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세영 빙
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1 대한내과학회지 : 제 88 권제 6 호 강직성척추염환자에서발생한갑상선자극호르몬 (TSH) 분비뇌하수체선종 1예 1 부산대학교의학전문대학원내과학교실, 2 고신대학교의과대학내과학교실 박지혜 1 이승근 1 박은경 1 구동완 1 김보현 1 김인주 1 김근태 2 A Case of Thyrotropin (TSH)-Secreting Pituitary Adenoma in a Patient with Ankylosing Spondylitis Ji-Heh Park 1, Seung-Geun Lee 1, Eun-Kyoung Park 1, Dong-Wan Koo 1, Bo-Hyun Kim 1, In-Joo Kim 1, and Geun-Tae Kim 2 1 Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine, Busan; 2 Department of Internal Medicine, Kosin University College of Medicine, Busan, Korea A thyrotropin (TSH)-secreting pituitary adenoma is a rare cause of hyperthyroidism, with an incidence of one case per million. Ankylosing spondylitis (AS) is a chronic inflammatory rheumatic disease of the axial skeleton. Extra-articular manifestations, such as anterior uveitis, may also be prominent features in AS but little is known about the association between AS and thyroid diseases including TSH-secreting pituitary adenomas. We present a case study of a 26-year-old male AS patient who was diagnosed with a TSH-secreting pituitary adenoma using a thyrotropin releasing hormone stimulation test, measurement of the TSH α-subunit, and magnetic resonance imaging, and subsequently treated with a transsphenoidal tumor resection. (Korean J Med 2015;88: ) Keywords: Pituitary neoplasms; Thyrotropin; Spondylitis, Ankylosing 서론갑상선자극호르몬 (thyrotropin, TSH) 분비뇌하수체선종은발생률이백만명당한명으로알려져있는매우드물질환으로서전체뇌하수체선종중에서 2% 미만을차지한다 [1]. 종양으로부터자율적으로갑상선자극호르몬이과량분비됨으로써갑상선기능항진증이발생하므로갑상선호르몬 의혈중농도가증가하더라도갑상선자극호르몬이억제되지않는양상을보이며 [1], 이를이차성갑상선기능항진증으로분류한다. 1970년에 Hamilton 등 [2] 이방사면역측정법을이용하여갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종을보고한이후, 현재는극도로민감한면역계량검사의발전으로인해서갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종의진단이점차증가하고있다 [3]. 강직성척추염은종축관절을주로침범하는만성 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Seung-Geun Lee, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Pusan National University Hospital, Pusan National University School of Medicine, 179 Gudeok-ro, Seo-gu, Busan , Korea Tel: , Fax: , sglee@pnuh.co.kr Copyright c 2015 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 6, 2015 - 염증성관절염으로서전방포도막염과같은다양한관절외증상을나타내지만, 뇌하수체종양이나갑상선기능항진증과의연관성에대해서는잘알려져있지않으며갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종이동반된보고는아주드물다.

증례환자 : 26세남자주소 : 내원 3개월전부터시작된체중감소와발한현병력 : 환자는 5년전부터운동으로개선되고휴식으로악화되는염증성요통, 둔부통증과조조강직으로내원하여시행한단순골반사진에서양측천장골염이관찰되어, modified NewYork 기준에따라서강직성척추염으로진단되었다 (Fig. 1).

