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1 대한골절학회지제23권, 제3호, 21년 7월 Journal of the Korean Fracture Society Vol. 23, No. 3, July, 21 종설 골다공증골절의약물요법 (Osteoporotic Fracture-Medical Treatment) 장재석 울산대학교의과대학정형외과학교실 서 골다공증은증상이없으므로모르고지내다가골절이발생한후심한골다공증을확인하는경우가많다. 그러므로골절후에골다공증에대한치료를시작하는것보다는골다공증을예방하는것이중요하다. 폐경여성및고령에서는골밀도측정과함께골다공증골절에대한위험인자를파악하여골다공증치료를실시하여야한다. 골다공증골절의주요한위험인자들에는낮은골밀도, 전에골다공증골절의경력, 가족중에골다공증골절의경력, 저체중, 흡연이있다. 이외에치매, 뇌졸증, 균형감각의이상, 신경정신과약물복용, 활동량이매우적은경우, 과음및카페인섭취가있다 13,22). 골다공증치료는약물치료에앞서충분한칼슘섭취운동을강조하여야한다. 최근에는이와함께혈중비타민 D 를유지하기위하여햇빛을쪼이거나비타민 D 의복용을중요시한다. 이는비타민 D 가장에서칼슘흡수를촉진할뿐아니라, 근육에도작용하여재활에도움을주며, 넘어지는것을방지할수있기때문이다 82). 론 1. 골다공증언제부터치료하는것이좋은가? 골다공증골절이발생한환자는골다공증에치료를하여야한다. 그러나이때치료하는것은늦은이미늦었다. 골다공증치료의가장중요한치료목표는골절의예방이다. 그러므로골절환자에대한치료는다음골절을예방하기위한치료이다. 그리고골다공증골절이발생하였다는점은골밀도의정도와는관계없이골격이약화되어다시골절이발생할가능성이높으므로골다공증골절의주요한위험인자에속해있다. 골밀도를측정하여 T-score 가 2.5 이하로저하된골다 공증환자는치료를하여야한다. 그러나이환자들도치료가늦었다. 최근에골다공증약제로골밀도가상승하지만골절의발생을걱정하지않을정도로호전시킬수는없기때문이다. 골격의강도는골밀도만이관여하는것이아니고 ( 약 7% 의골의강도가골밀도와관련이있음 ), 골격의구조등의골격의질 (bone quality) 이관여하는데, 약제들은골밀도의상승은적어도골격의질을향상시켜골절의발생을감소한다고한다. 그러나골격의질에대하여는골밀도검사처럼정도를파악할수있는방법이없다. 그러므로아직은골격의강도를정확하게평가할수없으며, 이에대한연구개발이요구되는상태이다 13,14,52,59,65). 골밀도검사상골감소증에해당하지만골절의위험이높은환자를대상으로치료하여야한다. 골밀도상골다공증환자에서골절이발생하는비율은높지만, 골절환자의 8% 는골다공증이아니라골감소증에서발생한다 5). 이와같이골밀도검사는골절을예측하는데민감도가떨어진다. 이것을해결하기위하여 WHO에서는골밀도이외의골다공증의위험인자를종합하여 1년내골절위험도 (1 year fracture risk) 를산출하는방법을제시하고, 임상에서적용할수있는 FRAX TM (fracture risk assessment tool) 를발표하였다. 최근에는이것을이용한새로운치료지침이소개되고있다. 연령, 대퇴골경부골밀도, 체질량지수, 5세이후의골절경력, 대퇴골골절의가족력, 흡연, 음주일일 3단위이상섭취, 스테로이드사용병력, 류마티스관절염의유무를입력하면 1년내골절위험도를알수있다. 아직우리나라는적용할수없고, 대신일본, 중국또는터키의자료를참고할수있으며, 현재우리나라는이에대한역학연구가진행중이다 22,48). NOF의치료지침을보면, 골절이있었거나 T-score 가 2.5 이하의골다공증은 FRAX TM 을이용할필요가없이 통신저자 : 장재석서울시송파구아산병원길 86 울산대학교의과대학정형외과학교실 Tel: ㆍ Fax: jschang@amc.seoul.kr Address reprint requests to:jae-suk Chang, M.D. Department of Orthopaedic Surgery, Ulsan University College of Medicine, Asanbyeongwon-gil 86, Songpa-gu, Seoul , Korea Tel: ㆍ Fax: jschang@amc.seoul.kr 326

2 골다공증골절의약물요법 327 치료를하여야하고, 골감소증에서는 WHO 에서제시한 1 년내골절위험도가 3% 이상이거나주요골다공증골절의위험도가 2% 이상인경우에치료하도록하고있다 (Table 1). 2. 골다공증약제의분류 골다공증치료약제는파골세포의골흡수를억제하는골흡수억제제와조골세포의골형성을증가시키는골형성억제제가있으며, 대부부분이골흡수억제제이고, 부갑상선호르몬제제와스트론튬이골형성촉진제에속한다. 어느약제를쓸것인가는환자의골교체율을고려하여야한다. 폐경기여성에서와같이골교체율이증가한경우에는골흡수억제제사용하는것이좋다. 골흡수가억제되면골형성은지속되므로치료효과가높다. 그러나골흡수와골형성은긴밀하게연관되어있으므로골흡수가억제되면결국골형성도억제되므로장기간투여하면초기에사용한것만큼효과가크지않다. 그리고골재형성의장애로미세골절의발생할수있다. 노인성골다공증에서는골형성이저하된것이문제이므로골형성촉진제를사용하는것이좋다. 부갑상선호르몬은 2 년간투여하는것으로되어있으므로 2 년투여후에는골흡수억제제를사용하게되며 53), 그후부갑상선호르몬의재투여여부는아직확실하지않다. 그리고우리나라에서는부갑상선호르몬이매우고가이므로쉽게사용할수없으므로, 노인성골다공증에서도골흡수억제제를사용하는경우가많다. 하지만골흡수억제제를장기간사용한후발생한대퇴골취약골절 (fatigue fracture) 에서는골형성촉진제사용이바람직하다. 3. 칼슘과비타민 D 골다공증치료에서충분한칼슘섭취는기본적으로이루어져야한다. 왜냐하면골조직의주구성성분은칼슘과인의결정체인수산화회인석 (hydroxyapatite) 이므로칼슘이부족하면수산화회인석결정체가줄고, 이는곧골격의강도가저하되는것과직결되기때문이다. 한편우리몸의 혈중칼슘은부갑상선호르몬등으로일정한농도를유지하려고한다. 만약혈중칼슘이저하되면이를보충하기위하여골조직에서칼슘을유리한다. 혈중칼슘에비하여골조직에는무궁무진한칼슘이있으므로아무리골다공증이심하여도계속골조직에서칼슘을빼낸다. 그러므로충분한칼슘섭취가이루어지지않는한골다공증은치유될수없다. 