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서훈 인
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1 대한내분비학회지 : 제 21 권제 6 호 2006 증례 MEN1 유전자돌연변이로진단된가족성제 1 형다발성내분비선종 1 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실 성혜영 전연주 이혁 권범준 박건우 이정민 문성대 장상아 한제호 A Case of Familial Multiple Endocrine Neoplasia with MEN1 Gene Mutation Hye-Young Sung, Yeon-Joo Chun, Hyeug Lee, Bum Jun Kwon, Kun Woo Park, Jung Min Lee, Sung Dae Moon, Sang Ah Chang, Je-Ho Han Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea College of Medicine ABSTRACT Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) is an autosomal dominant disorder that's characterized by the combined occurrence of primary hyperparathyroidism, endocrine pancreatic tumors and anterior pituitary adenomas, but such manifestations as carcinoid tumors, adrenal adenoma and lipoma are also seen. We report here on a case of a 52-years old man with MEN type 1. He had a parathyroid adenoma, empty sella and a non-functioning pancreatic and adrenal mass. On the genetic analysis, he was proven to have a mutation in the MEN1 gene (exon 2, , INS AGCCC). On the family study for the mutation, one of his siblings and his son proved to have the same mutation. (J Kor Endocrinol Soc 21:560~566, 2006) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Hyperparathyroidism, MEN1 gene, Multiple endocrine neoplasia type 1 서론 1) 제1 형다발성내분비선종증 (multiple endocrine neoplasia type 1, MEN 1) 은상염색체우성으로유전되며가족성또는산발성으로발생되는질환으로부갑상선, 뇌하수체, 췌장소도중두곳이상의내분비종양이동시에발생할때임상적으로진단가능하며, 이외에도유암종, 부신선종, 지방종등이동반되기도한다 [1]. 이는 11번염색체 13번장완 (11q13) 에위치한 MEN1 유전자의배선돌연변이 (germline mutation) 로인해발생되는데, MEN1 유전자는 menin단백을부호화하며, 전사를조절하여세포성장과세포주기의관리, 유전자의안정성에중요한역할을하며, 종양억제유전자로써역할을담당하는것으로알려져있다 [2~5]. 저자들은부갑상선선종, 뇌하수체공터키안증후군, 췌장및부신의양성종양소견을보이는환자에서 MEN1 유전자의돌연변이를증명하였고, 그가족들의유전자검사상한접수일자 : 2006년 6월 15일통과일자 : 2006년 8월 16일책임저자 : 장상아, 가톨릭대학교의과대학내과학교실 명의여동생과아들이같은변이가있음을밝혀내어보고하는바이다. 증례환자 : 김 O 일, 52세남자주소 : 건강검진시발견한췌장종양과부신종양의정밀검사현병력 : 환자는건강검진상고칼슘혈증을동반한신결석, 우측부신우연종 (2.8 cm) 과췌장미부에작은종괴 (0.9 cm) 가발견되어본원에내원하였다. 과거력및가족력 : 환자는당뇨병, 고혈압, 결핵, 간염등의과거병력은없었다. 체부에다수의지방종이있어 1년전국소마취하에제거하였다고하였다. 2남 3녀중둘째이며, 둘째여동생이프롤락틴분비종양으로진단되어브로모크립틴투여중인병력이있었다. 어머니가췌장의소도세포종양 (islet cell tumor) 으로사망하였다. 이학적소견 : 혈압 140/100 mmhg, 맥박 72회 / 분, 호흡수 18회 / 분, 체온 36.2 이었다

- 성혜영외 8인 : MEN1 유전자돌연변이로진단된가족성제1형다발성내분비선종 1예 - 전신소견상급성병색없이건강하게보였으며, 경부검사상갑상선좌상엽에유동성이있는작은결절이만져졌으나, 압통은없었다. 흉부청진시심음및호흡음은정상이었고, 그밖에복부, 사지및신경학적검사상특이소견은없었다. 검사실소견 : 말초혈액검사상백혈구 10.8 10 9 /L ( 정상 : 4.0~10.

