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규리 예
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1 대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 증례 RET 유전자의 C634R 돌연변이및 G691S 단일염기다형성을동반한제 2A 형다발성내분비선종가계 단국대학교의과대학내과학교실, 외과학교실 1, 병리학교실 2 윤승욱 유원상 홍구현 김배환 강민호 추영광 박희윤 김도희 정현경 장명철 1 권미선 2 김희진 A Family of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A with a C634R Mutation and a G691S Polymorphism in RET Proto-oncogene Seoung Wook Yun, Won Sang Yoo, Koo Hyun Hong, Bae Hwan Kim, Min Ho Kang, Young Kwang Choo, Hee Yoon Park, Do Hee Kim, Hyun-Kyung Chung, Myung-Chul Chang 1, Mi Seon Kwon 2, Hee Jin Kim Department of Internal Medicine, Surgery 1, Pathology 2, College of Medicine, Dankook University ABSTRACT Multiple endocrine neoplasia type 2A (MEN2A) is an autosomal dominant syndrome characterized by the presence of a medullary thyroid carcinoma, pheochromocytoma and hyperparathyroidism. MEN2A arises due to germline missense mutations of the RET proto-oncogene. Specific RET mutations correlate with the onset of age and the aggressiveness of a medullary thyroid carcinoma. However, the clinical presentation varies even within families, where patients carry the same mutation. Recently, it has been reported that polymorphisms of RET may have a modifier effect on the presentation. We experienced a case of 42-year-old man, whose bilateral pheochromocytoma and medullary thyroid carcinoma were incidentally found. Genetic testing detected a mutation in codon 634 (C634R) and a polymorphism in codon 691 (G691S) of the RET proto-oncogene. His mother, younger brother and his only son had the same mutation and polymorphism. We report this case with a review of the literature about RET gene polymorphisms. (J Kor Endocr Soc 22:453~459, 2007) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: multiple endocrine neoplasia type 2A, polymorphism, RET proto-oncogene 서론 1) 제2형다발성내분비선종 (multiple endocrine neoplasia type 2, MEN2) 은상염색체우성으로유전하는유전성종양증후군으로임상적으로 MEN2A, MEN2B 및가족성갑상선수질암 (familial medullary thyroid carcinoma, FMTC) 으로분류된다. RET 유전자는 MEN2의원인유전자로 10번염색체의장완 (10q11.2) 에위치하고약 55,000 bp 크기이며 21개의엑손으로구성되어있다. RET 유전자는신경조직의 접수일자 : 2007년 8월 24일통과일자 : 2007년 10월 15일책임저자 : 김희진, 단국대학교의과대학내과학교실 * 이연구는 2006년도단국대학교대학연구비지원으로연구되었음. 발생과분화에관여하는수용체성타이로신키나제 (receptor tyrosine kinase) 를생성한다. 이러한 RET 유전자에돌연변이가있을경우리간드의결합이없이도인산화과정이촉진되어과다한신호전달이이루어지고결과적으로종양이발생한다. RET 유전자의돌연변이는호발부위 (hot spot) 을가지고있으며, 부위와형태에따라갑상선수질암의발병연령및악성도와상관관계가있는유전형- 표현형상관관계 (genotypephenotype correlation) 가있기때문에이에따라수술시기를결정하게된다. 하지만같은부위와형태의돌연변이를가지고있는가계구성원에서도갑상선수질암의발생연령이다르게나타나며갈색세포종이나부갑상선종의임상양상이다른점은 RET 유전자돌연변이이외다른유전적, 환

대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 경적인자가작용함을의미한다 [1].

병에서관찰된다. Robledo 등 [2] 은 MEN2A에서 RET 유전자엑손 11번및 15번의 G691S/S904S 단일염기다형성을조사하여동종접합체 (homozygote) 일경우에 MEN2A의증상발현이 10세정도빠르다고보고하였다.

