었다. 골다공증 여성을 대상으로 한 MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation)연구에서는 4년 동안 랄록시펜을 사용시 위약군에 비해 척추 골밀도는 2.5%, 대퇴경부 골밀도는 2.1% 증가하 였다. 최근 연구에 의하면 75세 이상의 고령의 폐경후 여성에서도 젊은 폐 경후 여성과 동일한 골 보호 효과를 가지며, 동양인에서도 서구인과 같 은 골 보호 효과가 증명되었다. 2) 골표지자의 변화 랄록시펜 1일 60 mg을 복용시 첫 6개월에 골흡수 표지자는 20~30% 정도 감소하여, 폐경전 수준으로 감소하였으며, 이후 장기간 비슷한 수준으로 유지되었다. 3) 골절에 대한 효과 MORE 연구에 의하면 랄록시펜 1일 60 mg을 4년간 투여시 위약군 에 비해 척추 골절은 36% 감소되었다. 치료 첫해 척추골절의 위험성은 68% 감소하였다. 비척추, 즉 손목, 대퇴부에서의 골절은 감소하지 않았다. 그러나 심한 척추골절을 보이는 환자는 비척추골절의 위험도가 47% 감소하였다. 58

64 Chapter 11 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 표1 MORE 4년 간의 연구결과 골 절 상대적위험도 신뢰구간 95% CI 척추 골절 동반 골절 없음 비척추 손목 대퇴부 비골격계 효과 11장 1) 유방에 대한 효과 랄록시펜은 유방통과 유방 밀도를 증가 시키지 않는다. 랄록시펜 사 용시 유방통의 빈도는 3~4%로 위약 사용시와 동일하며 호르몬 요법시 32%에 비해서는 유의하게 낮다. MORE 연구에 의하면 랄록시펜을 사용시 모든 유방암 발생은 62%, 침윤성 유방암의 발생은 72% 감소하였다. 침윤성 유방암의 감소는 에 스트로겐 수용체 양성 유방암의 위험도 감소에 기인하는 것이며 반면 수용체 음성 유방암의 위험도는 유의한 감소가 없었다. MORE 연구를 4년 더 연장한 CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista) 와 RUTH (Raloxifene Use for The Heart) 에 서도 유사한 결과가 관찰되었다. STAR(Study of Tamoxifen And Raloxifene) 연구에 의하면 유방 암의 예방 효과는 타목시펜과 유사하며, 이상 반응은 보다 적은 것으로 59

65 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 표2 유방암 위험도의 감소(%) 유방암 MORE CORE MORE+CORE RUTH 총 유방암 침윤성 ER (+) ER (-) 비침윤성 장 보고 되었다. 미국 식약청은 골다공증을 가진 폐경 여성, 유방암의 고위 험 폐경 여성에서 침윤성 유방암의 위험성을 감소시키기 위한 적응증으 로 랄록시펜의 사용을 2007년 승인하였다. 그러나 침윤성 유방암의 치 료나 유방암의 재발 혹은 비침윤성 유방암의 위험성의 감소는 그 적응 증이 되지 않는다. 2) 심혈관계에 대한 효과 랄록시펜은 혈중 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을 유의하게 감소 시킨다. 혈중 HDL-콜레스테롤의 증가는 없으나 HDL2-콜레스테롤은 유의하게 증가한다. 혈중 중성지방의 변화는 없으며 fibrinogen과 Lp(a)는 유의하게 감소한다. 호르몬 요법과 달리 CRP는 상승시키지 않 으면서 homocysteine은 유의하게 낮춘다. MORE 연구에 의하면 랄록시펜은 심혈관계 질환에 영향을 미치지 않 았으나 심혈관계 질환의 위험도가 증가된 경우 심혈관계 질환과 뇌졸 중의 위험성을 감소시켰다. 그러나 관상동맥 질환이나 관상동맥질환의 복합 위험인자를 가진 폐 60