그리고비스포스포네이트를복용하는경우에비스포스포네이트가칼슘과결합을잘하기때문에잠시저칼슘증이올수있다. 이를방지하기위하여도충분한칼슘을복용하여야한다. 칼슘섭취량을알기위하여영양과선생님에게의뢰하여야하고, 하루 1, mg 을섭취하도록권한다. 우리나라의칼슘섭취권장량은하루 8 mg 이지만 (Table 2) 골다공증환자에서는칼슘이부족한상태이므로더많은칼슘을복용하여야한다. 27 년국민영양조사에의하면모든연령에서권장량의 75% 미만을섭취하고있으며, 특히 세청소년과 65 세이상의노인에서평균섭취량은권장량의 5% 미만이었다. 참고로미국에서는 1, 1,2 mg 을권장량으로정하고있다. 칼슘섭취는성장기청소년들에서특히중요하다. 최대골량을결정하는중요한시기가청소년시기인데, 이때살이찌지않고날씬한몸매를위하여칼슘섭취를소홀히한다면최대골량의저하가오고, 나이가들면서연령에따른골감소가오게되어노년에는곧골다공증이발생하게된다. 골다공증환자에게칼슘만투여하여서는골밀도가증가하지않는다. 아마도인체는혈중칼슘을골조직에이용하는것보다는생명을유지하는것과관련된더중요한데에이용하는것으로여겨지며이를위하여예민하게혈중농도를유지하는것같다. 예를들어모든세포의신호전달체계에세포내칼슘이담당한다. 세포내에는세포외에비하여 1, 1, 배칼슘농도가낮다. 그래서세포내칼슘농도의변화를세포의대사를변화시키는신호로사용할수있다. 이렇게심한칼슘농도의차이를유지하기위하여는세포내에서계속칼슘을세포밖으로내보내야하며, 이것이이루어지지않으면세포는사멸하게된다. Table 1. Guideline for the medical treatment of the osteoporosis 1) A hip or vertebral (clinical or morphometric) fracture. 2) T-score 2.5 at the femoral neck or spine after appropriate evaluation to exclude secondary causes. 3) Low bone mass (T-score between 1. and 2.5 at the femoral neck or spine) and a 1-year probability of a hip fracture 3% OR a 1-year probability of a major osteoporosis-related fracture 2% based on the US-adapted WHO algorithm. Table 2. Recommendations for daily calcium intake Children Male Female Pregnancy Lactation Age (year) Over Over 2 Calcium (mg) , 1,1

3 328 장재석 그러나실험실에서골형성세포를배양하면서배양액에칼슘농도를증가하면골형성세포의성장과분화가촉진된다. 최근비타민 D 에대한관심이매우높다. 첫째이유는비타민 D 의중요한기능이새로이밝혀졌기때문이다. 둘째는비타민 D 의정상혈중농도가최근에바뀌었기때문이다. 비타민 D 가장에서칼슘흡수를촉진하는것은알려져있었는데, 이외에도종양발생을저하시키는작용과함께면역계통을호전시키는작용이알려졌다. 그리고골다공증과관련되어비타민 D 가근력강화시키는데도움이되어수술후재활치료로빨리호전되고, 다시넘어져골절이발생하는것을방지하는것으로알려졌다 7,77,12). 그러므로골다공증환자에서정상비타민 D 농도를유지시켜야한다. 최근에는혈중비타민 D 농도를 3 ng/ml 이상으로유지하는것을권하고있다. 그래서비타민 D 혈중농도가 2 3 ng/ml ( 약 8 nmol/l) 은 Vitamin D insufficiency 라고하며, Vitamin D deficiency 는차이를보이는발표가많은데, 기준치를 1 ng/ml 이하에서 2 ng/ml 이하로높이는경향이다 24). 이는혈중비타민 D 농도가 3 ng/ml 이상이어야부갑상선호르몬의분비가증가되지않기때문이다. 대체로노인의 5% 에서는혈중비타민 D 농도가 3 ng/ml 이하이다 3). 이는야외활동을못하는것도있고, 노인은장에서비타민 D 의흡수가줄고, 조직에서는비타민 D 에대한반응이저하되기때문으로보고있다. 그리고최근젊은여성들이피부관리를위하여자외선차단제를많이사용하는데장차이들이나이가들면골다공증이쉽게발생할것이우려된다. 젊은여성에서자외선차단제사용정도와혈중비타민 D 농도와의관계에대한연구가필요할것으로여겨진다. 피부가자외선에노출되면비타민 D 가합성되므로고령의골다공증환자에게는피부를햇빛에노출하도록권한다. 하루에 2 3 분만노출하여도적정비타민 D 를유지할수있다고한다. 실내에서유리창을통해서는자외선이차단되므로비타민 D 가합성되지않는다. 노출되는피부의정도, 자외선차단제사용여부및계절에차이가난다는점에유의하여야한다. 그리고비타민 D 는측정방법에따라매우큰차이를나타낸다. 혈중에존재하는비타민 D 는 25-OH Vitamin D 이므로활성비타민보다는 25-OH Vitamin D 를측정하여야한다. 골다공증치료를시작할때비타민 D 를측정하고, 부족한경우에는비타민 D 를투여한다 45,8,98,15). 대한골대사학회에서는비타민 D 의하루권장량은 8 IU 로정하였다. 미국은 5 세이상의성인은하루 8 1, IU 를권하고있다 22). 상한섭취량은 2,4 IU 라고하지만건강한성인에서는하루 1, IU 를복용하여도부작용은없었다. 만성신질환과간질환이있는경우에는활성비타민합성이저하되므로활성비타민 D 의투여할수있으며, 고령에서는햇빛을쪼여도젊은성인만큼비타민 D 가합성되지않고, 칼슘섭취가저하된경우에는활성비타민을투여할수있다. 이때에는고칼슘혈증과고칼슘뇨증이올수있으므로하루칼슘섭취량이 6 8 mg 을넘지않게하고, 24 시간소변의칼슘배설이 1 25 mg 으로유지한다. 4. 비스포스포네이트 비스포스포네이트는골흡수작용이강력한제제로현재골다공증의치료제로는가장많이사용되고있다. 비스포스포네이트는칼슘과결합력이매우높고, 파골세포의기능을억제하는두가지기능을갖고있다. 이중골다공증치료제로사용하기위하여는파골세포의기능은억제하면서칼슘과결합력은약화시켜 mineralization 을억제하는것은미약하여야한다. 비스포스포네이트는 pyrophosphate 와비슷한구조를가진다. 