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경숙 부
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1 대한내과학회지 : 제 83 권제 6 호 칼시토닌분비췌장내분비종양을동반한다발내분비샘종양 1형 1예 대구가톨릭대학교의과대학 1 내과학교실, 2 병리과학교실 최준혁 1 김홍익 1 강선미 1 김성규 1 오훈규 2 배성화 1 류헌모 1 A Case of a Calcitonin-Secreting Pancreatic Endocrine Tumor in a Pateint with Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 Jun Hyeok Choi 1, Hong Ik Kim 1, Sun-Mi Kang 1, Seong-Gyu Kim 1, Hoon Kyu Oh 2, Sung Hwa Bae 1, and Hun-Mo Ryoo 1 Departments of 1 Internal Medicine and 2 Pathology, Catholic University of Daegu School of Medicine, Daegu, Korea Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is an autosomal dominant hereditary disorder characterized by the combined occurrence of tumors of the parathyroid gland, exocrine pancreas, and anterior pituitary gland. Calcitonin-secreting pancreatic endocrine tumors are rare, and calcitonin-secreting pancreatic endocrine tumors with MEN1 have not been reported in Korea. A 46-year-old woman was admitted for a right breast cancer operation. Abnormal blood chemistry findings were hypercalcemia and elevated calcitonin. The patient was diagnosed with a calcitonin-secreting pancreatic endocrine tumor, left thyroid papillary carcinoma, right breast invasive ductal carcinoma, a thymic carcinoid tumor, left adrenal adenoma, uterine myoma, and adenomyosis by computed tomography scan, and with pituitary macroadenoma by brain magnetic resonance imaging. We present this case with a review of the literature, because it is the first reported calcitonin-secreting pancreatic endocrine tumor with MEN 1 in Korea. (Korean J Med 2012;83: ) Keywords: Calcitonin; Pancreatic endocrine tumor; MEN1 서론다발내분비샘종양은임상양상에따라 1형, 2A형, 2B형으로구분되며그중다발내분비샘종양 1형은부갑상선, 뇌하수체, 췌장소도중두곳이상의내분비종양이동반되어발 생하는질환이다 [1,2]. 국내에는 1986년이후다발내분비샘종양과관련된 25예가보고되었다. 1형의경우세부위이외에도부신, 흉선, 기관지, 위장관, 자궁등여러부위에내분비종양이동반될수있으나 [3] 칼시토닌분비췌장내분비종양을동반한다발내분비샘종양 1형환자는아직보고된 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Hun-Mo Ryoo, M.D. Department of Internal Medicine, Catholic University of Daegu School of Medicine, gil Duryugongwon-ro, Nam-gu, Daegu , Korea Tel: , Fax: , rhmrhm@cu.ac.kr Copyright c 2012 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 83, No. 6, 2012 - 예가없다. 저자들은유방동통을주소로내원하여유방암을진단받고수술전검사에서우연히발견된칼시토닌분비췌장내분비종양을동반한다발내분비샘종양 1형 1예를경험하여이에문헌고찰과함께보고하는바이다.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 83, No. 6, 예가없다. 저자들은유방동통을주소로내원하여유방암을진단받고수술전검사에서우연히발견된칼시토닌분비췌장내분비종양을동반한다발내분비샘종양 1형 1예를경험하여이에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자는 46세여자로내원 1달전부터우측유방에동통이있었고, 자가촉진상우측유방에종물이만져져본원외과를방문하여유방초음파를시행하였다. 유방초음파에서우측유방에 cm, cm 크기의종물이보여, 유방세침흡인조직검사를시행하여침습성유관암으로진단받고수술을위해입원하였다. 과거력상 3년전자궁근종을진단받고경과관찰중이며, 가족력상특이소견은없었다. 내원당시활력징후는혈압 137/72 mmhg, 맥박 80회 / 분, 체온 36.7, 신장은 155 cm, 몸무게 57 kg이었다. 유방촉진상 우측에다발성종괴들이만져졌으며, 가장큰것은 2 cm 정도였다. 좌측갑상선에 1 cm 크기의종물이촉진되었다. 복부및사지진찰상특이소견은없었다. 내원하여시행한말초혈액검사에서백혈구 8,400/uL, 혈색소 9.7 g/dl, 적혈구용적 35.5%, 혈소판 303,000/uL였고, 혈청생화학검사에서 AST/ALT 18/17 IU/L, Ca 12.1 mg/dl, P 2.3 mg/ dl, Na/K/Cl 135/3.6/106 meq/l였으며, 소변검사에서특이소견은없었다. 수술전시행한전신양전자방출단층촬영에서우측유방, 좌측갑상선, 흉선, 췌장, 좌측부신, 자궁에 FDG섭취증가가보여추가적인내분비기능검사를시행하였다 (Fig. 1). 갑상선기능검사상 TSH 1.44 uiu/ml ( 정상치 uiu/ml), T ng/ml ( 정상치 ng/ml), ft ng/dl ( 정상치 ng/dl) 로정상소견을보였다. 부갑상선호르몬 (ipth) 은 340 pg/ml ( 정상치 pg/ml), 칼시토닌은 286 pg/ml ( 정상치 pg/ml) 로모두증가되어있었다. 24시간소변검사에서 epinephrine 8.3 μg/24 hr ( 정상치 0-10 μg/24 hr), nore- A A B C Figure 1. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (FDG-PET/CT) shows intense FDG uptake in the thyroid gland, thymus, pancreatic neck and tail, left adrenal gland, and endometrium. Total pancreatectomy (A), left adrenalectomy (B), and total hysterectomy (C) were performed