국내에서는 MEN2 가계에서 RET 유전자돌연변이에대한연구는많이진행되었으나, RET 유전자의단일염기다형성에대한연구는아직없었다. 이에저자들은우연히발견된양측갈색세포종과갑상선수질암으로 MEN2A로진단받은가계를대상으로 RET 유전자분석을통하여 C634R 과오돌연변이와함께 G691S 단일염기다형성을경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다.

2 대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 경적인자가작용함을의미한다 [1]. 미국의 NCBI (National Center for Biotechnology Information) 의단일염기다형성 (single nucleotide polymorphism) 데이터베이스인 dbsnp에의하면현재까지인간에서발견된 RET 유전자의단일염기다형성은 295종으로일반인에서뿐만아니라내분비종양, 갑상선유두암및수질암, Hirschsprung 병에서관찰된다. Robledo 등 [2] 은 MEN2A에서 RET 유전자엑손 11번및 15번의 G691S/S904S 단일염기다형성을조사하여동종접합체 (homozygote) 일경우에 MEN2A의증상발현이 10세정도빠르다고보고하였다. 이는단일염기다형성이 RET 유전자의변형제 (genetic modifier) 로작용하여동일한 RET 돌연변이에서임상양상의차이를유발할수있음을시사하였다. 그러나 Lesueur 등 [3] 의보고에서는 G691S 단일염기다형성과 MEN2A의증상발현과상관관계가발견되지않아서아직이견이많은상태이다. 국내에서는 MEN2 가계에서 RET 유전자돌연변이에대한연구는많이진행되었으나, RET 유전자의단일염기다형성에대한연구는아직없었다. 이에저자들은우연히발견된양측갈색세포종과갑상선수질암으로 MEN2A로진단받은가계를대상으로 RET 유전자분석을통하여 C634R 과오돌연변이와함께 G691S 단일염기다형성을경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 남자 42세주소 : 우연히발견된양쪽부신종양현병력 : 내원 5년전부터두통, 빈맥, 발한과어지럼증이간헐적으로나타났으며 15 kg의체중감소가있었다. 내원 1 년전신체검사에서당뇨병과고혈압을진단받았으나특별한치료없이지내던중내원 15일전부터흉통, 농성가래, 발열과 4~5 kg의급격한체중감소가있었다. 인근병원에입원하여 10일동안폐농양에대하여항생제를투여받으면서당뇨병과고혈압에대한치료를받았다. 폐질환에대하여실시한흉부전산화단층촬영에서양쪽부신의종양이우연히발견되어검사및치료를위하여본원으로전원되었다. 과거력 : 1년전에고혈압과당뇨병을진단받았으며 10일전부터인슐린주사와항고혈압제투여중이었다. 신체검사 : 환자는전체적으로쇠약해보였으며, 입원시혈압은 120/90 mmhg, 맥박은 78회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온은 36.5 이었다. 경부촉진시갑상선은커져있지않았고림프절도만져지지않았다. 호흡음은왼쪽아래에서엽호흡음이감소한소견이었으며, 심음은특이소견없었다. 복부에서만져지는종물이나압통은없었다. 검사소견 : 말초혈액검사에서백혈구 18,000/mm 3, 혈색소 A B C Fig. 1. Adrenal CT scan shows huge mass in both adrenal glands (A). I-131 MIBG scan shows bilateral adrenal uptake with no evidence of metastasis (B). Ultrasound sonogram shows heterogeneous hyperechogenic solid nodules with dense calcification and posterior acoustic shadowing in the both thyroid (C)

- 윤승욱외 11 인 : RET 유전자의 C634R 돌연변이및 G691S 단일염기다형성을동반한제 2A 형다발성내분비선종가계 - 12.6 g/dl, 혈소판 662,000/mm 3, 적혈구침강속도 60 mm/hr이었고, 혈청전해질검사에서 Na 131 meq/l, K 5.0 meq/l, Cl 96 meq/l이었다. 혈청생화학검사는총단백 6.