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 6, 염증성관절염으로서전방포도막염과같은다양한관절외증상을나타내지만, 뇌하수체종양이나갑상선기능항진증과의연관성에대해서는잘알려져있지않으며갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종이동반된보고는아주드물다. 저자등은강직성척추염으로외래에서추적관찰중인환자에서갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종으로인한이차성갑상선기능항진증이동반되었고수술후호전된증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하고자한다. 증례환자 : 26세남자주소 : 내원 3개월전부터시작된체중감소와발한현병력 : 환자는 5년전부터운동으로개선되고휴식으로악화되는염증성요통, 둔부통증과조조강직으로내원하여시행한단순골반사진에서양측천장골염이관찰되어, modified NewYork 기준에따라서강직성척추염으로진단되었다 (Fig. 1). 이후, 비스테로이드성소염진통제와설파살라진으로치료를받던중 3개월전부터 6 kg의체중감소와발한등의증상이있어타병원방문후시행한혈액검사에서유리t4와갑상선자극호르몬의상승소견을보여본원으로전원되었다. 과거력 : 강직성척추염이외에다른질환은없었고, 흡연력과음주력은없음. 가족력 : 강직성척추염을포함한류마티스질환이나종양에대한가족력은없음. 이학적소견 : 내원당시신장은 164 cm, 체중은 56.1 kg, 혈압 120/70 mmhg, 체질량지수는 20.9 kg/m 2 이었으며, 혈압은 130/80 mmhg, 맥박 9회 / 분, 체온 36.9, 호흡수 20회 / 분이었다. 경부촉진상경한미만성갑상선종대가있었으나압통은없었고, 외관상안구돌출은없었다. 시야장애나두통은없었으며, 관절의부종이나압통은관찰되지않았고흉부및복부검사상특이소견없었다. 검사소견 : 내원당시시행한일반혈액검사에서백혈구 9,480/mm 3 ( 호중구 56.3%, 림프구 28.3%, 단핵구 13.3%, 호산구 1.6%, 호염기구 0.5%), 혈색소 12.8 g/dl, 혈소판 335,000/mm 3, 적혈구침강계수 39 mm/hr이었다. 혈청생화학검사에서나트륨 138 meq/l, 칼륨 4.11 meq/l, 염소 meq/l, 혈액요소질소 13.4 mg/dl, 크레아티닌 0.8 mg/dl, 칼슘 9.6 mg/dl, 총콜레스테롤 104 mg/dl, 총단백질 7.9 g/dl, 알부민 4.2 g/dl, C 반응단백 0.62 mg/dl이었고, HLA B27 은양성으로확인되었다. 갑상선기능검사에서유리T4는 3.56 ( 정상범위 : ) ng/dl, T3 129 ( 정상범위 : ) ng/dl, 갑상선자극호르몬 6.61 ( 정상범위 : ) μiu/ml였다. 갑상선자극호르몬수용체항체는검출되지않았고, 항갑상선글로불린항체 10.8 ( 정상범위 : 0-60) U/mL, 항갑상선과산화호소항체 10 ( 정상범위 : 0-60) U/mL 이었다. 갑상선자극호르몬 α 아단위는 6.68 miu/ml ( 정상범위 : 0-0.8) 이었으며, 갑상선자극호르몬 α 아단위 / 갑상선자극호르몬의 molar ratio는 10.1이었다. 2주후에입원하여시행한기저호르몬검사에서부신피질자극호르몬 57.1 ( 정상범위 : 10-60) pg/ml, 코티솔 10.5 ( 정상범위 : 5-25) ug/dl, 성장 Figure 1. Pelvic X-ray shows sclerosis and ankylosis of both sacroiliac joints at the point of diagnosis of ankylosing spondylitis (arrows). Figure mtc thyroid scan shows a mildly enlarged thyroid gland with increased tracer uptake

Ji-Heh Park, et al. TSH-secreting pituitary adenoma in AS 호르몬 3.35 (정상범위: 0-7) ng/ml, 프로락틴 8.75 (정상범위: 뒤 3.31 uiu/ml이었다. 3.1-16.

5) miu/ml, 에스트라 종대된 갑상선과 균일한 갑상선 섭취가 관찰되었으며 갑상 디올 11.9 (정상범위: 0-44) pg/ml이었다. 내원 당시 강직성 선 섭취율은 5.1%로 증가된 소견을 보였다(Fig. 2).

의 뇌하수체 거대선종이 확인되었다(Fig. 3). 호르몬 자극검사 소견: 입원하여 시행한 갑상선자극호르몬 치료 및 경과: 갑상선자극호르몬 α 아단위 및 갑상선자극 은 기저치 3.

자극검사에서 갑상선자극호르몬반응의 둔화와 뇌하수체자 3.6 uiu/ml, 60분 뒤 3.27 uiu/ml, 90분 뒤 3.4 uiu/ml, 120분 기공명영상에서 뇌하수체 거대선종의 소견들을 종합할 때, A B C D Figure 3.

17 mm macroadenoma with suspected cavernous sinus invasion with the left pituitary gland (arrows).

enhancement (arrowheads). A B Figure 4. Microscopic findings of the resected tumor.