즉 pyrophosphate 의 P-O-P 구조중산소가탄소로바뀐 P-C-P 구조를가지며, 탄소원소에결합하는두개의측부사슬 (R1, R2) 이무엇인가에따라효능의차이를나타낸다. 1) 비스포스포네이트의분류및작용기전경구약제와주사제로나눌수있으며, 사용되기시작한시기및골흡수억제효과정도에따라 1 세대, 2 세대및 3 세대로도나누고, 질소포함하지않은제제와포함한제제로도나눈다. 1 세대에는 etidronate, clodronate 가있으며질소를포함하고있지않다. 2 세대는알렌드로네이트와파미드로네이트가있으며, 질소 ( 아미노기 ) 를첨가하여에티드로네이트에비하여골흡수억제효과를 1 1, 배가량증가시켰다. 3 세대비스포스포네이트에는리즈드로네이트, 이반드로네이트및졸레드로네이트가있으며, 1, Table 3. Classification of the Bisphosphonates Generation 1st generation Etidronate Clodronate 2nd generation Tiludronate Pamironate Alendronate 3rd generation Risedronate Ibandronate Zoledronate Potency , 1, 1, Approval FDA (USA) Approval (Korea)

4 골다공증골절의약물요법 329 1, 배의약효가있으며, 졸레드로네이트가가장강력하다 (Table 3) 21). 비스포스포네이트는칼슘과결합하는능력이매우강하여골표면의 hydroxyapatite 와강력하게결합한다. 그리고비스포스포네이트는체내에서대사되지않으며, 혈액에남아있는비스포스포네이트는신장으로배설된다. 한번결합된비스포스포네이트는잘분리가되지않으며, 알렌드로네이트의반감기를 1 년으로보고있다. 파골세포가골흡수하는과정에서비스포스포네이트가유리되어나오고, 다시파골세포내로들어가게되며, 파골세포내에서기능을억제함으로써골흡수가저하된다. 이와같이비스포스포네이트는골조직의 hydroxyapatite 와결합하는정도와파골세포내에서파골세포의기능을저하시키는정도에따라약효가결정된다 68). 비스포스포네이트가파골세포내에서작용하는기전은질소를함유하는비스포스포네이트와그렇지않은비스포스포네이트와차이가있다. 질소를함유하는비스포스포네이트는콜레스테롤합성과정에서 3-hydroxy ㅡ mrthylglutaryl CoA reductase 과정에서 farnesyl pyrophosphatase 효소작용을차단하여파골세포의골흡수기능이저하되고, 사멸에까지이르게한다. 한편질소를함유하지않은비스포스포네이트는파골세포내에서세포독성이있는 ATP 유도체가형성되어파골세포의기능을억제하고, 사멸도증가시키지만질소를함유하는비스포스포네이트에비하여효능은떨어진다 94). 비스포스포네이트가파골세포이외의세포에대한작용에대하여는확실하지않다. 특히실험실연구와임상연구에서서로상반된결과들이보고되었다. 실험실연구에서는비스포스포네이트는골모세포의기능을억제한다는발표가있었지만, 골형성을증가시키는작용을한다는보고가많다 38,74,78,18). 그러나임상에서는골형성이증가한다는보고는많지않다 96). 이는비스포스포네이트가지속적으로작용하느냐또는강력한비스포스포네이트를주사제로간헐적으로 (3 개월또는 12 개월마다 ) 주사하는투여방법과도관련이있을것으로여겨진다. 생체에서는비스포스포네이트를투여하면곧골조직의 hydroxyapatite 와결합하고, 나머지는신장으로배설된다. 그러므로골모세포에영향을줄수있게혈액중에남아있는비스포스포네이트는매우적다 96). 그리고매일또는일주일마다복용하는비스포스포네이트보다 3 개월및 1 년마다주사하는비스포스포네이트는골모세포에작용하는것이훨씬미미할것이다 1,17). 그러나골흡수과정에서유리되어나오는비스포스포네이트가영향을미칠수있을가능성은있으나그정도는아직확실하지않다. 이와함께비스포스포네이트투여후혈중농도가어느정도로유지되는것에대하여도밝혀 져야할것이다. 비스포스포네이트는파골세포를사멸시키는작용이있으나골세포및골모세포의사멸은억제시키는작용이있다. 이는특히골세포에서주위세포와신호전달에관여하는 hemichannel 과관련이있으며비스포스포네이트에의하여 hemi-channel 이열리면 Src 및 ERK kinase 가활성화하면서세포사멸이억제된다고한다 78). 2) 투여방법비스포스포네이트는경구투여와주사제제가있으며, 주사제는근육주사는금하여야하며정맥주사를하여야한다. 정맥주사는수액에혼합하여천천히주사하여야한다. 빨리주사하는경우에는혈액내칼슘과결합하여신장에손상을줄수있기때문이다 (Table 4). 비스포스포네이트는장에서의흡수율이 1% 이하이므로공복에복용하여야흡수율을높이고 ( 최소한아침식사 3 분전 ), 2 ml 이상의물과함께복용하고, 눕지않도록한다. 이는위 - 장관의부작용을줄이기위함이다. 식도염, 위궤양및십이지궤양이올수있다고하며, 식도로의역류를막기위하여눕지않도록권한다. 알레드로네이트는하루 1 mg, 주 1 회 7 mg, 주 1 회 7 mg 에 Vit D3 이 2,8 단위또는 5,6 단위가첨가된제제와하루 5 mg 에활성비타민을첨가하여매일복용하는방법이있다. 미국에서는하루 5 mg, 주 1 회 35 mg 을예방목적으로인정하고있다. 리세드로네이트는하루 5 mg 또는월 1 회 15 mg 을경구복용하며, 최근 Vit D 를첨가하여복용하는방법을시도하려고한다. 이반드로네이트는하루 2.5 mg 경구투여하는방법과, 3 개월마다 3 mg 을정맥주사하는방법이있다. 졸레드로네이트는 1 년에한번 15 분이상천천히정맥주사한다. 대규모임상연구들에서척추및대퇴골골밀도를 5 1% 증가시키고, 척추골절및비척추골절을 4 5% 감소시키는것이발표되었다. 대규모임상시험들로는 Fosamax Interventional Trial (FIT), FOSamax Interventional Trial (FOSIT), Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT NA, VERT MN), Hip Intervention Program Study (HIP), The oral ibandronate Osteoporosis vertebralone), (MOBILE), (DIVA) emddl dltek. fracture (BONE), Monthly Table 4. Methods of application of the bisphosphonates Drugs Pamidronate Ibandronate Zoledronate Dosage 3 mg/3 months 3 mg/3 months 5 mg/year i.v. slowly (over 2 hours), mix with saline (5 ml) i.v. (15 3 seconds) i.v. (more than 15 minutes)