5 cm heterogenous low echogenic mass in the upper pole of the left thyroid lobe. meq/l, 총단백질 7.3 g/dl, 알부민 4.6 g/dl, 인 2.8 mg/dl (2.5~4.5), 요산 2.3 mg/dl으로정상범위에있었고, 칼슘은 12.3 mg/dl (8.5~10.

2 - 성혜영외 8인 : MEN1 유전자돌연변이로진단된가족성제1형다발성내분비선종 1예 - 전신소견상급성병색없이건강하게보였으며, 경부검사상갑상선좌상엽에유동성이있는작은결절이만져졌으나, 압통은없었다. 흉부청진시심음및호흡음은정상이었고, 그밖에복부, 사지및신경학적검사상특이소견은없었다. 검사실소견 : 말초혈액검사상백혈구 /L ( 정상 : 4.0~10.8), 혈색소 12.9 g/dl, 혈소판 /L (1.5~4.0) 로정상범위내에있었고, 요검사도정상소견을보였다. 혈청화학검사에서혈액요소질소 12.7 mg/dl, 크레아티닌 0.9 mg/dl, Na 140 meq/l, K 3.5 meq/l, Cl 113 Fig. 1. Thyroid sonography showed cm heterogenous low echogenic mass in the upper pole of the left thyroid lobe. meq/l, 총단백질 7.3 g/dl, 알부민 4.6 g/dl, 인 2.8 mg/dl (2.5~4.5), 요산 2.3 mg/dl으로정상범위에있었고, 칼슘은 12.3 mg/dl (8.5~10.5) 으로증가된소견을보였다. 24시간소변검사에서총칼슘배설량 567 mg/day (70~180), 인배설량 837 mg/day로모두증가된소견을보였고, 요칼슘배설률은 (< 0.01) 로증가된소견보였다. 혈중부갑상선호르몬 pg/ml (10~65), 칼시토닌 7.99 pg/ml (0~10) 이었고, 갑상선기능검사상갑상선자극호르몬 1.57 μ IU/mL (0.4~4), T3 128 ng/dl (61~173), T μg/dl (5.2~12.5) 로측정되었다. 기저뇌하수체호르몬검사는프롤락틴 ng/ml, 황체형성호르몬 1.02 miu/ml, 난포자극호르몬 5.73 miu/ml, 성장호르몬 0.7 ng/ml, 부신피질자극호르몬 pg/ml로모두정상범위에있었다. 공복시측정한혈청인슐린과 C-펩티드는각각 8.97 μiu/ml과 0.84 ng/ml로인슐린 / 포도당비는 0.3 이하였고, 식후에측정한혈청인슐린과 C-펩티드는각각 uiu/ml과 3.54 ng/ml였다. 공복혈당은 98 mg/dl, 식후 2시간에측정한혈당은 170 mg/dl이었고, 당화혈색소는 5.6% 로측정되었다. 혈중글루카곤과가스트린은각각 pg/ml (20~200) 과 4.5 pg/ml (< 100) 이었다. 부신우연종에대한호르몬검사에서노르에피네프린 82.9 pg/ml, 레닌 1.38 mg/ml/hr, 알도스테론 11 pg/ml였고, 24시간소변검사에서바닐릴만델산 3.9 mg/day (0~8), 에피네프린 10.1 μg/day A B Fig. 2. A, 99m Tc-sestamibi scan showed diffuse uptakes in the both thyroid lobe and a nodular hot uptake in the upper pole of left thyroid lobe in early image (15 minutes); B, In delayed image (2 hours), there was a hot uptake in the upper pole of left thyroid lobe suggesting presence of parathyroid adenoma. In addition, it was observed tiny nodular uptakes in the other lobes suggesting parathyroid hyperplasia

대한내분비학회지: 제 21 권 제 6 호 2006 (0~20), 메타네프린 0.6 mg/day (0~1), 유리 코르티솔 70.7 μ 유전자검사: 환자의 말초혈액에서 genomic DNA를 뽑아 g/day (20~90)로 모두 정상 범위에 있었다.

5 cm의 저음영 종괴가 관찰되어 부갑상선 선종의 가 AGCCC가 삽입된 프레임시프트 돌연변이(frameshift mutation) 99m Tc-sestamibi 스캔을 시행하 를 발견하였으며, 이로 인해 전사가 종결되고 단백질 생성이 였으며, 15분 후 영상에서 양측 갑상선 전반에 약한 섭취 증 중단됨을 확인할 수 있었다(Fig. 5).