3 Ji-Heh Park, et al. TSH-secreting pituitary adenoma in AS 호르몬 3.35 (정상범위: 0-7) ng/ml, 프로락틴 8.75 (정상범위: 뒤 3.31 uiu/ml이었다 ) ng/ml, 황체호르몬 3.71 (정상범위: ) miu/ml, 방사선 검사소견: 99 m Technecium 갑상선 스캔상 경도로 여포자극호르몬 4.58 (정상범위: ) miu/ml, 에스트라 종대된 갑상선과 균일한 갑상선 섭취가 관찰되었으며 갑상 디올 11.9 (정상범위: 0-44) pg/ml이었다. 내원 당시 강직성 선 섭취율은 5.1%로 증가된 소견을 보였다(Fig. 2). 뇌하수체 척추염의 질병활성도 평가를 위해 시행한 Bath Ankylosing 자기공명영상에서 왼쪽 해면정맥굴을 침범하는 mm Spondylitis Disease Activity Index Score는 3.2였다. 의 뇌하수체 거대선종이 확인되었다(Fig. 3). 호르몬 자극검사 소견: 입원하여 시행한 갑상선자극호르몬 치료 및 경과: 갑상선자극호르몬 α 아단위 및 갑상선자극 은 기저치 3.86 uiu/ml, 갑상선자극호르몬분비호르몬(thyrotropin 호르몬 α 아단위/갑상선자극호르몬 molar ratio의 증가, TRH releasing hormone [TRH], 500 ug, 정맥주입) 자극 후 30분 뒤 자극검사에서 갑상선자극호르몬반응의 둔화와 뇌하수체자 3.6 uiu/ml, 60분 뒤 3.27 uiu/ml, 90분 뒤 3.4 uiu/ml, 120분 기공명영상에서 뇌하수체 거대선종의 소견들을 종합할 때, A B C D Figure 3. Preoperative post-gadolinium coronal (A) and sagittal (B) section of T1weighted magnetic resonance imaging (MRI) scan shows a mm macroadenoma with suspected cavernous sinus invasion with the left pituitary gland (arrows). Postoperative post-gadolinium coronal (C) and sagittal (D) section of T1-weighted MRI shows the remnant tumor with peripheral rim enhancement (arrowheads). A B Figure 4. Microscopic findings of the resected tumor. H&E staining (A) shows tumor cell rests round nuclei surrounded by fibrous stroma ( 400). There is diffuse positivity (arrows) for TSH staining (B) on immunohistochemistry in the cytoplasm of tumor cells ( 400). H&E, hematoxylin and eosin; TSH, thyroid stimulating hormone