5 33 장재석 Oral ibandronate In LadiEs (MOBILE), Dosing IntraVenous Administration (DIVA) 등이있다 9,12,29,6,64,73,84). 3) 부작용및주의를요하는경우비스포스포네이트는비교적독성이없는약물이지만경구투여하는경우에식도및위장에장애가올수있다. 위장장애가발생하면, 일시약물을중지하고관찰후증상이호전되면다시투여하거나약제의종류를바꾸어볼수있다. 위장장애가오래지속되면내시경검사가요한다. 식도에기형 (achalasia) 이나식도협착이있는경우에는비스포스포네이트를사용하지말아야하며, Barrett esophagus 가있는경우에는식도염을일으킬가능성이높으므로주의를요한다 88). 신장으로배설되기때문에심한신기능장애가있는경우에는비스포스포네이트이외의약물로바꾸는것이좋다. 안과적으로홍체염, 결막염및포도막염이올수있으며, 이런경우에는약물투여를끊는것이좋다. 비스포스포네이트를처음투여하는환자에서 3 일이내에두통, 근육통및독감과같은증상이있으며, 체온이 1 도가량오를수있다. 특별한치료가없어도증상이호전되나진통소염제가도움이된다 99). 비스포스포네이트를장기간투여한환자에서과도하게골재형성을억제하기때문에발생하는문제점들로턱뼈괴사와대퇴골의피로골절이있다. 턱뼈괴사는과거또는현재비스포스포네이트를복용한환자에서안면두개골에방사선조사를받은경력이없으면서안면부위의악골이노출되고, 발견된후 8 주이내에회복되지않을경우에턱뼈괴사라고정의하고있다. 3 년미만투여한환자에서턱뼈괴사의위험인자가없는경우에는예정된발치및치주수술은실시할수있다. 임플란트는실시할수있지만비스포스포네이트를계속복용하는경우에는턱뼈괴사에대하여설명하고정기적인관찰이요한다. 비스포스포네이트를 3 년미만복용하였지만스테로이드를투여하고있는환자로뼈를노출시키는수술이필요한경우에는환자의상태가허락하면술전 3 개월부터비스포스포네이트를중단하는것을고려한다. 비스포스포네이트를 3 년이상투여하고있는환자인경우에는발치및치주치료는가능한보존적치료가바람직하다. 턱뼈괴사로확진된경우에는통증을완화하고감염을억제하면서뼈의괴사를최소화하여야한다. 구강세정제와항생제를투여하고, 수술적치료보다는가능한보존적가료를실시하며치주수술은가능한연기하고, 괴사된뼈가확실하게주위조직과구별할수있는경우에수술을실시할수있다. 턱뼈괴사인환자에서는비스포스포네이트는중단하고, 다른골다공증치료제를고려하여야한다 15,65). 최근비스포스포네이트를복용하고있는환자중에대퇴골골절이발생하는예가증가하고있다. 골절양상은일반적인골절과는달리견인력이작용하는대퇴골외측은골절선의모양이횡으로되었으나, 압박력이작용하는대퇴골내측은사선형 (oblique) 인것이특징이다. 완전골절이되기전에는대퇴골외측에만국한되어횡으로된골절선을관찰할수있으며주위는골음영의증가를보인다. 주로전자하부위 (subtrochanteric area) 에서발견되지만대퇴골의휘어진경우에는흰각도가큰부위에나타난다. 비스포스포네이트를중단하고수년이경과하여도대부분의경우에서골절선이사라지지않으며, 작은외상으로완전골절이발생할수있으며, 이때에는수술적가료가요한다. 5. 호르몬요법 폐경후골다공증은여성호르몬의결핍에의한것이며, 노인성골다공증에비하여골교체율이증가되어있고, 주로해면골을침범한다. 매우많은연구가이루어졌으나아직여성호르몬이골조직에미치는효과에대하여는확실하지않다. 원인이여성호르몬의결핍이므로여성호르몬을투여하는것이이론적으로합당하다. 하지만 WHI 보고에서유방암의증가등과같이득보다는실이많은것으로알려지면서현재는골다공증치료제로는사용하지않고, 골다공증예방으로사용할수있으며, 되도록소량으로그리고단기간사용하는것을권하고있다. 그리고호르몬요법을하는경우에는매년산부인과검진을받아야하므로정형외과의사들은호르몬요법을하기힘들다 2,3,66,91,13). 6. 선택적에스트로겐수용체조절제 (SERM, Selective Estrogen Receptor Modulator) 비스테로이드제제로에스트로겐과동일한작용을하기도하고, 에스트로겐에대한길항작용을하기도하는약제이다. 폐경후골다공증에대하여에스트로겐사용이제한적으로되면서이를대신할수있는선택적에스트로겐수용체조절제에대하여많은관심을보이게되었다. 에스트로겐수용체는 α 수용체와 β 수용체가있는데, 조직에따라 2 종류의수용체가다르게분포되어있다. 이때문에 SERM 제제가조직에따라다른작용을나타내는것으로보고있다. SERM 제제는순수에스트로겐과같은작용부터전적으로에스트로겐길항작용만나타내는항에스트로겐약물과그중간에위치하는 3 가지종류가있으며, 많은약제들이포함되어있다. 이중유독랄록시펜만이폐경기여성의골다공증치료제로미국 FDA 승인을받았다. 랄록시펜은에스트로겐수용체와결합하여골조직과심 -

6 골다공증골절의약물요법 331 혈관계에는에스트로겐과동일한효과를나타내고, 자궁내막과유방조직에서는에스트로겐길항작용을하여골다공증의예방과치료, 유방암의예방및심 - 혈관계의보호작용을하는약제로알려졌다 (Table 5). 대규모임상연구인 MORE (Multiple Outcome of Raloxifene Evaluation), CORE (Continueing Outcome Relevant to Evista), RUTH (Raloxifene Use for The Heart) 와 STAR (Study of Tamoxifene And Raloxifene) 연구에서유방암의예방효과가있고심혈관질환의발생위험을감소시켰다 6,28,32,48,17). 혈액내 LDL-cholesterol 및 homocystein 을감소시키지만, HDLcholesterol 의증가는없었다. 그러나정맥혈전색전증의위험이 2 3 배증가하고, 열성홍조와하지동통이발생할수있다. 골절치료와연관하여정맥혈전색전증의위험이있는것에유의하여야한다. 즉수술이요하는환자에게는사용하던 SERM 제제를중단하여야하고, 환자가거동하기시작하여야 SERM 제제를사용하게된다. 