- Jun Hyeok Choi, et al. Calcitonin secreting PETs in MEN type 1 - pinephrine 72.5 mg/24 hr ( 정상치 15-80 mg/24 hr), metanephrine 0.

5-286 μg/24 hr) 로증가소견을보였다. Overnight dexamethasone 억제검사에서는코티솔이 7.89 μg/dl 에서 5.69 μg/dl로억제되어쿠싱병은배제할수있었다. 복합뇌하수체기능검사에서프로락틴이 43.

Pituitary challenge test for hormonal profiles Parameter 8:00 AM 8:30 AM 9:00 AM 9:30 AM 10:00 AM Insulin Glucose (mg/dl) 89 40 238 77 80 GH

36 101.8 108 TRH TSH (µiu/ml) 1.75 18 13.25 10.25 7.79 Prolactin (ng/ml) 43.

thyrotropin releasing hormone; TSH, thyroid stimulating hormone. A B C D E F Figure 2.

3 - Jun Hyeok Choi, et al. Calcitonin secreting PETs in MEN type 1 - pinephrine 72.5 mg/24 hr ( 정상치 mg/24 hr), metanephrine mg/24 hr ( 정상치 mg/24 hr), VMA 4.41 mg/24 hr ( 정상치 mg/24 hr) 로정상, free cortisol 은 μg/24 hr ( 정상치 μg/24 hr) 로증가소견을보였다. Overnight dexamethasone 억제검사에서는코티솔이 7.89 μg/dl 에서 5.69 μg/dl로억제되어쿠싱병은배제할수있었다. 복합뇌하수체기능검사에서프로락틴이 43.9 ng/ml로정상범위 (0-35 ng/ml) 보다증가되어있었으나다른뇌하수체호르몬의이상소견은보이지않았다 (Table 1). 복부컴퓨터단층촬영에서 cm 크기의췌장경부 Table 1. Pituitary challenge test for hormonal profiles Parameter 8:00 AM 8:30 AM 9:00 AM 9:30 AM 10:00 AM Insulin Glucose (mg/dl) GH (ng/ml) Cortisol (µg/dl) GnRH FSH (miu/ml) LH (miu/ml) TRH TSH (µiu/ml) Prolactin (ng/ml) GH, growth hormone; GnRH, gonadotropin releasing hormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinizing hormone; TRH, thyrotropin releasing hormone; TSH, thyroid stimulating hormone. A B C D E F Figure 2. (A) Total thyroidectomy specimen shows two small intrathyroidal nodules (white circles) in the left lobe and two extrathyroidal nodular masses (black arrows) in bilateral lobes. (B) Photomicrograph of the two intrathyroidal nodules shows a papillary tumor with anaplastic cells [hematoxylin and eosin (H&E), 40] and an intranuclear inclusion (inset, H&E, 400). (C) The papillary tumor cells expressed anti-galectin-3 antibody ( 200). (D) and (E) Photomicrograph of the bilateral parathyroid microfollicular masses with clear cell proliferation (D, H&E, 100) and large eosinophilic cells (E, H&E, 100). (F) The parathyroid tumor expressed anti-chromogranin A antibody ( 100)

- 대한내과학회지 : 제 83 권제 6 호통권제 628 호 2012 - 종양, 6.5 6.1 cm 크기의췌장꼬리종양, 골반강과작은그물막주위에다발성종괴가산재해있었고, 좌측부신선종이관찰되었다.

