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서헉 탁
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1 대한내과학회지 : 제 79 권제 4 호 2010 유방암을동반한제 2 형다발성내분비선종증 1 예 연세대학교의과대학 1 내과학교실, 2 병리학교실 노정민 1 이윤범 1 안혜림 1 심우호 1 이은해 1 홍순원 2 조민호 1 A case of breast cancer in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2 Jung Min Roh, M.D. 1, Yoon Bum Lee, M.D. 1, Hye Rim An, M.D. 1, Woo Ho Shim, M.D. 1, Eun Hae Lee, M.D. 1, Soon Won Hong, M.D. 2, and Min Ho Cho, M.D. 1 Departments of 1 Internal Medicine, 2 Pathology, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 (MEN2) is a rare hereditary complex disorder characterized by the presence of medullary thyroid carcinoma, pheochromocytoma, and other hyperplasias or neoplasias of different endocrine tissues within a single patient. Simultaneous occurrence of MEN2 and other cancers that are derived from different origins is rare. In this report, we present a patient with known MEN2 who developed breast cancer as a result of invasive ductal carcinoma. The patient underwent total thyroidectomy and unilateral adrenalectomy due to medullary thyroid cancer and pheochromocytoma. Although patients with MEN2 may demonstrate a variety of neoplastic disorders, it is difficult to identify a case report of MEN2 with breast cancer. In addition, no etiological relationships between breast cancer and MEN2 have been reported to date. Thus, here we report a case of known MEN2 with breast cancer and present a review of the literature. (Korean J Med 79: , 2010) Key Words: Breast cancer; Multiple endocrine neoplasia type 2; Proto-oncogene protein RET 서론제2형다발성내분비선종 (multiple endocrine neoplasia type 2, MEN2) 은상염색체우성으로유전되는악성종양증후군으로한환자에게서갑상선수질암, 편측혹은양측갈색세포종, 다른내분비조직의과형성혹은종양형성을특징으로하는희귀한질환이다 1). MEN2 는세계적으로대략 500에서 1,000예의가족력이보고되었고, 유병률은 2.5:100,000으로 평가되고있다 2). MEN2 는갑상선수질암, 갈색세포종, 부갑상선기능항진증등을특징으로하는제 2A형다발성내분비선종과, 부갑상선기능항진증은드물면서골격기형, 말판양외모, 점막성신경종, 장관의신경절종등을특징으로하는제 2B형다발성내분비선종과가족성갑상선수질암등으로구분된다 2,3). MEN2 가다른종양들과병발한예는매우드문경우로, 저자들은갑상선수질암, 갈색세포종으로진단된제2 형다발성내분비선종환자에게서동반된유방암 1예를경 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Min Ho Cho, M.D., Department of Internal Medicine, Endocrinology and Metabolism, Gangnam Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Dogok-dong, Gangnam-gu, Seoul , Korea noemroem@yuhs.ac

- Jung Min Roh, et al. A case of breast cancer in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2 - 험하였기에문헌고찰과함께보고한다.

유방초음파를시행하면서중심부바늘생검을시행한결과유관상피내암으로진단되었으며 ( 그림 1), 우측어깨의펀치생검에서는갑상선수질암의림프절전이로진단되어항암치료를위해내원하였다. 과거력 : 8년전에갑상선수질암 ( 그림 2) 으로타병원에서우측갑상선절제술을받았다.

dissection) 을시행받은후갑상선호르몬제를복용하며외래추적관찰중이었다. 이후 2년전우측부신에 2.5 cm 크기의종괴가발견되고혈청칼시토닌의농도가상승되어, 전이의심하에복강경하우측부신절제술을받았으나조직검사에서갈색세포종 ( 그림 3) 으로진단되었다.

Microscopic findings of the breast. (A) Breast core biopsy reveals invasive ductal carcinoma (H&E stain, 100).