안면홍조는치료후수개월후에나타나며용량과비례하는것으로알려졌다. 그러나증상이심하지않으므로약복용을중단할정도는아니다. 4 년동안랄록시펜을사용한임상연구에서대조군에비하여척추골밀도는 2.5%, 대퇴경부골밀도는 2.1% 증가하였다. 골교체표지자는랄록시펜 1 일 6 mg 투여하고 6 개월후에는골흡수표지자는 2 3% 정도감소하여폐경전수준으로감소하였다. 랄록시펜 1 일 6 mg 을 4 년간투여한연구에서척추골절은첫해에는 68% 감소되었고, 4 년후에는 36% 감소되었다. 이에반하여비척추골절은감소하지않았다. 하지만심한척추골절을보이는환자는비척추골절의위험도가 47% 감소하였다고한다. 7. 티볼론 티볼론은 STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator) 계통에속하며, 몸속에서대사된후, 대사물질이에스트로겐, 안드로겐및프로게스토겐의작용을나타낸다. 3 개의대사산물중 3α-hydroxy tibolone, 3β-hydroxy tibolone 은에스트로겐작용을나타내고, Δ 4 -isomer 는안드로겐및프로게스토겐효과를보인다 (Table 6). 각조직에따라효소활성화의차이로조직에따라나타나는작용이 다르다. 즉골조직과뇌에서는에스트로겐과같은작용을하지만유방과자궁에서는에스트로겐작용이없거나미미하다. 그래서유방과자궁내막세포는자극하지않으면서폐경후증상과골소실을억제한다 4,6). 3α-hydroxy tibolone 과 3β-hydroxy tibolone 은에스트로겐수용체를통하여에스트로겐과유사한작용을하여골조직에대하여는골밀도의증가와골절을감소시키는작용을한다. 2 년투여로요추골밀도는 3.6% 증가하고, 대퇴골골밀도는 2.5% 증가하였으며, 1 년투여로요추는 4.8%, 대퇴골은 3.7% 의골밀도가증가하였다 95). 3 년간티볼론을 1.25 mg 투여한결과새로운척추골절은 43% 감소시키고, 비척추골절은 26% 저하시켰다 5,35,92). 안면홍조등폐경증상은완화시키고, 유방밀도를증가시키지는않다고하지만유방암위험에대하여는아직확실하지않다. 뇌졸증이증가할수있다. 그러므로고령의여성에대하여투여를조심하여야한다. 8. 부갑상선호르몬 노인성골다공증은골교체율이저하되어있는상태이므로골흡수억제제는큰효과를기대하기힘들며, 골형성촉진제가바람직한약제이다. 현재우리나라에서사용이가능한골형성촉진제는부갑상선호르몬이다. 부갑상선호르몬은혈중칼슘농도를유지하는데, 혈중칼슘농도가저하되면부갑상선호르몬의분비가증가된다. 이는부갑상선을분비하는세포표면에위치하는칼슘수용체에서혈중칼슘농도를인지하고, 부갑상선호르몬의분비를조절한다. 부갑상선호르몬은비타민 D 의합성을증가시켜장에서의칼슘흡수를증가시키고, 신장에서는칼슘재흡수를증가시켜칼슘의배설을억제하고대신인의배설을증가시킨다. 그리고골조직에서는파골세포의골흡수기능을증가시켜혈중칼슘농도를유지하도록한다. 그리고부갑상선호르몬항진증에서매우심한골다공증이오기때문에골흡수를증가시켜혈중칼슘을증가시키는호르몬으로알려져왔다. 그러나파골세포에는부갑상선호르몬에대한수용체가없다. 이는부갑상선호르몬은직접적으 Table 6. Tibolone metabolites and hormonal receptors Table 5. Effects of raloxifene Dung Breast Bone Lipids Uterus Tamoxifen Toremifene Raloxifene Antagonist Antagonist Antagonist Antagonist Tibolone 3α-OH-tibolone 3β-OH-tibolone 4-isomer Estrogen receptor /+ + + Progesteron receptor + + Androgen receptor + +

7 332 장재석 로골흡수작용을할수없다는것이다. 부갑상선호르몬이골다공증을일으키는기전은 199 년대말이되어야밝혀졌다. 부갑상선호르몬은우선골모세포에작용하여골모세포를활성화시키고, 골모세포에서합성하는 RANKL 를증가하여파골세포의형성을증가시키고성숙파골세포는골흡수작용을강화시킨다. 부갑상선호르몬항진증과같은병적인상태에서는계속적으로혈중부갑상선호르몬이고농도로유지되어골흡수를촉진시키는것이다. 그러나정상적인경우에는혈중부갑상선호르몬의농도가밤과낮동안에차이를나타낸다. 밤에는활동을하지않으므로부갑상선호르몬이증가하지만낮에는운동량이많으므로부갑상선호르몬이감소되는데, 이렇게간헐적으로부갑상선호르몬이작용하는경우에는골조직의골모세포에서는골형성을촉진하며세포자멸사 (apoptosis) 를억제한다 44). 부갑상선호르몬은 84 개아미노산으로이루어졌으며, 부갑상선호르몬뿐아니라아미노기부위 1 34 번까지의부갑상선호르몬도골형성촉진작용을나타내어임상에사용하고있다. 미국에서는 2 년간투여하는것으로인정받았으나, 유럽과우리나라에서는 1 년 6 개월간투여하는것으로되어있다. 골밀도를증가시키고골절은감소시켜부갑상선호르몬 2 mg 을투여한 21 년연구에서척추골절은 65%, 비척추골절은 53% 감소하였다. 그러나골밀도증가는해면골과피질골에서차이를나타내어척추는 9.7% 증가하는반면대퇴경부는 2.8% 증가하고, 피질고로되어있는요골간부는 2.1% 감소 ( 대조군은 1.3% 감소 ) 하여해면골은골량이증가하지만피질골에는다공성 (porosity) 이증가하는것을염려하였다 11,75). 그후요골의 pqct 와장골의 histomorphometry 결과에서골막하골형성이증가하여골격의두께가증가하고, 해면골뿐아니라피질골의두께도증가하며, 부피당골밀도는감소하지않는것으로확인되었다 29). 그리고해면골에서골소주의연결이끊어진것을다시연결시키는것은골흡수억제제에서는볼수없는좋은결과로골형성촉진제로서의장점이라고할수있다. 생역학적으로도강해진다다고하며, 골절연구에서가골의형성과강도가부갑상선호르몬투여로항진된다고한다. 부작용으로경한오심, 두통, 현훈및하지동통이관찰되고, 고칼슘혈증이있으며, 소변으로칼슘배설이증가하므로부갑상선호르몬치료중에는혈중칼슘을주기적으로관찰하는것이바람직하다. 쥐에서실시한독성실험에서골육종의발생이관찰되었으나이는매우고농도로투여한경우이고, 많은부갑상선호르몬항진증에서골육종과의연관성은관찰되지않으므로사람에서는골육종과는무관한것으로여기고있다. 