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재룡 엽
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1 대한내분비학회지 : 제 20 권제 1 호 2005 증례 MENIN 유전자돌연변이를동반한제 1 형다발성내분비선종 1 예 연세대학교의과대학내과학교실, 서울대학교의과대학암연구소 1, 관동대학교의과대학내과학교실 2 박세은 강은석 이현주 김소헌 김형진 2 도미영 강신애한승진 안철우 차봉수 임승길 김경래 김일진 1 이현철 A Case of Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 with Mutation in MENIN Gene Se Eun Park, Eun Seok Kang, Hyun Joo Lee, So Hun Kim 1, Mi Young Do, Shin Ae Kang, Seung Jin Han, Hyeong Jin Kim 2, Chul Woo Ahn, Bong Soo Cha, Sung Kil Lim, Kyung Rae Kim, Il Jin Kim 1, Hyun Chul Lee Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine Korean Hereditary Tumor Registry Laboratory 1, Seoul National University College of Medicine Department of Internal Medicine 2, Kwandong University College of Medicine ABSTRACT 7) Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) is an autosomal dominantly inherited syndrome, characterized by the combined occurrence of tumors of the parathyroid glands, endocrine pancreas, and anterior pituitary gland. The MENIN gene, which is a kind of tumor suppressor gene, is located at the chromosomal locus 11q13. It consists of one untranslated exon and nine exons encoding the menin protein. We report a case of a 22-yearss-old woman with MEN type 1, who was proven to have a mutation in the MENIN gene. The patient was admitted because of repeated hypoglycemia. The fasting plasma glucose level was 32 mg/dl. Seventy two hours fasting test showed an the insulin/glucose ratio as Endoscopic ultrasonography detected multiple masses on the pancreas. The arterial -stimulated venous sampling (ASVS) with calcium showed sudden step up of insulin at the head and tail portions of the pancreas. The sellar MRI showed a pituitary mass that produced prolactin. Instead of a pathologic diagnosis from operational specimen, the genetic analysis revealed a mutation in the MENIN 1 gene (exon 2, 200~201insAGCCC) (J Kor Soc Endocrinol 20:71~77, 2005). ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1), Prolactinoma, Insulinoma, Hyperparathyroidism, MENIN gene 접수일자 : 2004년 10월 26일통과일자 : 2004년 11월 17일책임저자 : 이현철, 연세대학교의과대학내과학교실 * 본논문의요지는 2004년도추계내과학회에서발표되었음