2시간 후 영상에서 좌측 상엽에 결절성 섭 크립틴을 복용하고 있는 둘째 여동생에서 동일한 형태의 돌 취 증가가 관찰되어 부갑상선 선종에 합당한 소견을 보였으 연변이를 확인하였고, 아들에서도 같은 돌연변이를 확인하 며, 나머지 3개의 부갑상선에도 약하게 섭취 증가가 관찰되 여, 가족성 MEN 1으로 진단하였다(Fig. 6). 능성을 시사하였다(Fig. 1).

3 대한내분비학회지: 제 21 권 제 6 호 2006 (0~20), 메타네프린 0.6 mg/day (0~1), 유리 코르티솔 70.7 μ 유전자검사: 환자의 말초혈액에서 genomic DNA를 뽑아 g/day (20~90)로 모두 정상 범위에 있었다. MEN1 유전자 부위를 염기서열 분석을 시행한 결과 MEN1 방사선 소견: 갑상선 초음파상 좌측 갑상선 상엽 부위에 유전자의 엑손(exon) 2의 코돈(codon) 사이에서 cm의 저음영 종괴가 관찰되어 부갑상선 선종의 가 AGCCC가 삽입된 프레임시프트 돌연변이(frameshift mutation) 99m Tc-sestamibi 스캔을 시행하 를 발견하였으며, 이로 인해 전사가 종결되고 단백질 생성이 였으며, 15분 후 영상에서 양측 갑상선 전반에 약한 섭취 증 중단됨을 확인할 수 있었다(Fig. 5). 환자의 여동생 3명도 유 가와 함께 좌측 갑상선 상엽에 결절성 섭취 증가가 관찰되 전자 검사를 시행하였으며, 프롤락틴 분비 선종으로 브로모 었다 (Fig. 2A). 2시간 후 영상에서 좌측 상엽에 결절성 섭 크립틴을 복용하고 있는 둘째 여동생에서 동일한 형태의 돌 취 증가가 관찰되어 부갑상선 선종에 합당한 소견을 보였으 연변이를 확인하였고, 아들에서도 같은 돌연변이를 확인하 며, 나머지 3개의 부갑상선에도 약하게 섭취 증가가 관찰되 여, 가족성 MEN 1으로 진단하였다(Fig. 6). 능성을 시사하였다(Fig. 1). 어 과증식의 가능성을 시사하였다(Fig. 2B). 터키안 자기공 임상경과: 고칼슘혈증과 신장 결석을 동반한 부갑상선 선 명촬영상 터키안의 크기는 정상보다 다소 증가되어 있었고, 종이 발견되어 수술 예정이다. 뇌하수체는 공터키안을 보이 공터키안 소견을 나타내고 있었다(Fig. 3). 복부 전산화 단층 고 있으나, 뇌하수체 호르몬은 정상 범위를 유지하는 상태이 촬영상 우측 부신에 2.8 cm의 종괴와 췌장 미부에 1 cm의 므로 관찰 중이다. 부신 우연종이나 췌장의 종괴도 임상증상 종괴소견을 보였으며(Fig. 4), 좌측 신장에 1.3 cm의 석회화 을 유발하거나 호르몬 수치에 영향을 미치고 있지 않으나, 된 결석이 관찰되었다. 췌장의 경우 악성종양의 가족력이 있어 수술적 제거를 고려 A B Fig. 3. Sellar MRI showed empty sella (arrow). A B Fig 4. Abdominal computed tomography showing (A) about 2.8 cm sized well enhancing mass was noted in the right adrenal gland (arrow) and (B) 1 cm sized well enhancing round nodule was also noted in pancreatic tail (arrow)