부갑상선호르몬에과민반응이있거나, 성장기어린이, 임신및수유부, 파젯병, 고칼슘혈증, 골의악성종양이나골에방사선조사를받은경우에 는부갑상선호르몬투여를하지않는것이바람직하다. 골형성촉진제를골흡수억제제를병용치료하면상승효과를얻을것으로기대하여여러임상연구를하였는데, 기대와는달리비스포스포네이트와부갑상선호르몬의병용치료는단독치료에못미치는것으로되어있다 8,23). 그리고비스포스포네이트로치료하던중에부갑상선호르몬으로바꾸어치료한경우에도아직비스포스포네이트의효과가남아있기때문에부갑상선호르몬의효과는크지않다. 이는알렌드로네이트가리즈드로네이트보다부갑상선호르몬의골형성촉진을더억제하는것으로알려졌다. 그러나여성호르몬요법환자나랄록시펜과병용투여하는경우에는부갑상선호르몬의단독효과보다우월한보고들이있다 33,34,41). 현재우리나라에서유일하게사용할수있는골형성촉진제이지만인슐린과같이피하주사를하여야하는점과비용이비싸다는점이단점으로들수있다. 이에대하여피부붙이는제제및경구용제제를개발하려는노력이있으며, 부갑상선세포표면에있는칼슘수용체에작용하여칼슘수용체의기능을억제하는약제 (Calcilytics) 도개발되고있다. 이때에는부갑상선이혈중칼슘이저하된것으로인지하게되어부갑상선에서부갑상선호르몬의분비를증가시켜골형성이촉진된다. 9. 칼시토닌 (Calcitonin) 갑상선 C 세포에서합성하는칼시토닌은 32 개의아미노산으로되어있다. 혈중칼슘이증가하면갑상선 C 세포막의칼슘수용체가이를감지하고칼시토닌의분비를증가시킨다. 칼시토닌의수용체는파골세포, 신장의관세포및신경세포에존재하며, 칼시토닌이파골세포의수용체에결합하면, 골표면에달라붙어골흡수를하던파골세포가골흡수를멈추고골표면에서떨어지게된다. 돼지, 사람과연어및장어의칼시토닌을약제로사용할수있으며, 연어및장어칼시토닌의효능이가장좋고, 다음은돼지이며, 사람의칼시토닌의효능이가장낮다. 연어칼시토닌이사람칼시토닌보다칼시토닌수용체에대한친화력이약 4 배높다 5). 건강한성인을대상으로혈중칼슘과 camp 를측정한결과사람칼시토닌 75 IU 가연어칼시토닌 5 IU 와비슷한효과를나타내었으며, 주로연어및장어칼시토닌을치료제로사용하고있다. 주사및비강분무제가있으며, 비강내투여는근육주사에비하여 25% 흡수율을나타내므로연어칼시토닌은근육주사인경우에는 5 IU 를, 비강내투여는 2 IU 를사용한다. 뱀장어칼시토닌은 1 IU 를일주일에 2 회근육주사하거나 2 IU 를주 1 회주사한다. 계속투여하는경우에는파골세

8 골다공증골절의약물요법 333 포의골흡수효과가상실하는도피현상 (escape phenomena) 이발생한다. 그래서중간에투여를중단하는기간을두어야한다. 칼시토닌은골다공증치료제로서의효과가크지않다. 비강내투여및주사제모두에서척추골밀도가상승하는것은보였으나대퇴골및요골의골밀도는의미있게증가하지않았다 19,2,15). 그러므로골다공증에대한예방및치료효과가확실하지않으므로골다공증환자에게우선적으로사용하기는힘들다. 칼시토닌의장점은진통효과가있다는것이다. 치료 2 주째부터진통효과를나타내며, 척추골절환자의약 5 75% 에서통증이감소한다고하며, 비강분무제가주사제보다진통효과가좋다고한다. 진통효과의기전은확실하지않지만중추신경계에칼시토닌이직접작용하여통증을감소시킨다설도있고, 칼시토닌이베타엔도르핀을증가시켜진통효과가있다는설도있다. 부작용으로주사제에서경미하게오심, 구토및안면홍조가올수있으며, 비강분무제는비염이올수있다. 1. 스트론튬 스트론튬은 2 가의양이온을갖고있는점에서칼슘과비슷하고, 수산화회인석에침착하며소변으로배설된다. 뼈 1 그램당 1 μg 정도로매우미량존재하며, 골흡수는억제하고골형성은촉진시키므로골다공증치료에이상적인약제로여겨지지만아직그기전이확실하지않음으로작용기전에대한연구가필요하다. 칼슘과마찬가지로세포표면의칼슘수용체에작용할것으로여겨지나스트론튬대신칼슘으로대치시킨물질에서와는다른반응을나타내므로스트론튬만의독특한작용으로보는경향이다 85). 이때에도칼슘수용체의발현은증가한다고한다. 스트론튬도수산화인회석결정에결합하여파골전구세포의분화를억제하여파골세포의수효를감소시키고, 성숙파골세포의골흡수작용도억제하여골흡수표지자인 CTX 를저하시킨다. 한편골형성전구세포에서골모세포로의분화를증진시키고, 골모세포에서골기질단백의합성을촉진하여골형성이증가시켜골형성지표인 Alkaline Phosphatase 는상승한다 1,67,83). 3 년간스트론튬으로치료한임상연구에서요추골밀도를 14.4%, 대퇴골경부골밀도를 8.3% 증가시켰으며, 새로운척추골절은 1 년후에는 49% 감소시키고, 3 년후에는 41% 감소시켰다. 또다른임상연구 (TROPOS) 에서 3 년치료후에는비척추골절은 16%, 주요취약골절은 19% 감소시켰으며, 고위험군에서고관절골절을 36% 감소시켰다 7,71,86,87,97). 비교적골밀도의증가가 SERM 이나비스포스포네이트보다좋은편이며부갑상선호르몬과비슷하거나좋은편인데, 이는스트론튬이칼슘보다원자량이크기때문에실제골밀도를반영하는것은아니라는점이제기되었다 83). 향후연구결과를보아야하겠지만또하나의골형성촉진제라는점에서기대가가는약제이다. 11. Denosumab 파골세포의형성과연관되어현재까지알려진여러인자들중에가장중요한인자는 RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand) 이다. 부갑상선호르몬을비롯하여파골세포의골흡수에관여하는많은인자들이파골세포및파골전구세포에수용체가없고, 골형성에관여하는골모세포에수용체가있다. 골흡수인자들은골모세포에우선작용하여골흡수에관여하는데, 이때발현하는인자가 RANKL 라는것이 1998 년에밝혀졌다. 또한 RANKL 과는정반대의작용을하는인자로 Osteoprotegerin 이역시골형성세포에서합성되는것도알려졌다. 그래서파골세포의골흡수는골모세포에서발현하는이두개의인자의비율에의하여조절된다고할수있다. 골모세포의표면에 RANKL 가발현되면, 파골전구세포의세포막의 RANK 와결합하여파골세포로분화가이루어지게되며, 또한분화가끝난성숙파골세포에도작용하여골흡수를증가시킨다. 그리고 RANKL 는 TNF super family 에속하며, 골모세포, 골수기질세포뿐아니라활성 T 세포등에서도합성되어면역계통에도관여하는것으로알려졌다 25,37,4). 이와같이골흡수에관여하는 RankL 를억제하여골흡수를억제시키는방법으로는체내 OPG 의증가, OPG 를투여하는방법, soluble RANK 또는 RankL 의항체를투여하는방법들을고려할수있다. 