16 mg/day ( 정상범위 : 1.3 mg/day 이하 ), epinephrine 753.6 μg/day ( 정상범위 : 20 μg/day 이하 ), norepinephrine 427.8 μg/day ( 정상범위 : 15~80 μg/day) 로증가되어있었다. 기저혈장 ACTH 68.

3 - 윤승욱외 11 인 : RET 유전자의 C634R 돌연변이및 G691S 단일염기다형성을동반한제 2A 형다발성내분비선종가계 g/dl, 혈소판 662,000/mm 3, 적혈구침강속도 60 mm/hr이었고, 혈청전해질검사에서 Na 131 meq/l, K 5.0 meq/l, Cl 96 meq/l이었다. 혈청생화학검사는총단백 6.5 g/dl, 알부민 2.7 g/dl, AST 18 IU/L, ALT 19 IU/L, alkaline phosphatase 108 IU/L, BUN 9.6 mg/dl, Cr 0.59 mg/dl, 칼슘 8.7 mg/dl, 공복혈당은 193 mg/dl, HbA1c 14.2% 이었다. 내분비검사소견 : 24시간요중 metanephrine 9.16 mg/day ( 정상범위 : 1.3 mg/day 이하 ), epinephrine μg/day ( 정상범위 : 20 μg/day 이하 ), norepinephrine μg/day ( 정상범위 : 15~80 μg/day) 로증가되어있었다. 기저혈장 ACTH pg/ml ( 정상범위 : 10~60 pg/ml), 혈청 cortisol μg/dl ( 정상범위 : 5~25 μg/dl), 24시간요중유리 cortisol μg/day ( 정상범위 : 20~90 μg/day) 이었다. Overnight 덱사메타손억제검사에서혈청 cortisol μg/dl로억제되지않았으며, 고용량덱사메타손억제검사에서혈청 cortisol μg/dl, 24시간요중유리 cortisol 47.3 μg/day 이었다. 그러나폐농양호전후측정한기저혈장 ACTH pg/ml, 혈청 cortisol μg/dl, 24시간요중유리 cortisol 86.9 μg/day으로감소하였다. 혈장 renin, aldosterone 수치는각각 0.32 ng/ml/hr ( 정상범위 : 2.5~25 ng/ml/hr), pg/ml ( 정상범위 : 10~160 pg/ml) 로측정되었다. 갑상선호르몬은 TSH 2.05 μiu/ml ( 정상범위 : 0.25~4.0 μiu/ml), free T ng/dl ( 정상범위 : 0.62~1.94 ng/dl) 이었다. 혈중칼시토닌은 pg/ml ( 정상범위 : 10 pg/ml 이하 ) 으로증가되어있었으며 intact PTH는 pg/ml ( 정상범위 : 10~65 pg/ml) 이었다. 방사선검사소견 : 흉부전산화단층촬영에서좌측폐의아래엽기저부위에 9 cm 크기의공동화병변과양측부신에종양이관찰되었다 (Fig. 1A). 자기공명촬영에서우측 cm, 좌측 cm 크기의피막에잘싸여져있으며경계가명확한부신종양이관찰되었으며균일하지않는조영증강을보였다. I-131 meta-iodobenzylguanidine (MIBG) 스캔에서양쪽부신에동위원소섭취가증가되어있었다 (Fig. 1B). 갑상선초음파검사에서우측에 cm와 cm, 좌측에 cm의 3개의결절이관찰되었다. 이는석회질을동반한고에코성의고형종양으로후방음향음영 (posterior acoustic shadow) 이관찰되었다 (Fig. 1C). 우측내경정맥사슬을따라약 1.0 cm 미만의작은림프절이수개있었으며, 좌측내경정맥사슬에도약 0.8 cm 크기의림프절이 1개있었다. 치료및경과 : 폐농양에대한세침흡인검사및객담배양결과폐렴막대균 (Klebsiella pneumoniae) 에의한괴사성폐렴으로진단되어항생제를투여하였고, 혈당은인슐린투여로조절하였다. 소변에서카테콜아민대사물이증가되어있고 I-131 MIBG 스캔에서양쪽부신에동위원소섭취가증가되어양측부신의갈색세포종으로진단하였으며, 혈액의칼시토닌증가와함께양측갑상선종양이관찰되어갑상선수질암과갈색세포종이함께있는 MEN2로진단하였다. 18 일간 phenoxybenzamine을투여한후전신마취하에양측부신의종양을절제하였으며부신피질의일부를보존하는부분적부신절제술을실시하였다. 수술소견에서양측부신에경계가명확한 5 cm 크기의부신종양이관찰되었으며주위조직으로의침윤이나림프절전이는관찰되지않았다. 병리조직검사에서양측부신의갈색세포종으로확진하였다 (Fig. 2A). 갑상선절제술은환자의개인적사정으로지연되어부신절제술 52일후갑상선전절제술과중심및양측내경정맥주위의 2, 3, 4군림프절절제술을시행하였다. 