2 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 1 호 서론제1형다발성내분비선종증 (multiple endocrine neoplasia type 1, MEN 1) 은상염색체우성으로유전되는질환으로뇌하수체, 부갑상선, 췌장소도중두곳이상의종양이함께발생하는질환이다. 이외에지방종, 부신피질종양, 갑상선종, 유암종등이관찰될수도있다고알려져있다 [1]. 국내문헌에서는 1986년오등에의하여방사선학적으로진단된사례에대한첫보고가있었고 [2], 이후모두 16예가있었다 [3~5]. 최근저자들은프로락틴분비뇌하수체선종, 췌장인슐린종, 부갑상선기능항진증이진단되어치료중인환자에서 MENIN 유전자의돌연변이를증명하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 22세여자주소 : 공복시발생하는어지러움, 발한현병력 : 환자는 2000년 12월경수면중에갑자기몸이나른해지고감각이무뎌지는등의증세가있어한방병원에내원하여침을맞고회복되었다고하며이후별증세없이지냈다. 2002년 2월다시수면중 발생한어지러움과발한이있어내원하여시행한혈당검사상 32 mg/dl로저혈당이있어 2002년 3월에본원에내원하였다. 과거력및가족력 : 환자는당뇨병, 고혈압, 결핵, 간염등의기왕력은없었다. 1남 1녀중첫째로미혼이며, 가족중친할머니가췌장암으로사망하였고, 아버지가췌장의장액성낭성선종으로수술을받은병력이있었다. 이학적소견 : 혈압 110/70 mmhg, 맥박 80회 / 분, 호흡수 18회 / 분, 체온 36.2 이었으며입원기간중특별한혈압이나맥박수의변동은없었다. 신장은 171 cm, 체중이 80.3 kg이었다. 전신소견상급성병색없이비교적건강하게보였고, 경부검사상갑상선은커져있지않았으며특이하게만져지는종괴도없었다. 흉부청진시심음및호흡음은정상이었고, 그밖에복부, 사지및신경학적검사상특이소견없었다. 액모와치모는정상이었고, 다모증도없었고, 유즙분비도없었다. 검사실소견 : 일반혈액검사에서전혈구검사, 요검사및혈청전해질검사는정상이었다. 내원당시공복혈당은 40 mg/dl였으며, 72시간공복검사에서공복 18시간에측정한혈청인슐린 9.02 μu/ml ( 정상 3~12), 혈중 c-peptide 1.62 ng/ml ( 정상 1.0~3.5), insulin/glucose ratio는 0.33으로증가되어있어서인슐린 Table 1. Plasma Glucose, Insulin, and C-peptide Levels During 72-hour Fasting Test Baseline 6 hours 12 hours 18 hours Insulin(μU/mL) C-peptide (ng/ml) Glucose (mg/dl) Insulin/glucose Table 2. Arterial Stimulated Venous Sampling (ASVS) Calcium injection site Insulin concentration (μu/ml) at hepatic vein 0 sec 30 sec 60 sec 120sec Mid splenic artery Proximal splenic artery Gastroduodenal artery Mid superior mesenteric artery

- 박세은외 13 인 : MENIN 유전자돌연변이를동반한제 1 형다발성내분비선종 1 예 - 180 Arterial Stimulation Venous Sampling 150 Insulin (μu/ml) 120 90 60 30 0 Baseline 30 60 120 Time (sec) Gastroduodenal SMA Distal Splenic Proximal

5 cm sized mass at the pituitary gland 종을진단할수있었다 (Table 1). 인슐린종의위치를확인하기위해시행한복부전산화단층촬영, 자기공명췌담도술, 혈관조영술상에서종괴는관찰되지않았으나, 내시경적초음파상에서췌장의체부와미부의경계에서 7 mm 크기의종괴가발견되었다 (Fig. 2).

3 - 박세은외 13 인 : MENIN 유전자돌연변이를동반한제 1 형다발성내분비선종 1 예 Arterial Stimulation Venous Sampling 150 Insulin (μu/ml) Baseline Time (sec) Gastroduodenal SMA Distal Splenic Proximal Splenic Fig. 1. Arterial stimulated venous sampling (ASVS) Fig. 2. Endoscopic ultrasonography shows 7 mm sized hypoechoic mass in distal pancreas (arrow) Fig. 3. Brain MRI shows cm sized mass at the pituitary gland 종을진단할수있었다 (Table 1). 