이중에서 RANKL 에대한단일클론성항체로개발된것이 Denosumab 이다. Denosumab 은긴반감기로 6 개월마다 6 mg 을피하주사하며, 3 년간의임상연구에서골밀도를증가시키고, 척추골절은 68%, 고관절골절은 4%, 비척추골절은 2% 감소시켰으며, 위약에비하여부작용이증가하지않았다 26,58,69). 비스포스포네이트 ( 알렌드로네이트 ) 와비교한임상연구에서척추, 대퇴골, 요골모두에서더많은골밀도의증가를보였고, 골교체표지자의억제효과도컸다. 특히알렌드로네이트는골교체표지자가 3 개월째에최대로감소하였는데, Denosumab 은빠른효과를보여 1 개월째부터최대로감소하였다. 그리고동물실험에서비스포스포네이트가파골세포의 cytoskeleton 에손상을주어골흡수를억제하는반면, Denosumab 은파골세포를손상시키지않고, 수효만저하시킨다. 효과가빠르고, 강력하지만, 비스포스포네이트와는달리투여를중단하면곧골흡수억제효과가회복된다. 그리고류마티스관절염과인공관절후해리에의하여발생하는

9 334 장재석 골흡수는비스포스포네이트로잘억제되지않는데비하여 Denosumab 은억제효과도좋다고한다 2,25,56,57,89). RANKL 이면역계통의조절에도관여하는데, Denosumab 을투여하여 RANK-L 의기능을억제하면면역기능도억제되어감염, 종양및면역기능이상에의한전신반응이유발할수있는우려가있다 25,55,72). 대규모임상연구는감염, 사망률및종양발생율에서위약군과차이가없다고발표되었으나, 이점에대하여는좀더관찰하여야한다는발표도있다. 그리고아직까지는턱뼈괴사가발생된보고는없지만관찰이요하고, 비스포스포네이트보다강력하게골흡수를억제하므로장기간사용하는경우에비스포스포네이트에서관찰되는피로골절 (fatigue fracture) 에대하여도추적관찰이요한다. 12. Cathepsin K inhibitor 파골세포가골흡수하는작용은 ruffled border 를통하여강산을분비하여수산화인회석결정을용해하는것과, 콜라겐같은골기질단백은주로 Cathepsin K 에의하여분해하는것이다. Cathepsin K 는리보솜의 Cysteine 단백분해효소로주로파골세포에발현된다 16,1). 임상적으로 Cathepsin K 가저하된질병으로 Pycnodysostosis 가있으며, 골흡수가감소하여골음영이매우증가되어있다. Cathepsin K 억제제를사용하면파골세포의골흡수를억제하게되는데그정도는비스포스포네이트처럼심하지않다고한다 18,11). 그리고비스포스포네이트를부갑상선호르몬과병용하여사용하면부갑상선호르몬을단독으로사용한것보다효과가낫지않은데반하여, Cathepsin K 억제제를부갑상선호르몬사용하는경우에는부갑상선호르몬의효과를저하시키지않는다고한다 36). Cathepsin K 억제제에는 balicatib 와 odanacatib 가있으며, 파골세포에특이적으로작용하므로조골세포의골형성을억제하지는않는다. 그래서골형성지표의저하는뚜렷하지않다고한다. 비스포스포네이트와같이장기간약효가지속되는것이아니고, 파골세포의사멸을유도하지않으므로복용을중단하면파골세포의골흡수작용은회복된다. 24 개월실시한임상실험에서척추골밀도는 5.5% 증가하고, 대퇴골골밀도는 3.2% 증가하였다고하며, 골흡수표지자는 52% 감소시킨반면골특이 Alk P tase 는 13% 저하시켰다고한다. 13. 새로운골다공증치료제들 1) Sclerostin 억제제 Sclerostin 은골세포에서 SOST 유전자에의하여만들어지 는단백이다. 골세포는운동등의기계적자극으로골형성하는것과관련이있으므로, 체중부하를못하고누워있는환자들에게는 SOST 유전자발현으로 sclerostin 이증가하여골형성이저하되고, 거동및운동을하게되면 sclerostin 이감소하여골형성이증가하게된다 61,62). 그리고부갑상호르몬이골세포표면의수용체 (PTH1R) 와결합하면, 세포내 camp 가증가하고 MEF2 (myocyte enhancer factor 2) 를통하여 SOST 유전자발현을억제하는것이알려졌다 47,49,51). 대부분의골표면은할성화되지않은조골세포로덮여있는데, 간헐적인부갑상선호르몬투여와 sclerostin 억제에의하여조골세포가활성화하면서골형성이일어나는면적이증가하여골량이증가하게된다 79). 부갑상선호르몬과 sclerostin 의이와같은작용기전은 wnt 신호전달체계를활성화시킨다 55). 임상적으로골형성을억제하는 sclerostin 의저하를초래하는 SOST 유전자의변이에의하여골량이매우증가하고골음영이증가하는질환으로 scleosteosis 가있다. 그래서 sclerostin 에대한항체를골다공증의치료제로사용하려는연구가진행중이다. Wnt 신호전달체계에관여하는약제를개발하는데문제점은 wnt 단백이많은조직에분포하기때문에타장기의영향을줄수있다는점이며, 특히대장에서는암을발생시킬가능성이있다. 그러나 Sclerostin 은골세포에서만만들어지는단백이므로 Sclerostin 억제제는골형성만특이하게촉진시킬수있다는장점이있다 54,16). 그리고 Sclerostin 은기계적자극에의한골형성기전과관계가깊으므로거동을못하는환자에서도골량을늘리는효과가있으며, 이는부갑상선호르몬에서는관찰할수없었던점이다 52). 현재임상연구로는폐경후여성에서한번의피하주사로 3 개월경과후에는골형성표지자는 6 1% 증가하고, 골흡수표지자는변화가없었으며, 척추의골밀도 6% 상승하였다고한다 31,81). 향후임상연구결과를기다려보아야하겠지만, 장기간거동을못하는고령의환자에적용할수있는약제로여겨진다. Wnt 신호전달체계에관여하는또다른약제로 DKK1 에대한항체를골다공증치료제로개발하고있다. 2) Glucagon like peptide-2 (GLP-2) 우리몸에서골재형성은하루에밤과낮에차이가난다. 잠을자는밤에는골흡수가증가하고, 운동량이많은낮에는골흡수저하되고골형성이증가하며, 부갑상선호르몬도밤에증가하고낮에감소한다. 이와함께음식물섭취후에는골흡수가저하되는것이관찰되었으며, 이는 GLP-2 의분비가관련하는것으로보고있다. GLP-2 는식사를하면장에서분비하는호르몬으로음식물흡수에관여하는것으로알려졌는데, 또하나의기능으로골흡수를억제하