4 - 성혜영외 8인 : MEN1 유전자돌연변이로진단된가족성제1형다발성내분비선종 1예 - Fig. 5. Direct sequencing analysis of the PCR product containing ten exons of the MEN1 gene from the patient and his sibling. The nucleotide sequences of the wild-type allele and the mutated allele are shown. The insertion of AGCCC was noted between 200 and 201. Fig. 6. A family pedigree of the patient (arrow). One of his siblings and his son were detected the same mutation (arrow head). Filled symbols indicates members with MEN1 gene mutation. The asterisk indicates subjects with DNA testing. DM, diabetes mellitus. 중이다. 같은유전자돌연변이를가진둘째여동생에서도 MEN 1 발병유무의감시검사로, 생화학적검사, 터키안자기공명영상및복부전산화단층촬영검사를시행하였다. 동생의경우지속적인프롤락틴분비종양으로브로모크립틴복용중에있었는데, 뇌하수체는공터키안증후군소견을보이고있었다. 부갑상선호르몬은 pg/ml, 칼슘은 9.7 mg/dl로정상범위에있었으며, 공복혈당은 149 mg/dl로당뇨병치료를받고있었고, 복부전산화단층촬영에서췌장이나부신의종양은관찰되지않았다. 또한명의보인자인아들에대한추적감시검사는아직시행되지않은상태이다. 고찰본예는건강검진에서우연히발견된췌장종양과부신종양의환자에서, 다른임상적특징과함께유전적검사로 MEN 1을확진한후, 그가족들에도유전자검사를시행하여보인자를발견하여, 가족성 MEN I임을밝혀내었다. 따라서유전적돌연변이에의한환자를발견시, 환자뿐만아니라가족들에도유전자검사를시행하여, 병의예측및추적감시에사용할수있도록적극적인진단이필요하다는것을보여주는증례이다. MEN 1은인구 100,000명당 2~20명에서발생되고, 가족성또는산발성으로나타나며, 남녀간의발생빈도의차이는없다 [6]. 전연령에서발생하며주로 40대부터임상증상