수술소견에서종양은갑상선내에있었으며피막침윤은없었다. 수술중동결조직검사에서수질암으로확진되었다 (Fig. 2B). A B Fig. 2. Histologic features of pheochromocytoma (A). It shows predominantly alveolar (zellballen) arrangement tumor cells and the prominent capillary network around each group of cells. The tumor cells show granular and basophilic cytoplasm. Cellular and nuclear pleomorphism is indistinct (H&E stain, 400). Histologic features of the medullary thyroid carcinoma (B). The tumor shows predominantly solid growth pattern and is intersected by fibrous and amyloid deposits. Tumor cells contain round to oval, regular nuclei with coarse chromatin (H&E stain, 400)

대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 A B Fig. 3. Genetic testing detected a mutation in codon 634 (C634R) and a polymorphism in codon 691 (G691S) of the RET proto-oncogene. Fig. 4.

4 대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 A B Fig. 3. Genetic testing detected a mutation in codon 634 (C634R) and a polymorphism in codon 691 (G691S) of the RET proto-oncogene. Fig. 4. The family tree shows 4 members with a mutation in codon 634 (C634R) and a polymorphism in codon 691 (G691S) of the RET proto-oncogene. Arrow indicates proband. 커져있는부갑상선은없었으며정상부갑상선일부를조직검사하여이상없음을확인하였다. 환자는수술후칼시토닌이 3.51 pg/ml로감소하였으며합병증없이퇴원하였다. 갈색세포종과갑상선수질암에대한수술적치료가끝난후스테로이드호르몬투여를중지한상태에서급속 ACTH 자극검사를실시하였다. 기저혈장 ACTH는 68.3 pg/ml이었고, 혈청 cortisol은 0분 6.4 μg/dl, 30분 9.0 μg/dl, 60분 10.2 μg/dl였으며, aldosterone은 0분 14.9 pg/ml, 30분 34.0 pg/ml, 60분 25.0 pg/ml으로부신피질기능저하증이있는것으로나타났다. 현재외래에서당질코르티코이드, 염류코르티코이드와갑상선호르몬을투여받고있으며정상칼시토닌수치를유지하고있다. 유전자검사 : 환자의동의하에 RET 유전자의배선돌연변이를조사하기위하여 Wizard genomic DNA purification kit (Promega, Madison, WI) 를이용하여말초혈액에서 genomic DNA를추출하고엑손 10번과엑손 11번에대한자동염기서열분석을실시하였다. 엑손 11번의코돈 634의 TGC가 CGC로바뀌는점돌연변이에의해 cysteine이 arginine으로바뀌는 C634R 과오돌연변이 (missense mutation) 가관찰되었다. 또한같은엑손 11번의코돈 691 GGT (Glycine) 가 AGT (Serine) 로바뀌는 G691S 단일염기다형성이관찰되었다 (Fig. 3). 가족구성원중모친 (67세), 남동생 (40세) 과아들 (15세) 에서동일한돌연변이 (C634R) 및다형 성 (G691S) 이발견되었다 (Fig. 4). 고혈압이나경부종괴의증상은없었으며신체검진에서도종괴가만져지지는않았다. 돌연변이를가진가족들에대한호르몬검사를권유하였으나거부하여아직시행하지못하였다. 고찰갑상선암의 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guideline과우리나라의갑상선암진료권고안에따르면갑상선수질암으로진단되었을경우갈색세포종및부갑상선종에대한선별검사와함께 RET 유전자검사를시행하여야한다. 