10 골다공증골절의약물요법 335 는것이다 39,93). 반감기가짧은 GLP-2 를골흡수가일어나는밤 1 시에투여하여골흡수를억제하는임상연구에서 4 개월후에골형성표지자인 Osteocalcin 은변화가없지만, 골흡수표지자인 CTX 가대조군에비하여 15% 감소하고 BMD 도증가하였다. 그리고해면골보다는피질골의골흡수억제에관여하는것으로보고있으며, 이는척추보다는대퇴경부에더효과적일것으로여겨진다 42,43,46). 향후작용기전및골절예방효과등에대한연구가필요하다. 한편 GLP-1 은인슐린과비슷한효과를나타내는호르몬으로당뇨환자에서골다공증에대한연구를시도하고있다 76). 요 골다공증치료는골절을예방하는것이주목적이다. 골다공증골절의위험인자여부를파악하여치료방침을결정하는것이중요하다. 골다공증치료는충분한칼슘섭취와함께지속적인운동이필요하다. 이와함께최근에는 3 ng/ml 이상의혈중비타민 D 농도를유지하도록강조하고있다. 장내칼슘흡수뿐아니라근력을항진시키는효과가있기때문인데특히노인층에서비타민 D 가부족한경우가많다. 현재골다공증치료제로비스포스포네이트를가장많이사용하고있다. 강력한골흡수억제제로골절을 4 5% 감소시키는효과가있다. 그러나골재형성을과도하게억제하여장기복용하는경우에드물지만악골괴사및대퇴골피로골절과같은문제점이대두되고있다. 칼시토닌은약효가다른제제보다뛰어나지못하여골다공증치료의 1 차약제로사용하기보다는진통효과가있다는점을고려하여다른약제의복용이어려운경우에사용하는것이바람직하다. 여성호르몬요법은골다공증치료에는사용하지않고, 골다공증예방용으로소량을단기간투여하는경향이며, 여성호르몬을대신하는 SERM 및티볼론이개발되었다. 대부분의약제가골흡수를억제제인데반하여부갑상선호르몬은골형성을촉진하는약제이다. 앞으로골형성을촉진하는스트론튬, sclerostin 억제제같은골형성촉진제를사용할수있을것으로예상되어골다공증치료하는데약제선택의폭이넓어질것이다. 약 참고문헌 1) Amanat N, McDonald M, Godfrey C, Bilston L, Little D: Optimal timing of a single dose of zoledronic acid to increase strength in rat fracture repair. J Bone Miner Res, 22: , 27. 2) Anastasilakis AD, Toulis KA, Goulis DG, Polyzos SA, Delaroudis S, Giomisi A, Terpos E: Efficacy and safety of denosumab in postmenopausal women with osteopenia or osteoporosis: a systematic review and a meta-analysis. Horm Metab Res, 41: , 29. 3) Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al; Women s Health Initiative Steering Committee: Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with histrectomy: the women's health initiative randomized controlled trial. JAMA, 291: , 24. 4) Archer DF, Hendrix S, Gallagher JC, et al: Endometrial effects of tibolone. J Clin Endocrinol Metab, 92: , 27. 5) Bagger YZ, Tankó LB, Alexandersen P, et al: Oral salmon calcitonin induced suppression of urinary collagen type II degradation in postmenopausal women: a new potential treatment of osteoarthritis. Bone, 37: , 25. 6) Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al: Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med, 355: , 26. 7) Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B: Fracture prevention with vitamin D supplementation : a meta-analysis of randomized controlled trials) JAMA, 293: , 25. 8) Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, et al: One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med, 353: , 25. 9) Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al; HORIZON Pivotal Fracture Trial: Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med, 356: , 27. 1) Blake GM, Compston JE, Fogelman I: Could strontium ranelate have a synergistic role in the treatment of osteoporosis? J Bone Miner Res, 24: , ) Body JJ, Gaich GA, Scheele WH, et al: A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone (1-34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab, 87: , ) Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al: Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med, 35: ,

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