5 대한내분비학회지 : 제 21 권제 6 호 2006 이발현되는데, MEN 1의진단은부갑상선, 뇌하수체전엽, 췌장소도세포에서두군데이상의내분비종양이나과증식을보일때로정의하고있으며, 가족성 MEN 1은환자한명과위의종양을가진가족구성원이일촌내에한명이상존재할경우에임상적으로진단이가능하다 [1]. MEN1 유전자의배선돌연변이를가진보인자는 50대까지약 80% 가발병되는높은침투력을보이고있다. 부갑상선기능항진증은가장먼저, 가장흔히발견되는임상증후로산발형보다평균 30년이상일찍발병되고 50세이후에는거의 100% 이상에서발현된다 [6,7]. 일반적으로 MEN 1에서는부갑상선네개가모두과증식하는것이특징이며, 아전절제술을시행한경우에도 8~12년뒤 50% 정도에서부갑상선기능항진증이재발될수있어, 재수술이필요한경우가생긴다 [7]. 본예의경우 1개의부갑상선선종이의심되며, 나머지 3개도과증식을동반할가능성이많아부갑상선 3개와 1/2를절제할예정이다. 췌장소도세포종양은두번째로흔한내분비종양으로 30~75% 정도에서발생되고, 부검시에는 80% 까지보고된다. 기능성종양의경우여러가지호르몬을다양하게분비할수있는데, 췌장폴리펩티드를분비하는경우가 75~85% 로가장많고, 가스트린을분비하는경우가 60%, 인슐린을분비하는경우가 25~35%, 글루카곤을분비하는경우가 5~10%, 혈관활성장펩티드 (vasoactive intestinal polypeptide) 를분비하는경우가 3~5% 로보고되고있다. 이들은다중심적이고, 다양한크기와주변조직으로의침습, 원격전이등의악성경과를보이는경우가많고, 나이가증가함에따라악성의빈도가증가되는것으로보고되고있어췌장종양의존재여부는 MEN 1 환자의예후에매우중요하다 [7~9]. 본예에서는비록비기능성이지만, 환자의어머니가소도세포악성종양으로사망한가족력이있으므로수술을고려중이다. MEN 1에서세번째로흔히생기는뇌하수체선종은약 50% 까지발생되고, 그중 60% 는프롤락틴을분비하고, 25% 는성장호르몬을, 3% 는부신피질자극호르몬를분비하며나머지는비기능성이다 [8]. 치료는산발적뇌하수체종양의치료와동일하며지속적인추적관찰이필요하다. 본예의경우공터키안소견을보이면서뇌하수체호르몬은정상수치를보이고있으므로정기적인추적관찰이필요하다. 부신종괴의경우도 MEN 1에서비교적흔하게동반되는양상으로약 35% 의발현율을보이며, 이중대다수는비기능성이거나양성병변이었다. 그러나정상인과비교하여악성부신종양의상대위험도는 MEN 1에서유의하게증가되는것으로나타나, 양성병변에대한주의깊은추적관찰을하도록하고있다 [10]. 원인이되는유전자는 MEN1 유전자로다형성 DNA 배열을사용한연관분석법을이용하여제11번염색체의장완 13 (11q13) 에이유전자가위치한다는것이 1998년에확인 되었다 [11]. 이유전자는 menin 단백을부호화하며종양억제유전자의일종으로 1개의 untranslated 엑손과 9개의엑손으로구성되어있다. Menin단백질은세포성장의조절과세포주기의관리, 유전자의안정성에중요한역할을하며, 대개이유전자의돌연변이는 menin의절단미성숙단백질을생성하여종양의발생과관계되는것으로알려져있다 [2~5]. 유전자는쌍으로존재하기때문에하나의 menin 유전자에이상이있어도나머지정상적인 menin 유전자가종양억제유전자로써기능을한다. 이때어떠한이유로나머지정상유전자가돌연변이를일으키거나결손이발생하게되면기능을하지못하게되어종양이발생하게된다는이중충격가설이유력하게받아들여지고있다 [12]. 1997년 MEN1 유전자의염기서열분석이이루어져 MEN 1 환자및보인자에대한유전학적선별검사가가능하게되었을뿐아니라, MEN1 유전자의다양한돌연변이가 MEN 1의발현을나타낸다는것이가계연구를통해확인되었다 [13]. 이후 MEN 1 환자들에대한유전자분석이활발히이루어져현재까지 400가지이상의변이가보고되고있다 [14]. 유전자형태 (genotype) 와질병형태 (phenotype) 사이에명백한상관관계가없는것으로보고되나, 정확한관계는아직밝혀지지않고있다 [14,15]. 활발한유전자분석과함께 MEN 1의진단이임상적인진단에서유전자적진단으로바뀌어가고있으며, 가족성 MEN 1의경우구성원에대한유전자선별검사를함으로써보인자와정상구성원의확인을가능하게하였다. 정상구성원의경우향후추적검사를피하고, 보인자로확인된구성원에대해서만집중적감시를하게함으로써경제적인손실도줄이는역할을하였다. 국내에서도최근 MEN 1에대한유전자분석이활발하게이뤄지고있다. 본증례에서도환자와가족들을대상으로 DNA 염기서열분석을시행하였으며, 그결과프롤락틴분비선종으로브로모크립틴복용중인둘째여동생과아들에서도 MEN1 유전자엑손 2의코돈 사이에 AGCCC가삽입된프레임시프트형태의똑같은돌연변이를확인할수있었다. 따라서돌연변이가없었던나머지두형제는추적검사대상에서제외하고, 보인자인여동생과아들의추적감시는 1년마다주기적으로하여내분비선종의발생에대해집중감시할예정이다. 종양추적감시검사의항목으로는 1년마다부갑상선에대한검사로부갑상선호르몬과칼슘수치를검사하고, 췌장의소도세포종양에대한검사로인슐린종에대한공복혈당검사, 가스트린종에대한가스트린측정및다른췌장펩티드종양에대해크로모그라닌 (chromogranin) 을측정할수있다. 뇌하수체전엽에대한생화학적검사로는프롤락틴과인슐린유사성장인자-1을측정한다. 영상검사로는 3 년마다뇌하수체에대해서는자기공명영상을, 카르시노이드종양이나췌장의종양을발견하기위해서는 111 In-DTPA octreotide 스캔을선택적인경우에할수있다 [16]