16 cm 크기의종괴가확인되어, 세침흡인조직검사시행상갑상선유두암을확진하였다.

다발내분비샘종양 2형유전자돌변변이를확인하기위해시행한 RET 유전자돌연변이분석에서는 정상, 유방암유전자 BRCA 1, 2 돌연변이분석에서도정상으로확인되었다.

갑상선및부갑상선종양에서시행한칼시토닌면역염색에서칼시토닌분비는관찰되지않았다. 췌장내분비종양과좌측부신선종의절제를위해췌장두부및미부부분절제술과좌측부신절제술시행하였다. 절제된췌장에는육안적으로식별가능한 4개의종괴이외에 0.5-1.

4 - 대한내과학회지 : 제 83 권제 6 호통권제 628 호 종양, cm 크기의췌장꼬리종양, 골반강과작은그물막주위에다발성종괴가산재해있었고, 좌측부신선종이관찰되었다. 다발내분비샘종양확인을위해시행한뇌자기공명촬영에서뇌하수체에 14 9 mm 크기의종괴가확인되었다. 흉부컴퓨터단층촬영과갑상선초음파를시행하여, 좌측 cm, 우측 cm, cm 크기의종괴가확인되어, 세침흡인조직검사시행상갑상선유두암을확진하였다. 분자유전학검사 : 다발내분비샘종양 1형유전자의모든엑손에대한돌연변이분석을시행한결과엑손 3번에서 5 개의염기 AGCCC ( 번째) 가중복되는틀이동돌연변이가확인되었다. 다발내분비샘종양 2형유전자돌변변이를확인하기위해시행한 RET 유전자돌연변이분석에서는 정상, 유방암유전자 BRCA 1, 2 돌연변이분석에서도정상으로확인되었다. 치료경과 : 칼시토닌증가와부갑상선호르몬증가로갑상선전절제술및우측부갑상선절제술을시행하였다. 절제된갑상선에서는좌측 0.5 cm, 0.2 cm, 우측 0.5 cm 크기의갑상선유두암, 양쪽부갑상선에서는선종이진단되었다 (Fig. 2). 갑상선및부갑상선종양에서시행한칼시토닌면역염색에서칼시토닌분비는관찰되지않았다. 췌장내분비종양과좌측부신선종의절제를위해췌장두부및미부부분절제술과좌측부신절제술시행하였다. 절제된췌장에는육안적으로식별가능한 4개의종괴이외에 cm 크기의작은결절들이전체췌장에흩어져있었다. 종괴와결절들은조직검사에서혈관침윤과피막침범을동반하는악성 A B C D Figure 3. The resected pancreatic masses show various growth patterns. (A) Gyriform and trabecular [hematoxylin and eosin (H&E), 100], (B) microfollicular (H&E, 40), and (C) solid with enlarged nuclei (H&E, 100). (D) Calcitonin secretion by pancreatic tumor cells ( 200)