이때엑손 11번에서시작하여순차적으로 10번, 16번, 13번, 14번, 15번에대한돌연변이분석을시행하는데이는 MEN2A와 FMTC의 80~90% 는엑손 11번, 특히코돈 634에돌연변이가있으며그중 50% 이상은 cysteine이 arginine으로치환되는 C634R 형태이기때문이다 [1]. 본증례에서도 C634R 돌연변이가관찰되었으나뚜렷한가족력이없었으며, 우연히양측갈색세포종과함께높은칼시토닌수치로인하여 MEN2A를의심하게되었다. 국내의다른보고에서도양측부신종양으로인하여진단받은예가있으며따라서특히젊은나이에양측부신종양이발견된경우칼시토닌과함께갑상선초음파검사를시행하여 MEN2A의가능성을염두에두어야할것이다 [4,5]

5 - 윤승욱외 11 인 : RET 유전자의 C634R 돌연변이및 G691S 단일염기다형성을동반한제 2A 형다발성내분비선종가계 - 지금까지국내에서 20여 MEN2에대한증례및가계에대한보고들이있어왔다. Kim 등 [6] 은 RET oligonucleotide microarray를이용하여 MEN2A 8 가계에서검사를실시하여코돈 634의돌연변이를가진 6 가계와코돈 618의돌연변이를보인 2 가계를보고했으며, Chung 등 [7] 은 MEN2A 6 가계중 5 가계에서코돈 634, 1 가계에서코돈 618의돌연변이를보고하였다. 현재까지보고된국내의 RET 유전자의돌연변이를정리해보면 C634R 7 가계, C634Y 5 가계, C618R 3 가계, C634W 2 가계, C618S 1 가계, D631Y 1 가계, M918T 1 가계, E768D 1 가계로생각된다 [4~15]. 이는중복보고된같은가계를제외한것이지만동일한조상에서기원한선조돌연변이 (founder mutation) 가가능하므로실제로같은가계이었을가능성을완전히배제하지못한다. 같은이유로인하여동일한돌연변이가발견된경우같은가계가아닌지자세한가계도조사가필요하다. 본증례는우리나라에서가장흔한 C634R 돌연변이를가지고있었으나, 갑상선종및내분비질환의가족력이없었기때문에이전보고된가계와는다른가계로생각되었다. MEN2B인 M918T와 FMTC인 E768D를제외하면나머지 19 가계모두에서엑손 10번및 11번에서돌연변이가발견되었으며엑손 11번이 79% (15/19), C634R이 50% (7/14) 를차지하여전체적인빈도는낮지만외국의보고와차이가없었다. 갑상선암진료권고안에따른돌연변이와수술시기의관계는코돈 883, 918, 922의돌연변이가있는 MEN2B는 1세전에갑상선전절제술을시행하여야하고, 그외 MEN2A 및 FMTC에서는 5세전에수술하도록권고하고있다. 하지만코돈 768, 790, 791, 804의돌연변이는다른돌연변이에비하여치명률이낮으므로칼슘유발칼시토닌검사가비정상일때까지수술을연기할수있으며, 소아에서는 10세까지수술을연기할수있다. 본증례의모친, 남동생과아들은 C634R 돌연변이를가지고있으므로만져지지않지만이미갑상선수질암으로진행되었을가능성이있었다. 그러나검사를거부하여아직확인하지못하였다. 높은투과도를가지는 RET 유전자는배선돌연변이와함께단일염기다형성도유전자변형제로작용하여신경내분비종양의위험도에관여하는것으로추측된다. 단일염기다형성은일반인에서도발견되는염기서열변이이며, 돌연변이와는달리표현형으로나타나지않는다. 하지만인간게놈프로젝트와분자역학연구의발달로일부다형성이유전자발현에영향을준다고알려져있다. 이는다형성이직접적인단백질구조및기능의변화를가져오지는않지만체세포분열시체성돌연변이의위험을증가시키기때문으로생각된다 [16]. 본증례에서는 C634R 돌연변이와함께 G691S의이형접합체 (heterozygote) 가관찰되었다. 현재까지 MEN2에서 RET 유전자다형성의역할은이견이많다. 스페인의 Robledo 등 [2] 은 G691S와 S904S 단일염기다형성이일배수체 (haplotype) 형태로함께존재하고 104예의 MEN2A에서동종접합체일경우증상발현이 10세정도빠르다고보고하였다. 코돈 691은세포막부위와세포내타이로신키나제사이에존재하기때문에인산화과정에관여하는것으로추측하였다. 하지만프랑스의 Lesueur 등 [3] 은 384예의 MEN2A에서임상양상과 G691S/S904S 다형성의관계가없다고보고하였다. 오스트리아의 Baumgartner-Parzer 등 [17] 은 22예의 FMTC에서엑손에위치하는 4개의 G691S, L769L, S838S, S904S 다형성및인트론에위치하는 2개의 IVS13+158, IVS14-24 다형성을검사하여 F791Y 돌연변이가 F769L 다형성과상관관계가있으며, IVS14-24 다형성이있는경우칼시토닌의농도가높다고보고하였다. 