4 - 대한내과학회지 : 제 88 권제 6 호통권제 658 호 환자의이차성갑상선기능항진증의원인이갑상선자극호르몬-분비뇌하수체선종으로판단할수있었다. 이후나비굴경유접근법을통한선종절제술을시행하였으나, 종양이왼쪽해면정맥동을침범하였기에완전히제거하지못하였다. 조직소견은 H&E 염색에서한가지의균일한형태와크기를보이는종양세포가섬유성간질로나누어지는구조를보였으며, 면역조직화학염색에서종양세포의세포질의과립에서갑상선자극호르몬이미만성으로양성반응을나타냈다 (Fig. 4). 수술직후에시행한갑상선기능검사에서유리T4는 2.54 ng/dl, 총 T ng/dl로정상이었으나갑상선자극호르몬 0.12 μiu/ml로감소하였고, 뇌하수체자기공명영상에서는수술전보다크기는감소했으나잔유종양이관찰되었다 (Fig. 3). 수술 2주후시행한복합뇌하수체자극검사에서코티솔과갑상선자극호르몬의반응이둔화되어서프레드니솔론 2.5 mg와씬지로이드 0.05 mg의복용을시작하였다. 수술한달후에시행한갑상선기능검사에서유리T4는 1.39 ng/dl, 총 T3 86 ng/dl, 갑상선자극호르몬 2.14 μiu/ml로정상이었고, 갑상선기능항진증의증상도소실되었다. 수술후 4년이지난현재잔유종양의크기증가나갑상선기능항진증의증상, 강직성척추염의질병활성도악화없이외래에서추적관찰중이다. 고찰갑상선기능항진증의원인은일반적으로그레이브스병, 하시모토씨갑상선염, 아급성갑상선염, 중독성갑상선결절등일차적갑상선질환에의해생기는데, 이러한경우혈중갑상선호르몬농도는증가하고음성되먹임기전으로갑상선자극호르몬은억제되는것이특징이다. 반면드물지만갑상선기능항진증의임상양상을보이면서혈중갑상선호르몬은증가되어있으나갑상선자극호르몬분비는억제되지않아서혈중농도가정상이거나증가되어있는경우이차성갑상선기능항진증으로분류하며, 갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종또는갑상선호르몬저항성증후군에의해서발생한다. 따라서이차성갑상선기능항진증이있는경우이두질환을정확하게감별하는것이매우중요하다. 갑상선호르몬저항성증후군과달리갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종의경우뇌하수체선종은자기공명영상과같은영상학적검사에서뇌하수체에종양이관찰되고갑상선자극호르몬 α 아단위 / 갑상선자극호르몬 molar ratio가 1 이상증가하며 T3 억제검사또는 TRH 자극검사에서반응이없는점등으로감별을할 수있다 [1,4]. 본증례의경우, 뇌하수체자기공명영상에서거대선종이발견되었고갑상선자극호르몬 α 아단위 / 갑상선자극호르몬 molar ratio가 10.1로증가되어있었으며 TRH 자극검사에서갑상선자극호르몬이증가하지않았으므로, 이차성갑상선기능항진증의원인이갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종으로판단할수있었고종양제거술을시행한이후에갑상선기능항진증이호전된점도이를뒷받침한다. 따라서본증례는강직성척추염환자에서갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종에의한이차성갑상선기능항진증이발생한드문경우라고할수있겠다. 강직성척추염은종축관절을주로침범하는만성염증성질환으로서정확한발병원인은잘알려져있지않으나다양한유전적소인과환경적요인, 증가된면역반응등이연관이있는것으로추정된다. 특히, 강직성척추염의감수성은주로유전적소인에의해서결정되며, 그중 HLA-B27이가장잘알려진인자이다. HLA-B27은소포체단백의 misfolding을유발하여 IL-23 이나 IL-17과같은사이토카인의발현을증가시켜강직성척추염의발병에직접적인영향을줄수있을것으로생각된다. Au 등 [5] 이 HLA-B27 유전자와급성백혈병을포함한혈액종양과의연관성을제시하기도했으나, 류마티스관절염이나전신홍반루프스와같은다른류마티스질환을가진환자에서만성적인염증상태가지속될경우림프종을포함한악성종양의빈도가정상인에비해서높은것과달리, 강직성척추염의경우암발생의위험성이크게증가하지않는것으로알려져있다 [6,7]. 또한프로락틴, 성장호르몬및갑상선자극호르몬유전자발현에관여하는 Pit-1 전사인자가과발현된다고알려진것이외에아직까지갑상선자극호르몬-분비뇌하수체선종의발생에대한분자생물학적기전은정확히알려져있지않으며, 강직성척추염을포함한류마티스질환과같은만성염증상태가유지될경우갑상선자극호르몬- 분비뇌하수체선종을비롯한내분비계종양의발생과연관성에대해서도아직밝혀진바가없다 [1,4]. 따라서본증례에서강직성척추염이직접적으로갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종의발생에기여를했는지또는우연히동반되었는지에대한판단은어려울것으로생각되며, 강직성척추염과갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종을포함한내분비기관의종양과의관계에대해서는추후연구가더필요할것으로판단된다. 강직성척추염은관절증상이외에도포도막염이나염증장질환과같은다양한관절외증상도나타날수있으나갑상선질환과의연관성에대한보고는비교적드물다. 이전