인슐린종의위치를확인하기위해시행한복부전산화단층촬영, 자기공명췌담도술, 혈관조영술상에서종괴는관찰되지않았으나, 내시경적초음파상에서췌장의체부와미부의경계에서 7 mm 크기의종괴가발견되었다 (Fig. 2). 칼슘자극선택정맥혈채혈검사를시행한결과비장동맥및위십이지장동맥에서양성소견이보여췌장의체부 와미부의다발성인슐린종으로진단되었다 (Table 2, Fig. 1). 기저호르몬검사상프로락틴 ng/ml ( 정상 0~15), GH 0.35 ng/ml ( 정상 <5), ACTH pg/ml ( 정상 10~60), TSH 1.38 μiu/ml ( 정상 0.34~ 3.5) 이었으며, 터키안의자기공명촬영 (sellar MRI) 결과 cm 크기의뇌하수체선종이관찰되어프로락틴선종으로진단되었다 (Fig. 3). 혈중칼슘

4 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 1 호 Fig. 4. Sequencing of exon 2 in the MENIN gene shows a frameshift mutation at codon 67 mg/dl ( 정상 8.5~10.5), 혈중인은 3.7 mg/dl ( 정상 2.5~4.5) 였고 24시간소변칼슘배설량은 mg/day ( 정상 70~180) 으로증가되어있었다. 혈중 PTH는 pg/ml ( 정상 10~60) 으로부갑상선기능항진증소견을보였으나뚜렷한종괴는관찰되지않았다. 임상경과 : 프로락틴분비뇌하수체선종의치료를위하여 bromocriptine을투여하여프로락틴은 ng/ ml로감소하였다. 인슐린종은다발성으로췌장전적출술을시행하여야하고이후발생하는당뇨병, 환자연령등을고려해우선약물치료를하였다. Diazoxide 는부작용이심하여중단하였고이후 octreotide를투여하고있다. 유전자검사 : 환자의말초혈액에서 genomic DNA를뽑아 MENIN 유전자부위를 sequencing을실시하여 exon 2의 codon 200~201사이에서 AGCCC가삽입된 frameshift mutation 돌연변이가발견되어 MEN 1에합당한유전자변이를확인하였다. 이유전자돌연변이는절단된단백질을생성하여환자의 phenotype발생에원인이되었을것으로사료된다 (Fig. 4). 고찰제1형다발성내분비선종증은뇌하수체, 부갑상선, 췌장소도의종양이같이나타나는유전질환이다. 상염색체우성으로유전되며가족성또는산발성으로발생한다 [9]. 제1형다발성내분비선종증의유병률은대개인구 3만 ~5만명당 1명으로비교적흔하지않은질환이다 [10]. 침범되는내분비기관으로는부갑상선이가장많은데 50세까지는거의 100% 의환자에서나타난다고알려져있으며, 부갑상선기능항진증은대부분의제1형다발성내분비선종증에서처음으로발견되는임상소견으로알려져있다. 다른원발성부갑상선기능항진증에비해증상을나타낼정도로심한고칼슘혈증은드문것으로알려져있으며대개양성소견을보이나, 증상이나합병증을동반한경우에는수술이필요한경우도있다 [11]. 제1형다발성내분비선종증에서나타나는원발성부갑상선기능항진증은다발성선종또는미만성증식에의한것으로알려져있다 [12]. 췌장소도의종양은제1형다발성내분비선종증의약 30~ 80% 에서관찰되며기능성종양또는비기능성종양일수있다. 기능성종양의경우, 여러가지호르몬을다양하게분비할수있는데 pancreatic polypeptide를분비하는경우가 75~85% 로가장많고, 가스트린을분비하는경우가 60%, 인슐린을분비하는경우가 25~35%, 글루카곤을분비하는경우가 5~10%, vasoactive intestinal polypeptide를분비하는경우가

5 - 박세은외 13 인 : MENIN 유전자돌연변이를동반한제 1 형다발성내분비선종 1 예 - 3~5% 로보고되어있다. 췌장종양은 30세이전의환자에서는악성이드물지만중년의환자의경우약 50% 에서존재하는것으로알려져있다. 특히글루카곤종은진단당시크기가 3cm이상이면이미 50% 이상에서전이가있는것으로보고되어있어췌장종양의존재여부는제1형다발성내분비선종증환자의예후에매우중요하다 [13,14]. 인슐린종의경우발생률이인구 1만명당연간 1명정도로드물게나타나는질환으로인슐린종의 10~15% 는제1형다발성내분비선종증과관련되어나타난다. 인슐린종은 5~10% 가악성종양으로진행하며주로림파선이나간으로전이된다. 임상양상은주로공복시저혈당증세와저혈당정도에비해부적절하게인슐린농도가증가되는것을특징으로한다. 인슐린종의위치확인방법으로는복부초음파, 복부전산화단층촬영, 선택적혈관조영술및칼슘자극선택정맥혈채혈등이알려져있다. 일반적으로인슐린종은크기가작아서초음파검사나복부전산화단층촬영이도움이되지않는경우가많다. 선택적혈관조영술은해상력이 1cm내외이며정확도는 40~90% 정도로병변의혈관분포, 위치및선택적혈관조영술을시행하는의사의경험과숙련도에따라차이가있다. 