산발성갑상선수질암에서 RET 유전자의다형성을살펴보면 S836S와 IVS1-126G T 다형성이 M918T 체성돌연변이와상관관계가있다고보고되었지만역시이견이많다 [18]. Robledo 등 [2] 은 110예의산발성갑상선수질암에서 MEN2A와마찬가지로 G691S/S904S 일배수체가흔하다고하였다. 이상에서일부 RET 유전자의다형성과일배수체가 MEN2와연관된배선및체성돌연변이와상관관계가있다고보고되고있지만대부분일관된결과를나타내지못하고있다. 이는증례수가적기때문으로생각되며향후좀더많은연구가필요하리라생각된다. 최근에는양측갈색세포종에서부신피질을보존하는부분적부신절제술이점차많이시행되고있다. 이경우에는 65% 정도의환자에서스테로이드호르몬보충이필요없으므로부신피질기능저하증의위험을낮출수있다. 그러나갈색세포종이재발할가능성이있다는단점이있으며크기가큰종양에서는부신피질의보존이어려우므로유전적검사에의해조기에발견되는작은종양에서주로실시되고있다 [19]. 본환자에서도부신피질을일부보존하는부신절제술을실시했으나수술후부신피질기능저하증이동반되었으며이는양측종양의크기가 5 cm 이상으로커서부신피질의보존이어려웠기때문으로생각된다. 본환자는초기호르몬검사에서고cortisol혈증을보였으며 overnight 덱사메타손억제검사에서혈청 cortisol이억제되지않았다. 고용량덱사메타손억제검사에서는혈청 cortisol은억제되지않았으나 24시간요중유리 cortisol은억제되었다. 그러나환자상태가호전된후다시실시한검사에서는뚜렷한고cortisol혈증은보이지않았으며수술후갈색세포종과갑상선수질암의조직에서시행한 ACTH 염색도음성이었다. 중증질환에서는시상하부- 뇌하수체 -부신축에변화가오는데 Reincke 등 [20] 에의하면중환자에서기저 ACTH는 78 ± 20 pg/ml, 기저 cortisol은 36.8 ± 3.4 μg/dl로일반인의기저 ACTH 15 ± 3 pg/ml, 기저 cortisol 9.6 ± 1.2 μg/dl에비하여높으며, 덱사메타손억제후

6 대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 ACTH는 21 ± 4 pg/ml, cortisol은 13.9 ± 1.9 μg/dl로일반인의억제후 ACTH 3 ± 0.5 pg/ml, cortisol 1.5 ± 0.3 μg/dl에비해적게억제된다. 그러므로본증례에서입원당시동반되었던고cortisol혈증과고용량덱사메타손억제검사의비정상적인결과는폐농양으로인하여나타났던현상으로생각된다. 요약 MEN2A는갑상선수질암, 갈색세포종과부갑상선기능항진증을특징으로상염색체우성으로유전하는종양증후군으로 RET 유전자돌연변이에의해발생한다. RET 유전자의돌연변이부위가갑상선수질암의발병연령과악성도와어느정도상관관계가있기는하나, 같은유전자돌연변이를가진사람들사이에서도임상양상이다른경우들이있다. 최근에는 RET 유전자의단일염기다형성이임상양상의변화에기여한다는보고들이있다. 저자들은우연히발견된양측갈색세포종과갑상선수질암으로 MEN2A로진단받은가계를대상으로 RET 유전자분석을통하여 C634R 과오돌연변이와함께 G691S 단일염기다형성을경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, Lenoir G, Cote G, Gagel RF, van Amstel HK, Lips CJ, Nishisho I, Takai SI, Marsh DJ, Robinson BG, Frank-Raue K, Raue F, Xue F, Noll WW, Romei C, Pacini F, Fink M, Niederle B, Zedenius J, Nordenskjold M, Komminoth P, Hendy GN, Mulligan LM: The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. JAMA 276: , Robledo M, Gil L, Pollan M, Cebrian A, Ruiz S, Azanedo M, Benitez J, Menarguez J, Rojas JM: Polymorphisms G691S/S904S of RET as genetic modifiers of MEN 2A. Cancer Res 63: , Lesueur F, Cebrian A, Robledo M, Niccoli-Sire P, Svensson KA, Pinson S, Leyland J, Whittaker J, Pharoah PD, Ponder