5 - 최준혁외 6 인. MEN1 칼시토닌췌장내분비종양 - 내분비종양으로확인되었다. 췌장의종양에서시행한칼시토닌면역염색결과췌장의내분비종양에서이소성의칼시토닌분비를확인하였다 (Fig. 3). 부신조직검사에서는부신선종이확인되었다. 전자궁적출술후시행한자궁조직검사에서는자궁근종및자궁선근증이확인되었다. 뇌하수체선종은특이증상없어경과관찰중이다. 우측유방암과흉선종괴는우측유방보존술과흉선절제술을시행하였다. 절제된유방종괴는조직검사에서신경내분비분화를보이는침윤성관암종으로진단되었으며, 흉선종괴는유암종으로진단되었다. 췌장부분절제술후칼시토닌은 286 pg/ml에서 2.6 pg/ml로회복된후 8개월간정상으로유지되고있다. 갑상선전절제술및우측부갑상선절제술후칼슘제제및 synthyroxine 150 mg 복용중이다. 수술후 7개월째시행한혈청생화학검사상혈청칼슘 8.0 mg/dl, 인 4.6 mg/dl, 부갑상선호르몬 21.4 pg/ml로유지되고있다. 유방보존술후유방전이및재발예방을위해 4개월에걸쳐 4회의수술후보조적항암치료시행하였으며, 현재는수술후보조적방사선치료를시행하고있다. 수술후 8개월째암의재발을확인하기위해전신양전자방출단층촬영, 흉부컴퓨터단층촬영, 복부컴퓨터단층촬영, 유방초음파를시행하였다. 암의재발소견은보이지않았으며, 특이증상없이경과관찰중이다. 고찰다발내분비샘종양 1형은상염색체우성으로유전되는질환으로부갑상선, 뇌하수체, 췌장소도중두곳이상의내분비종양이동시에발생할때진단가능하다 [1]. 염색체 11q13 에위치한 MEN1 gene의종양억제유전자에돌연변이가발생하면이로인해다발내분비샘종양 1형이발생한다. 유병률은 3만명당한명정도로비교적드문질환이다 [2,4]. 다발내분비샘종양 1형중부갑상선기능항진증이가장흔하며환자의약 95% 정도에서동반되며, 흔히최초로발견되는임상증상으로알려져있다. 뇌하수체종양의경우발생빈도는 20-50% 로알려져있다 [3-5]. 췌장내분비종양은매년 100,000명당 1-5명이하로발생하는매우드문질환이다 [2,7,8]. 췌장내분비종양의경우분비되는호르몬의종류에따라임상양상이구별된다. 가스트린과인슐린을분비하는경우가가장흔하나점진적인발병과진행, 1/3 정도는증 상이없어진단이어렵다. 췌장내분비종양은다심성이며 1/3 정도가악성이다. 다양한종류의호르몬분비종양은내과적치료가비효율적이므로절제가필요하다. 가장흔하게발생하는가스트린종의치료는히스타민 2 수용체억제제와프로톤펌프억제제의사용, 수술적치료가시행되고있다. 악성종양을치료하기위해서는전췌장절제술이필요하나부작용으로당뇨와신경증, 막망증, 신증등의부작용도고려해야한다. 종양의완전절제가예후를호전시킨다고보고되고있으나아직까지치료에대한논란이많은상태이다 [6]. 본증례의경우좌측갑상선종양이전신양전자방출단층촬영과흉부컴퓨터단층촬영에서확인되어다발내분비샘종양 2형에서흔히볼수있는갑상선부신수질암종에인한칼시토닌의증가가생각되었다. 수술후시행한조직검사에서는갑상선유두암이진단되어다발내분비샘종양 2형은배제할수있었고, 칼시토닌을분비하는조직을췌장에서확인하여칼시토닌분비췌장내분비종양을확인할수있었다 (Fig. 3). 칼시토닌분비췌장내분비종양은외국의경우에도 37예만보고되었고 [7], 국내에서는아직보도된예가없는매우드문질환이다. 37예의환자들을분석한결과, 환자의주증상은수양성설사와복통이었으며, 진단은복부컴퓨터단층촬영, 복부초음파, 내시경초음파등의다양한방법으로우연하게이루어졌다. 칼시토닌은보통갑상선 C세포에서분비되는폴리펩티드호르몬으로이차적인부갑상선항진증을동반한만성신장질환과다른종양에서도분비될수있다. 칼시토닌이증가되어있을경우가장먼저갑상선수질암종에의한분비를생각할수있다. 이소성칼시토닌분비의명확한기전에대해서는알려지지않았으나, 신경내분비종양의 50-70% 에서칼시토닌분비세포가발견되고있다. 갑상선수질암종이없이칼시토닌이증가되어있을경우에는칼시토닌분비췌장내분비종양의가능성을고려해보아야한다. 지금까지보고된칼시토닌분비췌장내분비종양은흔히악성이며, 불량한예후를보인다. 종양은대부분췌장의두부와미부에발생하며, 진단당시의전이유무와종양의크기에관계없는적극적수술적치료가생존율과질환의증상을감소시킬수있다고보고되고있다 [2,5-8]. 본증례에서도저자등은칼시토닌을분비하는췌장내분비종양을동반한다발내분비샘종양 1형을진단하여, 생존