6 - 성혜영외 8인 : MEN1 유전자돌연변이로진단된가족성제1형다발성내분비선종 1예 - 코돈 사이에 AGCCC가삽입된프레임시프트돌연변이는외국문헌에서 2차례, 국내문헌에서 1차례보고된바있다. 아직까지는돌연변이의유전자형태는질병형태와명백한상관관계가없어임상적인발현은예측이불가능한것으로생각되고있으며 [14,15], 본 AGCCC 변이의경우도마찬가지로각기다른임상양상을보이고있다 년처음보고된증례는부갑상선기능항진증, 뇌하수체종양, 갑상선종양을가진환자였으며 [17], 2003년에보고된증례는부갑상선기능항진증, 비기능성췌장종양과뇌하수체종양을가진환자였다 [18]. 2005년에국내에보고된환자는부갑상선기능항진증, 췌장의인슐린종과프롤락틴분비종양을가지고있었다 [19]. 본예에서는부갑상선기능항진증과, 공터키안증후군, 췌장종양및부신종양과지방종제거병력이있었고, 보인자인여동생은프롤락틴분비선종이외에는다른증상및종양은없었다. 아들도보인자임을발견하였고아직다른감시검사는시행하지못하였으나곧시행할예정이다. 그러나연령이 40대전이고, 무증상인것으로보아다발성선종의발현은아직나타나지않을수있다고생각되나, 현재발병하지않았더라도지속적추적감시가필요함을유전적검사로알수있었다. 요약저자들은무증상의신장결석을동반한고칼슘혈증, 부신우연종과췌장종양을가진 52세환자를대상으로제1형다발성내분비선종에대한검사를시행하였다. 검사결과부갑상선선종, 공터키안증후군, 비기능성부신및췌장종양을발견하였고, 환자와가족을대상으로제 1형다발성내분비선종에대한유전자검사를통하여 MEN1 유전자에 AGCCC가삽입된변이를확인하였다. 이에문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Trump D, Farren B, Wooding C, Pang JT, Besser GM, Buchanan KD, Edwards CR, Heath DA, Jackson CE, Jansen S, Lips K, Monson JP, O'Halloran D, Sampson J, Shalet SM, Wheeler MH, Zink A, Thakker RV: Clinical studies of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Q J Med 89: , Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Collins FS, Emmert-Buck MR, Debelenko LV, Zhuang Z, Lubensky IA, Liotta LA, Crabtree JS, Wang Y, Roe BA, Weisemann J, Boguski MS, Agarwal SK, Kester MB, Kim YS, Heppner C, Dong Q, Spiegel AM, Burns AL, Marx SJ: Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science 276: , Kim H, Lee JE, Cho EJ, Liu JO, Youn HD: Menin, a tumor suppressor, represses gene-mediated transcriptional activity by association with an msin3a-histone deacetylase complex. Cancer Res 63: , Marx SJ, Nieman LK: Aggressive pituitary tumors in MEN1: do they refute the two-hit model of tumorigenesis? J Clin Endocrinol Metab 87: , Chandrasekharappa SC, Teh BT: Functional studies of the MEN1 gene. J Intern Med 253: , Brandi ML, Marx SJ, Aurbach GD, Fitzpatrick LA: Familial multiple endocrine neoplasia type I: a new look at pathophysiology. Endo Rev 8: , Marx SJ, Agarwal SK, Kester MB, Heppner C, Kim YS, Skarulis MC, James LA, Goldsmith PK, Saggar SK, Park SY, Spiegel AM, Burns AL, Debelenko LV, Zhuang Z, Lubensky IA, Liotta LA, Emmert-Buck MR, Guru SC, Manickam P, Crabtree J, Erdos MR, Collins FS, Chandrasekharappa SC: Multiple endocrine neoplasia type 1: clinical and genetic features of the hereditary endocrine neoplasias. Recent Prog Horm Res 54: , Eriksson B, Skogseid B, Lundqvist G, Wide L, Wilander E, Oberg K: Medical treatment and long-term survival in a prospective study of 84 patients with endocrine pancreatic tumors. Cancer 65: , Skogseid B, Rastad J, Oberg K: Multiple endocrine neoplasia type 1. Clinical features and screening. Endocrinol Metab Clin North Am. 23:1-18, Barzon L, Pasquali C, Grigoletto C, Pedrazzoli S, Boscaro M, Fallo F: Multiple endocrine neoplasia type 1 and adrenal lesions. J Urol 166:24-27, Larsson C, Skogseid B, Oberg K, Nakamura Y, Nordenskjold M: Multiple endocrine neoplasia type 1 gene maps to chromosome 11 and is lost in insulinoma. Nature 332:85-87, Friedman E, Sakaguchi K, Bale AE, Falchetti A, Streeten E, Zimering MB, Weinstein LS, McBride WO, Nakamura Y, Brandi ML: Clonality of parathyroid tumors in familial multiple endocrine neoplasia type 1. N Engl J Med 321: , Debelenko LV, Emmert-Buck MR, Manickam P,