5 - 박지혜외 6 인. 강직척추염에서 TSH 분비뇌하수체선종 - 연구에서강직성척추염환자에서하시모토씨갑상선염과같은자가면역성갑상선질환의빈도가높다고보고된바가있고 [8], 종양괴사인자알파억제제를사용하여강직성척추염의질병활성도를호전시켰을때갑상선기능저하증도개선된보고도있어서 [9] 강직성척추염에서염증발생에중요한역할을하는종양괴사인자알파가갑상선의자가면역발생에역할을할수도있음이제시되기도하였다. 하지만갑상선자극호르몬 -분비뇌하수체선종을비롯하여갑상선기능항진증과강직성척추염에대한보고는아직까지부족하기때문에추후대규모역학연구가필요할것으로생각된다. 갑상선자극호르몬- 분비뇌하수체선종은전체뇌하수체종양의 2% 미만을차지하는매우드문질환으로서, 85% 이상이거대선종이며 60% 정도가다양한침습성을가지는것으로알려져있다 [10]. 갑상선자극호르몬-분비뇌하수체선종을가진환자에서는그레이브스병에서보이는심계항진, 체중감소, 진전, 불안증상등이의한갑상선기능항진증의증상이관찰되고종양자체에의한구조압박에의해서두통, 시야결손이나뇌하수체기능저하증이같이나타날수있으나안구돌출, 피부병변, 심방세동및주기적마비와같은증상은드문것으로알려져있다 [1,4]. 본증례의환자에서도체중감소와발한은있었으나그레이브스병에서특징적인안구돌출은관찰되지않아서갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종에합당한소견으로판단하였다. 갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종의치료는일차적으로수술을통해서종양을완전히제거하여갑상선기능을정상화시키는것이다 [4]. 일부선종은내경동맥이나해면정맥동과같은주변구조물을침범하고있거나심한섬유화를동반하고있어서완전한절제가어려운경우가있으나, 부분절제만시행되더라도상당수의환자에서갑상선기능이정상으로회복된다고알려져있다 [1]. 수술이금기인경우방사선치료를시도해볼수있으며, 수술이나방사선치료이후약 2/3의환자에서는갑상선호르몬이정상화되는것으로보고되고있다 [1]. 상기치료에도갑상선기능이회복되지않은경우에는소마토스타틴유사체와같은약물을사용해볼수있다 [4]. 본증례에서는갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종이왼쪽해면정맥동을침범하였기때문에수술로완전히제거하지못하였으나수술후갑상선기능은정상으로회복이되었고, 현재까지는잔유종양의크기증가는없는상태이다. 물론, 추후잔유종양에대한장기적인추적관찰뿐만아니라강직성척추염의질병활성도에대한감시도필요할것으로판단된다. 요 저자들은강직성척추염을진단받고외래에서추적관찰중인환자에서동반된갑상선자극호르몬분비뇌하수체선종을 TRH 자극검사, 갑상선자극호르몬 α 아단위측정및자기공명영상으로진단하고수술로치료하여서호전된드문증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 두질환과의상호연관성에대해서는추가적인연구가필요할것으로판단된다. 중심단어 : 뇌하수체샘종 ; 갑상샘자극호르몬 ; 강직척추염 약 REFERENCES 1. Beck-Peccoz P, Persani L, Mannavola D, Campi I. Pituitary tumours: TSH-secreting adenomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23: Hamilton CR Jr, Adams LC, Maloof F. Hyperthyroidism due to thyrotropin-producing pituitary chromophobe adenoma. N Engl J Med 1970;283: Sung JK, Kim EM, Nam SM, et al. A TSH-secreting pituitary microadenoma diagnosed with inferior petrosal sinus sampling: Case report. Korean J Med 2009;76: Kim D. Clinical characteristics and treatments of patients with TSH secreting pituitary adenoma. Korean J Med 2011; 80: Au WY, Hawkins BR, Cheng N, Lie AK, Liang R, Kwong YL. Risk of haematological malignancies in HLA-B27 carriers. Br J Haematol 2001;115: Feltelius N, Ekbom A, Blomqvist P. Cancer incidence among patients with ankylosing spondylitis in Sweden : a population based cohort study. Ann Rheum Dis 2003;62: Askling J, Klareskog L, Blomqvist P, Fored M, Feltelius N. Risk for malignant lymphoma in ankylosing spondylitis: a nationwide Swedish case-control study. Ann Rheum Dis 2006;65: Emmungil H, Erdogan M, Kalfa M, et al. Autoimmune thyroid disease in ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol 2014; 33: Raterman HG, Jamnitski A, Lems WF, et al. Improvement of thyroid function in hypothyroid patients with rheumatoid arthritis after 6 months of adalimumab treatment: a pilot study. J Rheumatol 2011;38: Sarlis NJ, Gourgiotis L, Koch CA, et al. MR imaging features of thyrotropin-secreting pituitary adenomas at initial presentation. AJR Am J Roentgenol 2003;181:

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<30372EC1F5B7CA30372EB0EDC0E5C7F D E687770> 대한내과학회지 : 제 76 권제 6 호 2009 증례 08-144 IPSS 검사로진단된 TSH 분비뇌하수체미세선종 1 예 연세대학교원주의과대학 1 내과학교실, 2 신경외과학교실, 3 성균관대학교삼성서울병원건강의학센터 성중경 1 김은미 1 남수민 1 신영구 1 정춘희 1 황금 2 고장현 3 A TSH-secreting pituitary microadenoma