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 83, No. 6, 율향상을위해췌장부분절제술을시행하였다. 37예의칼시토닌분비췌장내분비종양만으로이소성칼시토닌분비췌장내분비종양의발병원인, 기전, 전형적인증상, 병의진행및예후를판단하기에는어려움이많아, 지속적인연구가필요하다. 다발내분비샘종양 1형에서기관지, 흉선, 위등에유암종을동반할수있다고알려져있으며 [3,5], 국내에서는 Cho 등 [2] 이흉선유암종을동반한다발내분비샘종양 1예를보고했다 [9]. 평활근종의경우도다발내분비샘종양 1형환자에서폐, 자궁, 식도에서발생이보고되나, 국내에서는 Sim 등 [2] 이보고한 1예에서대장평활근종의발생을확인할수있었다 [3,10]. 이후 Roh 등 [2] 이유방암을동반한다발내분비샘종양 2형환자를보고한 1예가있으나, 다발내분비샘종양 1형을동반한유방암은국내에서보고된적이없다. 흉선유암종, 유방암, 자궁근종처럼다발내분비샘종양 1형에서드물게동반되는질환들이함께발생한경우도보고된적이없다. 본증례에서처럼칼시토닌분비췌장내분비종양, 흉선유암종, 유방암, 자궁근종이동반된다발내분비샘종양 1형은매우드문경우로지금까지보고된적이없어향후근접경과관찰과연구를통해이소성칼시토닌분비췌장내분비종양의발병원인, 다발내분비샘종양과의관계등많은조사가필요할것으로보인다. 요약다발내분비샘종양 1형과동반된칼시토닌분비췌장내분비종양은이전에보고된적이없다. 칼시토닌분비췌장내분비종양은악성이많고불량한예후를보이므로조기진단과치료가필요하다. 갑상선수질암이없으나칼시토닌이증가되어있을경우칼시토닌분비췌장내분비종양의가능성을고려해볼필요가있다. 저자들은유방암수술을위해입원한환자에서시행한호르몬검사, 방사선검사에서뇌하수체선종, 갑상선유두암, 부갑상선기능항진증, 흉선 유암종, 칼시토닌분비췌장내분비종양, 부신수질선종, 우 측침습성유관암, 자궁근종, 자궁선근종을진단하였다. 이 후수술을시행하여다발내분비샘종양 1 형을동반한칼시토 닌분비췌장내분비종양 1 예를경험하였기에문헌고찰과 함께보고하는바이다. 중심단어 : 칼시토닌분비내분비종양 ; 다발내분비샘종양 1형 REFERENCES 1. Marx S, Spiegel AM, Skarulis MC, Doppman JL, Collins FS, Liotta LA. Multiple endocrine neoplasia type 1: clinical and genetic topics. Ann Intern Med 1998;129: Marini F, Falchetti A, Del Monte F, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1. Orphanet J Rare Dis 2006;1: McKeeby JL, Li X, Zhuang Z, et al. Multiple leiomyomas of the esophagus, lung, and uterus in multiple endocrine neoplasia type 1. Am J Pathol 2001;159: Lee BG, Lee MY, Koh JH, et al. A case of multiple endocrine neoplasia type 1 with acromegaly and a parathyroid adenoma. Korean J Med 2007;72: Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Delis S, Bakoyiannis A, Giannakou N, Tsigka A, Avgerinos C, Dervenis C. Asymptomatic calcitonin-secreting tumor of the pancreas: a case report. JOP 2006;7: Schneider R, Waldmann J, Swaid Z, et al. Calcitoninsecreting pancreatic endocrine tumors: systematic analysis of a rare tumor entity. Pancreas 2011;40: Tonelli F, Giudici F, Fratini G, Brandi ML. Pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome: review of literature. Endocr Pract 2011;17(Suppl 3):S33-S Cho MH, Lee KM, Song DH, et al. A case of multiple endocrine neoplasia type 1 with thymic carcinoid tumor. Korean J Med 2005;69: Sim YS, Lee JH, Moon JW, et al. A case of multiple endocrine neoplasia type 1 with pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma. Korean J Med 2007;72:

Kaes017.hwp

Kaes017.hwp 갑상선의 Poorly Differentiated (Insular) Carcinoma Insular Carcinoma: An Aggressive Subtype of Differentiated Thyroid Neoplasms Seok-Jin Nam, M.D., Sang-Dal Lee, M.D., Hal-lin Park, M.D., Young-Ryun Oh, M.D.