BA: Polymorphisms in RET and its coreceptors and ligands as genetic modifiers of multiple endocrine neoplasia type 2A. Cancer Res 66: , Kim HY, Lee JY, Kim SB, Lee KW, Seo JA, Oh JH, Kim SG, Choi KM, Baik SH, Choi DS, Kim NH: A Case of Multiple endocrine neoplasia 2A with germ line mutation of RET gene. J Korean Soc Endocrinol 18: , Kim NH, Kim JH, Nam JH, Park JP, Park JE, Choi YS, Park YH: A family of multiple endocrine neoplasia type 2A associated with a C618R mutation in RET proto-oncogene. Korean J Med 70: , Kim IJ, Kang HC, Park JH, Ku JL, Lee JS, Kwon HJ, Yoon KA, Heo SC, Yang HY, Cho BY, Kim SY, Oh SK, Youn YK, Park DJ, Lee MS, Lee KW, Park JG: RET oligonucleotide microarray for the detection of RET mutations in multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes. Clin Cancer Res 8: , Chung YJ, Kim HH, Kim HJ, Min YK, Lee MS, Lee MK, Kim KW, Ki CS, Kim JW, Chung JH: RET proto-oncogene mutations are restricted to codon 634 and 618 in Korean families with multiple endocrine neoplasia 2A. Thyroid 14: , Kim JE, Kim BJ, Kim SH, Kim KA, Chung JH, Lee MS, Lee MG, Kim KW: Small medullary thyroid cancer detected by genetic mutation screening in MEN IIa family. J Korean Soc Endocrinol 13: , Kim JK, Chung HW, Seo HS, Kim DJ, Chung SS, Song YD, Kwon KH, Jin YM, Lee MK, Lim SK, Kim IJ, Kang HC, Park JH, Park JG: A case of papillary thyroid carcinoma combined with multiple endocrine neoplasia type 2A. J Korean Soc Endocrinol 17: , Kim TY, Hwang JK, Moon MK, Park YJ, Park DJ, Kim SY, Lee HK, Yoon YK, Cho BY: A case of multiple endocrine neoplasia type 2B associated with a M918T mutation in RET proto-oncogene. J Korean Soc Endocrinol 18:85-93, Yang HY, Park YJ, Kwon HJ, Choe KJ: Germline mutation of RET gene in a multiple endocrine neoplasia type 2A (MEN2A) family. J Korean Cancer Assoc 31: , Kim SW, Kim TY, Park YJ, Kim WB, Shin CS, Park DJ, Park KS, Kim SY, Cho BY, Lee HK: Early detection of medullary thyroid cancer by screening of the RET proto-oncogene germ line point mutation in family members affected with hereditary medullary thyroid cancer. J Korean Soc Endocrinol 16:54-64, Kim YK, Kim JW, Ahn SM, Song KE, Jung SH, Kim