66 Chapter 11 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 경 여성을 대상으로 한 무작위 대조연구인 RUTH 연구에서는 랄록시펜 을 5.6년간 사용 시 관상동맥 질환은 유의한 감소를 보이지 않았다. 뇌 졸중이 증가하지는 않았으나, 치명적 뇌졸중의 위험도는 49%, 혈전색 전증의 위험도는 44% 유의하게 증가하였다. 3) 기타 장기에 대한 효과 자궁과 질에 대해 자극 효과를 보이지 않는다. 경질초음파 검사상 자 궁내막 두께는 증가되지 않으며, 자궁 내막 생검 상 내막은 비활동성/위 축성 양상을 보였다. 자궁출혈은 2% 정도로 위약군과 차이를 보이지 않 았다. MORE 연구에 의하면 자궁내막증식증과 자궁내막암의 발생위험 도는 유의하게 증가하지 않았다. 랄록시펜은 인지 능력이나 비뇨생식계, 피부에는 영향이 없었다. 11장 4. 이상 반응 이상반응으로는 열성 홍조와 하지 동통이 있다. 열성 홍조는 보통 치 료 후 처음 수개월동안 약 1/4에서 나타나지만 그 정도가 가볍기 때문에 이로 인해 약의 수용성이 감소되지는 않는다. 따라서 열성 홍조가 나타 나는 폐경 초기를 지난 후 그 사용이 권장된다. 5. 금기증 랄록시펜은 호르몬 요법과 유사하게 정맥 혈전색전증의 위험성을 2~3배 정도 증가시킨다. 따라서 본 약제의 금기증은 정맥혈전증의 과 거력이 있거나, 경구피임제, 에스트로겐 복용 후 정맥혈전증의 병력이 있는 경우, 장기간 절대안정을 요하는 경우, 수술 전후이다. 61

67 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 수술 등 장기간의 부동 상태가 예상되는 경우에는 적어도 3일 전에 는 랄록시펜을 중단하여야 하며 보행이 가능 할 때까지는 투약을 하지 말아야 한다. 6. 결론 11장 랄록시펜은 골밀도의 증가나 골표지자의 감소의 관점에서 볼 때 에스 트로겐이나 비스포스포네이트의 반정도의 효과를 나타내나 척추골절의 위험도 감소는 이들 제제와 비슷하다. 다만 비척추골절의 감소에는 효 과적이지 못하나 선택적으로 위험성이 높은 여성군에서는 비척추골절 감소 효과를 나타내는 것으로 밝혀져 있다. 유방암의 위험도를 감소시키므로 특히 유방암의 위험성이 높거나 유 방암 발생에 대한 불안감이 있는 폐경후 여성에서 골다공증의 예방과 치료에 도움이 된다. 심혈관 질환의 고위험군 여성에서는 심혈관 질환 과 뇌혈관 질환의 발생 위험성을 감소시킨다는 보고가 있으나, 무작위 대조 연구에서는 이러한 효과가 증명되지 못하였다. [참고문헌] 1. Barrett-Conor E et al. N Engl J Med 2006;355: Barrett-Connor E et al. JAMA 2002;287: Cauley J et al. Breast Cancer Res Treatment 2001;65: Cranney A et al. Endoc Rev 2002;23: Davies GC et al. Obstet Gynecol 1999;93: Delmas PD et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87; Delmas PD et al. Bone 2003;33: Ettinger B et al. JAMA 1999;282: Kanis JA et al. Bone 2003;33: Vogel VG et al. JAMA 2006;295: Walsh BW et al. JAMA 1998;279:

68 Chapter 12 경구용 비스포스포네이트 제12장 경구용 비스포스포네이트 1.약제의 특성 비스포스포네이트는 pyrophosphate의 P-O-P 구조 가운데 산소를 탄소로 치환한 P-C-P 구조를 가지고 있는 매우 안정된 유도체로 탄소 원소에 결합하는 두 개의 측부 사슬(R1, R2)을 다른 구조로 치환시켜 뼈의 석회화에는 영향을 미치지 않으면서 골흡수 억제효과는 강화된 구 조체이다. 대개의 경우 한 사슬(R1)은 수산화(-OH)기에 의해 뼈의 칼 슘에 대한 친화력을 더욱 강화시키고, 나머지 한 사슬(R2)을 변환시킴 으로서 골흡수를 억제하는 효과를 증가시키게 된다. 12장 표1 골다공증 치료에 대한 비스포스포네이트의 국내외 승인 상태 세 대 역 가 국내 승인 미국식약청 승인 1 세대 1-10 Etidronate Clodronate 2 세대 100-1,000 Tiludronate Pamidronate Alendronate 3 세대 1,000-10,000 Risedronate Ibandronate Zoledronate 63