이외인슐린종의위치를확인하기위해칼슘자극선택정맥혈채혈검사를시행할수있다. 현재까지가장효율이좋은진단법에는내시경적초음파가추천되고있다. 본예에서는복부전산화단층촬영및자기췌담도조영술상특이소견이보이지않았으나내시경적초음파상에서췌장의체부와미부의경계에서 7mm크기의종괴가발견되었다. 칼슘자극선택정맥혈채혈검사를시행한결과체부와두부모두에인슐린종이존재하는것으로보이는소견을보였다. 인슐린종의치료는절제가원칙이며절제가불가능한경우에는 octreotide나 lanreotide SR, diazoxide 등의약물을사용할수있다. 그러나약물로는완치가불가능하며주로수술전저혈당등증상의호전을위해사용한다 [12, 15,16]. 뇌하수체종양은제1형다발성내분비선종증의 50% 이상에서발견되는데프로락틴분비종양이가장많다. 치료는각각의산발적뇌하수체종양의치료와동일하며지속적인추적관찰이필요하다. 프로락틴선종의임상증상은여성에서무월경, 불임, 유즙 분비등으로나타나며일반적으로기저프로락틴농도가 200 ng/ml 이상인경우에진단할수있다. 본예의경우무월경등의특이증상은없었으나기저프로락틴농도가 ng/ml로높았으며, 터키안자기공명촬영결과 cm 크기의뇌하수체선종이관찰되어프로락틴종으로진단되었다 [17]. 제1형다발성내분비선종증의원인이되는유전자는 MENIN 유전자로써 menin단백을인코딩한다. 이유전자는종양억제유전자의일종으로제11번염색체의장완 (11q13) 에위치하며 1개의 untranslated exon과 9개의 exon으로구성되어있다 [18]. 이전의여러연구들에서부호화된서열안에 400개이상의 germline mutation과 somatic mutation가발견되었으며, 대개의돌연변이는미성숙단백질의절단을유발한다. 제1형다발성내분비선종증에서특정하게빈발하는돌연변이부위는없으며유전형과표현형사이의명백한상관관계도없다고보고되었다 [19]. Menin단백질은세포성장의조절과, 세포주기의관리, 유전자의안정성에중요한역할을한다고보고되었다. MENIN유전자의알려진돌연변이의대부분은 menin의절단미성숙단백질을생성하게된다 [20~22]. 따라서본환자의 exon 2의 codon 200~201사이에 AGCCC가삽입된 frameshift 돌연변이는 menin의절단미성숙단백질을생성하게하여제1형다발성내분비선종증을발생시켰을것으로사료된다. 이부위의 frameshift 돌연변이는외국문헌에서 2차례보고된바있다. 1998년처음보고된환자는부갑상선기증항진증, 뇌하수체종양, 갑상선종양을가진환자였으며 [23] 2003년에보고된경우는부갑상선기능항진증, 비기능성췌장종양과뇌하수체종양을가진환자였다 [24]. 본예에서는부갑상선기능항진증, 췌장의인슐린종과프로락틴분비뇌하수체선종을가지고있었으며국내문헌에서는본유전자의돌연변이가보고된바없었다. 종양발생에는환자인부모로부터유전된이상이있는 MENIN 유전자에덧붙여정상인부모로부터유전된정상 MENIN 유전자가어떤이유로돌연변이를일으키거나결손되면종양이발생하게된다는이중충격가설 (two hit hypothesis) 이유력하게받아들여지고있다 [25]. MENIN 유전자돌연변이는환자가족에서높은빈도로보이므로특별

6 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 1 호 한돌연변이가알려진경우에는가족들도꼭유전자검사를받도록권유하여야한다. 본환자의경우가족력상할머니가췌장암으로이미사망하여유전자검사를시행할수없었고아버지가췌장의장액성낭성선종으로수술받은병력이있어돌연변이유전자를가진아버지로부터유전되었을가능성이클것으로사료되나 de novo 돌연변이의발생했을가능성을배제할수는없다. 향후환자가족들의유전자분석이필요할것으로생각된다. 요약저자들은공복시발생하는어지러움증, 발한을주소로내원한 22세여자환자에서호르몬검사와방사선검사및칼슘자극선택정맥혈채혈검사등을통해췌장인슐린종, 프로락틴분비뇌하수체선종, 부갑상선기능항진증을함께보인제1형다발성내분비선종을진단하고유전자검사결과를통하여이를확진하였다. 이에문헌고찰과함께보고하는바이다참고문헌 1. Trump D, Farren B, Wooding C, Pang JT, Besser GM, Buchanan KD, Edwards CR, Heath DA, Jackson CE, Jansen S, Lips K, Monson JP, O'Halloran D, Sampson J, Shalet SM, Wheeler MH, Zink A, Thakker RV: Clinical studies of multiple endocrine neoplasia type 1(MEN 1). Quart J Med 89: , 오강렬, 이남심, 장동석, 유관희, 백흥선 : 다발성내분비종양 type 11 예. 대한내과학회지 31: , 김흥규, 김철희, 박중열, 송영기, 이기업, 김기수 : 한국인에서제1형다발성내분비선종증의임상양상. 