7 - 윤승욱외 11 인 : RET 유전자의 C634R 돌연변이및 G691S 단일염기다형성을동반한제 2A 형다발성내분비선종가계 - DJ, Chung YS, Lee KW, Kim CH, Hong JH, Jeong SY, Kim HJ: A case of familial medullary thyroid carcinoma with a E768D mutation in RET proto -oncogene. J Korean Soc Endocrinol 20: , Lee KD, Mun HS, Kim JY, Chung H, Choi SH, Ha NW, Uchino S: Analysis of RET gene point mutation in a family with familial medullary thyroid carcinoma. Korean J Otolaryngol - Head Neck Surg 47: , Kim SW, Lee KD, Kim JY, Moon HS, Kim YR, Park YH, Lee KS: Analysis of RET gene point mutation in a family with multiple endocrine neoplasia type 2A. Korean J Otolaryngol - Head Neck Surg 50: , Laken SJ, Petersen GM, Gruber SB, Oddoux C, Ostrer H, Giardiello FM, Hamilton SR, Hampel H, Markowitz A, Klimstra D, Jhanwar S, Winawer S, Offit K, Luce MC, Kinzler KW, Vogelstein B: Familial colorectal cancer in Ashkenazim due to a hypermutable tract in APC. Nat Genet 17:79-83, Baumgartner-Parzer SM, Lang R, Wagner L, Heinze G, Niederle B, Kaserer K, Waldhausl W, Vierhapper H: Polymorphisms in exon 13 and intron 14 of the RET protooncogene: genetic modifiers of medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 90: , Plaza-Menacho I, Burzynski GM, de Groot JW, Eggen BJ, Hofstra RM: Current concepts in RET-related genetics, signaling and therapeutics. Trends Genet 22: , Yip L, Lee JE, Shapiro SE, Waguespack SG, Sherman SI, Hoff AO, Gagel RF, Arens JF, Evans DBL: Surgical management of hereditary pheochromocytoma. J Am Coll Surg 198: , Reincke M, Allolio B, Wurth G, Winkelmann W: The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in critical illness: response to dexamethasone and corticotropin-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 77: ,

<31342D32342D3134372DC1F5B7CA2DB0ADB9CEB1D42CC0E5BBF3BEC65FC0FAC0DAB1B3C1A4B9DDBFB528C4AEB6F320666967332C342C35292E687770>

<31342D32342D3134372DC1F5B7CA2DB0ADB9CEB1D42CC0E5BBF3BEC65FC0FAC0DAB1B3C1A4B9DDBFB528C4AEB6F320666967332C342C35292E687770> 대한내분비학회지: 제 24권 제 4 호 2009 증 례 10.3803/jkes.2009.24.4.293 RET 유전자의 G691S 단일염기다형성을 동반한 갑상선 수질암 가톨릭대학교 의과대학 내과학교실 강민규 이정민 김지현 이민영 김지현 문성대 한제호 장상아 A Case of Sporadic Medullary Thyroid Cancer with RET G691S