2 - Jung Min Roh, et al. A case of breast cancer in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2 - 험하였기에문헌고찰과함께보고한다. 증례환자 : 변 희, 27세, 여자주소 : 좌측유방및우측어깨의종괴촉지현병력 : 상기여자환자는 6개월전부터커지는좌측유방과우측어깨의종괴로내원하였다. 유방초음파를시행하면서중심부바늘생검을시행한결과유관상피내암으로진단되었으며 ( 그림 1), 우측어깨의펀치생검에서는갑상선수질암의림프절전이로진단되어항암치료를위해내원하였다. 과거력 : 8년전에갑상선수질암 ( 그림 2) 으로타병원에서우측갑상선절제술을받았다. 이후경과관찰중시행한갑 상선초음파검사에서좌측림프절비대및결절이발견되는재발소견이있었으며, 3년전본원내원하여갑상선전절제술과중심구역림프절절제 (cervicocentral neck dissection) 및변형근치적경부곽청술 (modified radical neck dissection) 을시행받은후갑상선호르몬제를복용하며외래추적관찰중이었다. 이후 2년전우측부신에 2.5 cm 크기의종괴가발견되고혈청칼시토닌의농도가상승되어, 전이의심하에복강경하우측부신절제술을받았으나조직검사에서갈색세포종 ( 그림 3) 으로진단되었다. 가족력 : 환자의언니, 어머니, 아버지모두특이병력은없었다. 진찰소견 : 환자는만성병색을띄고있었으며의식은명료하였고, 혈압은 113/55 mmhg, 맥박수는 80회 / 분, 호흡수는 A B Figure 1. Microscopic findings of the breast. (A) Breast core biopsy reveals invasive ductal carcinoma (H&E stain, 100). (B) It composes of ductal epithelial cells with cord arrangement (H&E stain, 400). A Figure 2. Microscopic findings of the thyroid. (A) Thyroid reveals an ovoid well defined medullary carcinoma with satellite lesions (H&E stain, 40). (B) This tumor composes of polygonal shape cells with cord arrangement (H&E stain, 400) B

- 대한내과학회지 : 제 79 권제 4 호통권제 602 호 2010 - A B Figure 3. Microcopic findings of the adrenal gland. (A) Adrenal gland shows well defined pheochromocytoma (H&E stain, 40).

The positive result of immunohistochemical staining of RET. Thyroid, left lobe ( 200). 18회 / 분, 체온은 36.5 였으며, 두경부촉진에서갑상선수술을받은흉터는있었으나경부림프절의비대는없었으며압통도촉지되지않았다. 이외에피부및골격계에특이병변은관찰되지않았다.

9 mg/dl, 인 4.4 mg/dl이었다. 부갑상선호르몬은 61.7 pg/ml ( 정상범위 : 13~104 pg/ml) 이었고, 갑상선기능검사는 T3 87.2 ng/dl, 유리 T4 1.4 ng/dl, TSH 22.64 μiu/ml이었다. 자극없이시행한혈중칼시토닌은 4,800.