대한내분비학회지 11: , 조영구, 유순집, 성용직, 차봉연, 이광후, 손호영, 강성구, 원종만, 송경섭, 유진영, 이철우 : 제1형다발성내분비선종증 1예. 대한내분비학회지 12: , 김민규, 홍상범, 홍흥모. 한덕종, 홍석준, 김상욱, 송영기, 이기업, 김기수 : 이차성무월경과골다공증으로발현된제1형다발성내분비선종증 1예. 대한내분비학회지 13: , 최원혁, 박유정, 홍일철, 홍승모, 이한철, 박세훈, 최성철, 이효락, 정인경, 정재훈, 민용기, 이명식, 이문규, 김광원, 김원석 : 수양성설사로발현된다발성내분비선종증 1예. 대한내분비학회지 16: , 이영미, 정훈용, 최선영, 강호영, 명승재, 양석균, 홍원선, 김진호, 민영일. 졸링거- 엘리슨증후군과동반된다발성내분비선종 1형 1예. 대한소화기학회지 39:50-54, 김장한, 이건욱, 김우호, 김용일. 복합내분비샘신생물제1형환자에게서다양한호르몬발현을보이는다발성이자샘세포종양 1예보고. 대한병리학회지 36: , Wermer P: Genetic aspects of adenomatosis of endocrine gland adenomas in man. A report of five cases and a reviews of the literature. Oncologia 15: , Sakurai A, Shirahama S, Fujimori M, Katai M, Itakura Y, Kobyashi S, Amano J, Fukashima Y, Hashizume K: Novel MEN 1 gene mutations in familial multiple endocrine neoplasia type 1. J Hum Genet 43: , Benson L, Ljunghall S, Akerstrom G, Oberg K: Hyperparathyroidism presenting as the first lesion in multiple endocrine neoplasia type 1. Am J Med 81: , Maria Luisa Brandi, Robert F. Gagel, Alberto Angeli, John P. Bilezikian, Paolo Beck-Peccoz, Cesare Bordi, Bernard Conte-Devolx, Alberto Falchetti, Riccardo Gionata Gheri, Alfonso Libroia, Cornelius JM. Lips, Gaetano Lombardi, Massimo Mannelli, Furio Pacini, Bruce A J Ponder, Frank Raue, Britt Skogseid, Guido Tamburrano, Rajesh V. Thakker, Norman W. Thompson, Paola Tomassetti, Francesco Tonelli, Sam

7 - 박세은외 13 인 : MENIN 유전자돌연변이를동반한제 1 형다발성내분비선종 1 예 - uel A. Wells Jr. and Stephen J. Marx: Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2. J Clin Endocrinol Metab 86: , Eriksson B, Skogseid B, Lundqvist G, Wide L, Wilkander E, Oberg K: Medical treatment and long-term survival in a prospective study of 84 patients with endocrine pancreatic tumors. Cancer 65: , Skogseid B, Rastad J, Oberg K: Multiple endocrine neoplasia type 1, clinical feature and screening. Endocrinol Metab Clin Nor Am 23:1-17, Thompson GB: Diagnosis and management of insulinoma. Endocr Pract 8: , Tso Annette WK, Lam Karen SL: Insulinoma. Current Opinion in Endocrinology & Diabetes 7: 83-88, Corbetta, Pizzocaro A, Peracchi M, Beck-Pecoz ita K. Agarwal, William F Simonds, A. Lee Burns, Allen M. Spiegel, Stephen J. Marx: Multiple endocrine neoplasia type 1. New clinical and basic finding. Trends