69 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 2. 용량 및 투여방법 알렌드로네이트는 매일 10 mg, 일주일마다 70 mg 용량이 있으며, 리세드로네이트는 매일 5 mg, 일주일마다 35 mg 용량이 있고, 이반드 로네이트는 매달마다 150 mg 용량이 있다. 복용방법은 아침 공복 시 약 150 ml 이상의 충분한 양의 물과 같이 복용 후 약 1시간 동안 공복을 유지하면서 눕지 않도록 한다. 유제품이나 쥬스, 보리차 등은 비스포스 포네이트의 흡수에 장애를 초래하므로 반드시 맹물과 함께 복용하도록 하고, 식도 염증 유발 가능성 때문에 복용 후 눕지 않도록 한다. 3. 골격계에 대한 효과 12장 1) 알렌드로네이트 폐경 후 골다공증 여성에게 10년간 매일 10 mg의 알렌드로네이트를 투여 시 요추골 골밀도는 13.7%, 대퇴골 경부는 5.4% 증가하였고, 신 장의 감소나 비척추 골절의 빈도도 의의있게 감소되었다. 메타 분석에 의하면 척추 골절은 48%, 비척추 골절은 49%, 대퇴골 골절은 50% 감 소시키는 것으로 알려져 있다. 5년 투여 후 중단한 경우에는 요추 및 전 자 부위에서는 증가되었던 골량이 유지된 반면, 전체 대퇴골 및 대퇴골 경부에서는 골량이 서서히 감소하였다. 2) 리세드로네이트 북미에서 시행된 VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy) 연구에 의하면, 리세드로네이트 5 mg을 3년간 투여하여 요 추 골밀도가 5.4%, 대퇴골 경부 골밀도가 1.6% 증가하였다. 새로운 척 64

70 Chapter 12 경구용 비스포스포네이트 추 골절의 발생은 41% 감소하였고 비척추 골절의 발생은 39% 감소하 였다. 대퇴골 골절은 70세 이상의 고령 환자에서 40% 감소시키는 것으 로 알려져 있다. 메타 연구 분석결과에 의하면 척추 골절은 36%, 비척 추 골절은 27% 감소되었다. 3) 이반드로네이트 3년간 이반드로네이트 2.5 mg 매일 복용한 군에서 척추 골절이 62% 감소되었으며, 150 mg을 1달마다 1년간 복용하는 연구에서 요추 골밀 도가 6.6%, 대퇴부 골밀도가 3% 상승하였다. 4. 안전성 및 이상 반응 일반적으로 독성이 별로 없으나 경구 투여 시 경도의 소화관 증상이 나타날 수 있다. 위장관 장애가 발생할 경우는 약제의 종류를 바꾸어 보 거나, 일시적으로 약물 투여를 중지한 후 증상이 호전되면 재투약해 볼 수 있다. 위장관 장애가 오랜 기간 지속될 경우는 내시경 검사를 통해 확인 후 원인 치료 후 재투여 여부를 결정해야한다. 그리고 식도협착, 역류성식도염 등의 환자에게는 투여하지 않도록 한다. 처음 투여한 후 3일 이내에 간혹 두통 및 독감증상과 함께 체온이 약 1 C 가량 상승할 수 있다. 이는 특별한 치료가 없이도 수일 이내에 호전 되며 증상이 심할 경우에는 이부프로펜 등 소염진통제가 도움이 될 수 있다. 장기간 투여한 연구 결과에 의하면 안전성이 확인되었으나 과도한 골 재형성 억제로 인한 문제점이 지속적으로 제기되고 있다. 경증 내지 중 등도의 신장기능저하환자 (크레아티닌 청소율 35~60 ml/분)에서는 용 12장 65

71 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 량조절 없이 사용 가능하나 중증의 신부전환자 (크레아티닌 청소율 < 35 ml/분) 에서는 이 약물의 투여가 권장되지 않는다. 이외에 일시적으로 임파구가 감소할 수 있으며 안과적 합병증으로 홍 체염, 결막염 및 포도막염 등이 나타날 수 있다. 항암제와 병행해서 사용되는 고용량 주사용 비스포스포네이트의 부 작용으로 보고된 턱뼈괴사 (osteonecrosis of the jaw, ONJ)는 골다 공증 치료로 사용되는 경구 용량에서는 매우 드물게 관찰되지만 주의하 여야 된다. 4. 결론 12장 비스포스포네이트는 골다공증의 치료에 사용할 수 있는 가장 강력한 골흡수 억제제이다. 그러나 구조의 차이에 따라 작용 기전이나 효과 및 이상반응에도 차이가 있기 때문에 투여를 시작하기 전에 반드시 이에 대한 충분한 이해를 필요로 하며, 투약 방법, 이상 반응의 대처 방안 등 에 대해 주의하여 사용하여야 한다. [참고문헌] 1. 김효정 등. 대한내분비학회지 2003;18:56 2. Black DM et al. N Engl J Med 2007;356: Bone HG et al. N Engl J Med 2004;350: Liberman UA et al. N Engl J Med 1995;333: McClung MR. Endocrinol Metab Clin N Am 2003;32: Miller PD et al. J Bone Miner Res 2005;20: Reginster J et al. Osteoporos Int 2000;11: Reid IR et al. N Engl J Med 2002;346: Silverman SL et al. Semin Arthritis Rheum 2007;37:

72 Chapter 13 주사용 비스포스포네이트 제13장 주사용 비스포스포네이트 1. 약제의 특성 매일, 매주 혹은 매월 용법의 경구 비스포스포네이트는 식도 및 위장 관 질환을 갖고 있는 환자에서는 사용하기 어렵고 정상인에서도 위장관 관련 이상 반응으로 약물의 순응도를 감소시킬 수 있다. 경구 비스포스 포네이트는 위장관에서 흡수율이 매우 낮고, 공복에 약을 복용해야 하 기 때문에 환자들에게 불편함을 초래할 수 있다. 한 보고에 의하면 경구 비스포스포네이트 사용자의 38%가 이상 반응을 경험하였으며 이들의 대부분은 상부 위장관 증세를 호소하였다. 또한 이런 위장관 이상 반응 으로 인하여 19%가 치료를 중단하였다. 이런 측면에서 주사 비스포스 포네이트는 경구 제제에 비해 위장관 이상 반응을 최소화시키고 생물학 적 이용효능을 높일 수 있다. 13장 2. 골격계에 대한 효과 1) 파미드로네이트 파미드로네이트는 미국 FDA에서 고칼슘혈증과 파제트병 치료에만 공인하였으나 국내에서는 골다공증 치료제로 사용되고 있다. 폐경후 골 다공증 환자에게 3개월 간격으로 30 mg 정주 요법을 2년간 지속한 연 구에서 척추골밀도가 10%, 대퇴골 경부 골밀도가 6% 증가되어 경구 제 제에 상응하는 결과가 관찰되었다. 1년간 파미드로네이트를 사용하여 67

73 대한골대사학회 골다공증 진단 및 치료 지침 2008 Physician s Guide for Diagnosis & Treatment of Osteoporosis 골표지자의 변화를 관찰한 연구에 의하면 데옥시피리디놀린이 22.3% 감소되었으며 오스테오칼신은 9.7% 감소되었다. 경구 파미드로네이트 를 5년간 투여한 연구에서 척추 골절을 67% 감소시켰다는 보고가 있지 만 골절감소에 대한 주사제제의 연구결과는 없다. 2) 이반드로네이트 13장 용량 결정을 위한 연구에서 3개월 간격으로 2 mg의 용량까지 시도한 연구에서 용량에 비례하여 골밀도와 골표지자의 유의한 변화를 관찰할 수 있었다. 척추 골절 예방 효과가 확인된 경구 이반드로네이트 2.5 mg 과 골밀도 변화를 비교한 연구에서 3 mg을 3개월 간격으로 2년간 정맥 투여 하였을 때 기저치에 비하여 척추골밀도 5.8%, 대퇴골 골밀도 2.8%가 증가되어 경구 이반드로네이트 2.5 mg에 비하여 유의하게 골 밀도가 증가되었다. 12개월에 측정한 혈청 CTX는 58.6% 감소되었다. 이상의 결과로 미국 FDA에서는 3 mg, 3개월 간격의 정맥 투여 방법을 골다공증 치료제로 공인하였다. 3) 졸레드로네이트 졸레드로네이트는 4 mg의 제형이 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증, 골전이 등에 항암제와 병행 치료법으로 사용되고 있다. 5 mg을 1년 간 격으로 3년간 정맥 투여한 골절예방 연구에서 대조군과 비교하여 요추 골밀도는 6.7%, 대퇴골 경부 골밀도는 5.1%증가되었다. 12개월에 측정 한 혈청 CTX가 59%, BSALP는 30% 감소되었다. 척추 골절은 약 70%, 대퇴골 골절은 41%, 비척추 골절은 25% 감소되었다. 대퇴골절이 있었 던 환자를 대상으로 수술 치료 90일 이내에 졸레드로네이트를 사용한 경우에 새로운 골절을 35% 감소시켰으며 사망률을 28% 감소시켰다. 68