3 - 대한내과학회지 : 제 79 권제 4 호통권제 602 호 A B Figure 3. Microcopic findings of the adrenal gland. (A) Adrenal gland shows well defined pheochromocytoma (H&E stain, 40). (B)This tumor composes of zellballen structure with large bluish chromaffin cells and wedge shape sustentacular cells (H&E stain, 200). Figure 4. The positive result of immunohistochemical staining of RET. Thyroid, left lobe ( 200). 18회 / 분, 체온은 36.5 였으며, 두경부촉진에서갑상선수술을받은흉터는있었으나경부림프절의비대는없었으며압통도촉지되지않았다. 이외에피부및골격계에특이병변은관찰되지않았다. 검사소견 : 입원당시에시행한말초혈액검사에서백혈구 8,160/mm 3, 헤모글로빈 10.7 g/dl, 혈소판 185,000/mm 3 이었고, 혈청전해질검사에서나트륨 138 meq/l, 칼륨 4.5 meq/l, 염소 105 meq/l, 혈액요소질소 12.2 mg/dl, 크레아티닌 0.6 mg/dl 이었다. 생화학검사결과, 공복혈당 77 mg/dl, 칼슘 7.9 mg/dl, 인 4.4 mg/dl이었다. 부갑상선호르몬은 61.7 pg/ml ( 정상범위 : 13~104 pg/ml) 이었고, 갑상선기능검사는 T ng/dl, 유리 T4 1.4 ng/dl, TSH μiu/ml이었다. 자극없이시행한혈중칼시토닌은 4, pg/ml ( 정상범위 : 10 pg/ml 이하 ), 기저혈장 ACTH pmol/l ( 정상범위 : 3.5~13.2 pmol/l), 코르티솔 16.6 ug/dl ( 정상범위 : 6.2~19.4 μ g/dl) 이었다. 갑상선조직에대한면역화학검사에서 RET 양성소견을확인하였으며 ( 그림 4), 그밖에시행한면역화학검사에서칼시토닌및 CEA 양성소견을보였으나콩고레드, 아밀로이드에대한활성은음성이었다. 종양표지자검사에서 CEA 285 ng/ml ( 정상범위 : 0.2~5 ng/ml), CA 15~ U/mL ( 정상범위 : 3.8~18.9 ng/ml) 이었고, 유방초음파검사에서좌측에 cm 크기의불규칙한저에코의종괴음영이관찰되었다. 흉부전산화단층촬영에서도양측폐에다수의혈행성림프절전이가관찰되었으며복부전산화단층촬영에서는오른쪽부신절제술시행받은상태로간에다수의종괴가발견되어원격전이를시사하였다. 전이여부를확인하기위하여시행한전신 PET 컴퓨터단층촬영에서좌측유방, 양폐하, 간의오른쪽엽, 꼬리뼈등을침범하는다발성원격전이가있었다 ( 그림 5). 치료및경과 : 유방암및갑상선수질암의다발성원격전이로 3주간격으로두번의 adriamycin과 cyclophosphamide 항암화학치료를하였다. 이후에시행한컴퓨터단층촬영에서유방의종양크기는줄어들었으나간전이및폐전이의악화소견을보여항암제를교체하여 2번의 Taxol 단독치료를하였다. 다시시행한복부컴퓨터단층촬영에서폐전이와림프절전이의악화소견을보여항암제를교체하고, 8번째

- 노정민외 6 인. 유방암을동반한제 2 형다발성내분비선종증 1 예 - A B C D Figure 5. FDG-PET whole body scan. Increased FDG uptake is seen in the left breast (A) with maximal SUV of 5.0.

고찰제2형다발성내분비선종은 1961년 Sipple 등에의해최초로기술된희귀한유전적악성종양증후군으로내분비계와비내분비계에서다양한종양을발생시킨다. 이질환의유전자변형은매우젊은나이에서도다발성, 진행성, 원발성종양을발생시킬수있으며 4), 본증례의경우도 19세에처음갑상선수질암을진단받았다.

MEN2A 의임상증후군에는 95% 이상에서동반되는양측성, 다중심성갑상선수질암과, 30~50% 에서동반되는편측혹은양측성갈색세포종, 15~30% 에서동반되는부갑상선세포의과증식혹은선종으로인한일차성부갑상선기능항진증등이포함된다 1,4-6).

MEN2A 의일부환자에서는 Hirschsprung's 질병이발생하며이것은원위결장부교감신경얼기의자율신경절세포의결함으로거대결장과만성장폐쇄를유발한다 1). 또한 MEN2A 환자의 20~30% 에서일차성부갑상선기능항진증이증상없이발생한다 7). 진단은생화학적으로혈청내에증가한부갑상선호르몬과칼슘을통해선별할수있으며본증례에서는부갑상선기능의이상은관찰되지않았다.