Endocrinol Metab 12: , Sydney S. Guo, Mark P. Wawicki: Molecular and genetic mechanism of tumorigenesis in multiple endocrine neoplasia type 1. Mol Endocrinol 15: Giraud S, Zhang CX, Serova-Sinilnikova O, Wautot V, Salandre J, Buisson N, Waterlot C, Bauters C, Porchet N, Aubert JP, Emy P, Cadiot G, Delemer B, Chabre O, Niccoli P, Leprat F, Duron F, Emperauger B, Cougard P, Goudet P, Sarfati E, Riou JP, Guichard S, Rodier M, Meyrier A, Caron P, Vantyghem MC, Assayag M, Peix JL, Pugeat M, Rohmer V, Vallotton M, Lenoir G, Gaudray P, Proye C, Conte-Devolx B, P, Faglia G, Spada A: Multiple endocrine neoplasia type 1 in patients with recognized pituitary tumors of different types. Clin Endocrinol 47: , Larsson C, Shepherd J, Nakamura Y, Bloonberg C, Wever G, Wereliuns B, Hayward N, Teh B, Tokin T, Seizinger B: Predictive testing for multiple endocrine neoplasia type 1 using DNA polymorphism. J Clin Invest 89: , Hoff AO, Cote GJ, Gagel RF: Multiple Endocrine Neoplasias. Annu Rev Physiol 62: , Koucaraki MA, Lee JE, Saphiro SE, Gagel RF, SHerman SI, Sellin RV, Cote GJ, Evans DB: Genotype-Phenotype analysis in multiple endocrine neoplasia type 1. Arch Surg 137: , Debra H. Schussheim, Monica C, Skarulins, Sun Chanson P, Shugart YY, Goldgar D, Murat A, Calender A: Germ-line mutation analysis in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 and related disorders. Am J Hum Genet 63: , J-H Park, I-J Kim, HC Kang, S-H Lee, Y Shin, K-H Kim, S-B Lim, S-B Kang, Ku Lee, SY Kim, M-S Lee, M-K Lee, J-H Park, S-D Moon, J-G Park: Germline mutations of the MEN1 gene in Korean families with multiple endocrine neoplasia type 1(MEN1) or MEN1 -related disorders. Clin Genet 64:48-53, Friedman E, Sakaguchi K, Bale AE, Falchetti A, Streeten E, Zimering MB, Weinstein LS, McBride WO, Nakamura Y, Brandi ML: Colonality Of Parathyroid Tumors In Familial Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. N Eng J Med 321: ,

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<31365F D D303035C0E5BBF3BEC6BCBAC7FDBFB52E687770> 대한내분비학회지 : 제 21 권제 6 호 2006 증례 MEN1 유전자돌연변이로진단된가족성제 1 형다발성내분비선종 1 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실 성혜영 전연주 이혁 권범준 박건우 이정민 문성대 장상아 한제호 A Case of Familial Multiple Endocrine Neoplasia with MEN1 Gene Mutation Hye-Young