7 대한내분비학회지 : 제 21 권제 6 호 2006 Kester M, Guru SC, DiFranco EM, Olufemi SE, Agarwal S, Lubensky IA, Zhuang Z, Burns AL, Spiegel AM, Liotta LA, Collins FS, Marx SJ, Chandrasekharappa SC: Haplotype analysis defines a minimal interval for the multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) gene. Cancer Res 57: , Hoff AO, Cote GJ, Gagel RF: Multiple endocrine neoplasia. Annu Rev Physiol 62: , Agarwal SK, Kester MB, Debelenko LV, Heppner C, Emmert-Buck MR, Skarulis MC, Doppman JL, Kim YS, Lubensky IA, Zhuang Z, Green JS, Guru SC, Manickam P, Olufemi SE, Liotta LA, Chandrasekharappa SC, Collins FS, Spiegel AM, Burns AL, Marx SJ: Germline mutations of the MEN1 gene in familial multiple endocrine neoplasia type 1 and related states. Hum Mol Genet 6: , Brandi ML, Gahel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devoix B. Falchetti A, Gheri RG, Libroia A, Lips CJ, Lombardi G, Mannelli M, Pacini F, Ponder BA, Raue F, Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson NW, Tomassetti P, Tonelli F, Wells SA Jr, Marx SJ: Guidelines for diagnosis and therapy of multiple endocrine neoplasia type1 and type 2. J Clin Endocrinol Metabol 86: , Giraud S, Zhang CX, Serova-Sinilnikova O, Wautot V, Salandre J, Buisson N, Waterlot C, Bauters C, Porchet N, Aubert JP, Emy P, Cadiot G, Delemer B, Chabre O, Niccoli P, Leprat F, Duron F, Emperauger B, Cougard P, Goudet P, Sarfati E, Riou JP, Guichard S, Rodier M, Meyrier A, Caron P, Vantyghem MC, Assayag M, Peix JL, Pugeat M, Rohmer V, Vallotton M, Lenoir G, Gaudray P, Proye C, Conte-Devolx B, Chanson P, Shugart YY, Goldgar D, Murat A, Calender A: Germ-line mutation analysis in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 and related disorders. Am J Hum Genet 63: , Park JH, Kim IJ, Kang HC, Lee SH, Shin Y, Kim KH, Lim SB, Kang SB, Lee K, Kim SY, Lee MS, Lee MK, Park JH, Moon SD, Park JG: Germline mutations of the MEN1 gene in Korean families with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) or MEN1-related disorders. Clin Genet 64:48-53, Park SE, Kang ES, Lee HJ, Kim SH, Do MY, Kang AK, Han SJ, Kim HJ, Ahn CW, Cha BS, Lim SK, Kim KR, Kim IJ, Lee HC: A case of multiple endocrine neoplasia type 1 with mutation in MENIN gene. J Kor Soc Endocrinol 20:71-77,

< D F32312D313234C1B6BFB5C0BAC1A4C0B1BCAE28C3D6C1BEBCF6C1A42DB1E8B5CEB8B8292E687770>

< D F32312D313234C1B6BFB5C0BAC1A4C0B1BCAE28C3D6C1BEBCF6C1A42DB1E8B5CEB8B8292E687770> 대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 증례 MEN1 유전자돌연변이가증명된가족성제 1 형다발성내분비선종가족 1 예 아주대학교의과대학내분비대사내과학교실, 의학유전학교실 1 조영은 최용준 김연경 안상미 정선혜 김혜진 김대중 이관우 홍지희 1 정선용 1 김현주 1 정윤석 A Case of Familial Multiple Endocrine Neoplasia