4 - 노정민외 6 인. 유방암을동반한제 2 형다발성내분비선종증 1 예 - A B C D Figure 5. FDG-PET whole body scan. Increased FDG uptake is seen in the left breast (A) with maximal SUV of 5.0. Increased FDG uptakes in both lung (B), liver (C), sacrum (D) show multiple metastasis. Xeloda와 Cisplatin 항암치료를하였다. 또이어서시행한컴퓨터단층촬영에서간전이, 폐전이의악화소견을보여항암제를교체하여 Gemzar 단독치료를하였으나폐전이의악화로인한호흡부전으로사망하였다. 고찰제2형다발성내분비선종은 1961년 Sipple 등에의해최초로기술된희귀한유전적악성종양증후군으로내분비계와비내분비계에서다양한종양을발생시킨다. 이질환의유전자변형은매우젊은나이에서도다발성, 진행성, 원발성종양을발생시킬수있으며 4), 본증례의경우도 19세에처음갑상선수질암을진단받았다. MEN2 는세가지아형을가지는데, 이는제 2A형다발성내분비선종, 제 2B형다발성내분비선종, 가족성갑상선수질암등으로구성된다. MEN2A 는 2형중가장흔한형태로모든 MEN2 의 80% 이상에해당된다 1). MEN2A 의임상증후군에는 95% 이상에서동반되는양측성, 다중심성갑상선수질암과, 30~50% 에서동반되는편측혹은양측성갈색세포종, 15~30% 에서동반되는부갑상선세포의과증식혹은선종으로인한일차성부갑상선기능항진증등이포함된다 1,4-6). 갑상선수질암은일반적으로나타나는 MEN2A 의가장첫번째특징이며보통 5세에서 25세사이에갑상선수질암의생화학적특징이나타난다 2). MEN2A 의드문변형에서는부종양증후군, 피부태선아밀로이드증, 과도한부신피질자극호르몬의생성등이발생하는것으로보고되었다 1). MEN2A 의일부환자에서는 Hirschsprung's 질병이발생하며이것은원위결장부교감신경얼기의자율신경절세포의결함으로거대결장과만성장폐쇄를유발한다 1). 또한 MEN2A 환자의 20~30% 에서일차성부갑상선기능항진증이증상없이발생한다 7). 진단은생화학적으로혈청내에증가한부갑상선호르몬과칼슘을통해선별할수있으며본증례에서는부갑상선기능의이상은관찰되지않았다. MEN2B 는제2형다발성내분비선종중에서가장침습적인유형으로전체 MEN2 의 5% 에해당된다. MEN2B 는 MEN2A 보다 10년이상조기에발생하며갑상선수질암, 갈색세포종과다발신경종 (multiple neuromas) 등으로진행하며위장점막에전반적인신경절신경종증 (ganglioneuromatosis) 을일으킨다 (40%) 1,8). 위장관의신경절신경종증은복부팽만, 거대결장, 변비및설사를동반하며 MEN2B 환자들은상체대하체의비율감소, 척추후측만증이나척추전만증과같은골격계기형, 관절이완 (joint laxity), 말판양외모와각막신경의수질화와같은기형을동반하기도한다 1). 일반적으로는부갑상선을침범하지않아부갑상선기능항진증은동반하지않으나드물게침범한보고가있다 9). MEN2B 환자에게서는 MEN2A 보다갑상선수질암이 10년이상빨리발생하므로 1 년이내에갑상선절제술을시행하지않으면조기에전이성갑상선수질암으로진행하여이환율과치사율이높다 1,4). 갑상선수질암은대부분의 MEN2 에서처음발생하는임상

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 79, No. 4, 특징이며조기에전이된다는특성을가진다. 1970년대에는칼슘이나펜타가스트린자극을통한칼시토닌검사가조기에갑상선수질암을찾는데많은도움을주었고, 이후 1993년에 RET 돌연변이와 MEN2 의연관성이발견되어 DNA에기초한 RET 유전자검사를시행하여종양으로발현하기전에예방적인갑상선절제술을시행할수있게되었다. MEN2A 와 MEN2B 의모든갑상선수질암에서수술이가장좋은치료이며수술시에는악성으로진행하기전에갑상선전절제술과중심림프절곽청술을시행하여야한다 4). MEN2 와다른암이동반되어발생한증례가흔하지않은것은조기에전이되는갑상선수질암의특성으로인해발병전에사망한때문으로생각된다. 본증례의경우갑상선조직에대한콩고레드염색에서아밀로이드의활성이음성소견을보였는데, 이는갑상선수질암에서 40~80% 만이아밀로이드양성소견을보이는것으로알려져있으며, 아밀로이드의활성여부와예후와의관련성은명확하지않다 10,11). 1993년에처음으로 MEN2 의유전적중요성이입증되면서최근 10년간많은유전적검사를통해염색체 10q12.2의 RET 원종양유전자의생식세포돌연변이가연관되어있다고보고되었다 8). RET 원종양유전자는신경능의발달과분화에관여하는티로신인산화수용체를기호화하는유전자이며, 이수용체는시스테인아미노산이풍부한세포외분획, 세포막통과분획과티로신인산화효소인세포내분획의세부분으로구성된다 8,12). RET 돌연변이는신경능세포에서기원한갑상선 C 세포, 부갑상선세포, 부신의크롬친화성세포와장의부교감자율신경총에영향을끼치며, 갑상선수질암, 갈색세포종, 부갑상선선종, 점막신경종, 장의신경절종등의종양을발생시킨다 13,14). 제2형다발성내분비선종은매우강한유전자형- 표현형상관관계가있다. MEN2 환자의 98% 에서 RET의생식세포돌연변이를확인하였으며, 이러한돌연변이중에서 RET의시스테인이풍부한세포외영역의 6개의시스테인중 1개가다른아미노산으로치환되는과오돌연변이가가장많이일어나는것으로알려져있다 1,14-16). 이러한과오돌연변이가 MEN2A 에서는 93~98%, 가족성갑상선수질암에서는 80~96% 와연관이있다 1,17). RET 돌연변이의비신경내분비기원종양에대해서는알려진바가거의없으나 RET를통한세포신호전달체계의변화에따른것으로생각되고있다 18). 최근 Boulay 등은 RET 돌연변이가 in vitro에서에스트로겐수용체신호와연관하여에스트로겐유발성유방증식을유도한다고하여, RET 돌연변이와유방암발생의연관성에대해새로운가설을제 시하였다 18). Esseghir 등도 RET와 Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) receptor family alpha-1 (GFR alpha-1) 이에스트로겐수용체양성종양에서과발현되는것을보고하여, RET 돌연변이와 GFR alpha-1 수용체가 GDNF의표현을증가시켜종양세포를유발한다고하였으며 19), 이는 RET 돌연변이가유방암을유발할수있는가능성을시사한다. 그러나이러한연구결과들은 in vitro 연구로서, 임상적으로 RET 돌연변이가유방암을유발하는지에대한보고는없다. 본증례에서는갑상선수질암으로진단된후에편측갑상선절제술을받았고, 5년후에갑상선수질암이재발하여갑상선전절제술을받았다. 수술후에도증가하는칼시토닌을평가하는과정에서복부전산화단층촬영을통해우측부신증식증이발견되었으며, 병리소견에서갈색세포종으로나타나제2형다발성내분비선종으로진단되었다. 이후에시행한면역화학검사에서 RET 양성소견을확인하였으며환자에게서위장관침범및제 2B형의특징이나타나지않아제 2A형으로진단하였다. 혈액및조직 DNA에서 RET 분석이필요하였으나환자및보호자가강력히거부하여시행하지못하였다. 향후에는최근에활발히진행되고있는 RET 돌연변이의다른종양유발기전및유방암에대한유전적접근이필요할것으로생각된다. 본증례는 MEN2A 환자에게서유방암이발생한매우드문예로생각되며국내에서는처음으로문헌고찰과함께보고한다. 요약제2형다발성내분비선종은한환자에게서갑상선수질암, 갈색세포종과다른내분비조직의과형성혹은종양형성을특징으로하는희귀한유전성질환이다. MEN2 는여러종류의종양을발생시키지만유방암과같이다른기원을가지는종양을동반하는경우는매우드문일이며아직까지 MEN2 와유방암발생의병태생리적인관계는잘알려져있지않다. 저자들은갑상선수질암과갈색세포종으로진단된 MEN2 환자에서유방암이병발된 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고한다. 중심단어 : 제2 형다발성내분비선종 ; 유방암 ; RET 원종양유전자 REFERENCES 1) Marini F, Falchetti A, Del Monte F, Carbonell Sala S, Tognarini I,

6 - Jung Min Roh, et al. A case of breast cancer in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2 - Luzi E, Brandi ML. Multiple endocrine neoplasia type 2. Orphanet J Rare Dis 1:45, ) Raue F, Frank-Raue K. Multiple endocrine neoplasia type 2: 2007 update. Horm Res 68(Suppl 5): , ) Kim SW, Lee BJ, Kim JY, Lee KD, Lee BJ, Kim IJ. Analysis of RET gene point mutation with multiple endocrine neoplasia type 2B. J Clin Otolaryngol 18:79-85, ) Callender GG, Rich TA, Perrier ND. Multiple endocrine neoplasia syndromes. Surg Clin North Am 88: , ) Quayle FJ, Fialkowski EA, Benveniste R, Moley JF. Pheochromocytoma penetrance varies by RET mutation in MEN2A. Surgery 142: , ) Rodriguez JM, Balsalobre M, Ponce JL, Rios A, Torregrosa NM, Tebar J, Parrilla P. Pheochromocytoma in MEN2A syndrome: study of 54 patients. World J Surg 32: , ) Philip M, Guerrero MA, Evans DB, Hunter GJ, Edeiken-Monroe BS, Vu T, Perrier ND. Efficacy of 4D-CT preoperative localization in 2 patients with MEN2A. J Surg Educ 65: , ) Lodish MB, Stratakis CA. RET oncogene in MEN2, MEN2B, MTC and other forms of thyroid cancer. Expert Rev Anticancer Ther 8: , ) Menko FH, van der Luijt RB, De Valk IA, Toorians AW, Sepers JM, van Diest PJ, Lips CJ. Atypical MEN type 2B associated with two germline RET mutations on the same allele not involving codon 918. J Clin Endocrinol Metab 87: , ) Forrest CH, Frost FA, de Boer WB, Spagnolo DV, Whitaker D, Sterrett BF. Medullary carcinoma of the thyroid: accuracy of diagnosis by fine-needle aspiration cytology. Cancer 84: , ) Pyke CM, Hay ID, Goellner JR, Berqstralh EJ, van Heerden JA, Grant CS. Prognostic significance of calcitonin immunoreactivity, amyloid staining, and flow cytometric DNA measurements in medullary tyroid carcinoma. Surgery 110: , ) Mijatovic J, Patrikainen O, Yavich L, Airavaara M, Ahtee L, Saarma M, Piepponen TP. Characterization of the striatal dopaminergic neurotransmission in MEN2B mice with elevated cerebral tissue dopamine. J Neurochem 105: , ) Fialkowski EA, DeBenedetti MK, Moley JF, Bachrach B. RET proto-oncogene testing in infants presenting with Hirschsprung disease identifies 2 new multiple endocrine neoplasia 2A kindreds. J Pediatr Surg 43: , ) Kim NH, Kim JH, Nam JH, Park JP, Park JE, Choi YS, Park YH. A family of multiple endocrine neoplasia type 2A associated with a C618R mutation in RET proto-oncogene. Korean J Med 70: , ) Yun SW, Yoo WS, Hong KH, Kim BH, Kang MH, Choo YK, Park HY, Kim DH, Chung HK, Chang MC, Kwon MS, Kim HJ. A family of multiple endocrine neoplasia type 2A with a C634R mutation and a G691S polymorphism in RET proto-oncogene. J Korean Soc Endocrinol 22: , ) Machens A, Dralle H. Multiple endocrine neoplasia type 2 and the RET protooncogene: from bedside to bench to bedside. Mol Cell Endocrinol 247:34-40, ) Kim JH, Jeon EK, Kimg KH, Maeng LS, Yoo SJ, Han JH, Moon SD. Two cases of RET proto-oncogene mutaton in multiple endocrine neoplasia type 2a. Korean J Med 73(Suppl):S994-S1002, ) Boulay A, Breuleux M, Stephan C, Fux C, Brisken C, Fiche M, Wartmann M, Stumm M, Lane HA, Hynes NE. The RET receptor tyrosine kinase pathway functionally interacts with the ERalpha pathway in breast cancer. Cancer Res 68: , ) Esseghir S, Todd SK, Hunt T, Poulsom R, Plaza-Menacho I, Reis-Filho JS, Isacke CM. A role for glial cell derived neurotrophic factor induced expression by inflammatory cytokines and RET/GFR alpha 1 receptor up-regulation in breast cancer. Cancer Res 67: ,

Jkbcs016(92-97).hwp

Jkbcs016(92-97).hwp Expression of bcl-2 and Apoptosis and Its Relationship to Clinicopathological Prognostic Factors in Breast Cancer - A Study with Long Term Follow-up correlated with the survival rate.(journal of Korean